Luận án Ảnh hưởng của biến thể gen Cyp2c9, Vkorc1 và yếu tố lâm sàng trên liều acenocoumarol

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 
TRƯƠNG TÚ TRẠCH 
ẢNH HƯỞNG CỦA BIẾN THỂ GEN CYP2C9, VKORC1 
VÀ YẾU TỐ LÂM SÀNG TRÊN LIỀU ACENOCOUMAROL 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
TP. HỒ CHÍ MINH – Năm 2021 
 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 
TRƯƠNG TÚ TRẠCH 
ẢNH HƯỞNG CỦA BIẾN THỂ GEN CYP2C9, VKORC1 
VÀ YẾU TỐ LÂM SÀNG TRÊN LIỀU ACENOCOUMAROL 
Chuyên ngành: NỘI TIM MẠCH 
Mã số: 62720141 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
Người hướng dẫn khoa học: 
1. PGS.TS. CHÂU NGỌC HOA 
2. PGS.TS. HOÀNG ANH VŨ 
TP. HỒ CHÍ MINH – Năm 2021 
MỤC LỤC 
Trang 
LỜI CAM ĐOAN ....................................................................................................... i 
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ................................................................................ ii 
DANH MỤC BẢNG .................................................................................................. v 
DANH MỤC BIỂU ĐỒ ......................................................................................... viii 
DANH MỤC SƠ ĐỒ ................................................................................................ ix 
MỞ ĐẦU .................................................................................................................... 1 
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU ...................................................................................... 3 
CHƯƠNG 1.TỔNG QUAN TÀI LIỆU .................................................................... 4 
1.1. Cơ chế đông máu ................................................................................................ 4 
1.2. Vitamin K ............................................................................................................ 6 
1.3. Thuốc chống đông máu ....................................................................................... 6 
1.4. Các yếu tố ảnh hưởng đến liều thuốc kháng vitamin K .................................... 17 
1.5. Tình hình nghiên cứu các biến thể CYP2C9 và VKORC1 trong dự đoán 
liều acenocoumarol .................................................................................................. 29 
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 40 
2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................................... 40 
2.2. Đối tượng nghiên cứu ....................................................................................... 40 
2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu .................................................................... 47 
2.4. Cỡ mẫu nghiên cứu ........................................................................................... 47 
2.5. Xác định các biến số độc lập và phụ thuộc ....................................................... 48 
2.6. Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu ......................................... 52 
2.7. Sơ đồ nghiên cứu .............................................................................................. 56 
2.8. Phương pháp phân tích dữ liệu ......................................................................... 57 
2.9. Đạo đức trong nghiên cứu ................................................................................. 58 
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................................ 59 
3.1. Đặc điểm mẫu nghiên cứu.. .............................................................................. 59 
3.2. Phân loại kiểu gen CYP2C9, VKORC1 trong dân số nghiên cứu. .................... 61 
3.3. Xác định ảnh hưởng của một số yếu tố lâm sàng; gen CYP2C9 và 
VKORC1 lên liều acenocoumarol; xây dựng mô hình tiên đoán liều 
acenocoumarol dựa vào một số yếu tố lâm sàng, kiểu gen CYP2C9 và 
VKORC1 .................................................................................................................. 62 
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ....................................................................................... 84 
4.1. Đặc điểm mẫu nghiên cứu.. .............................................................................. 84 
4.2. Phân loại kiểu gen CYP2C9, VKORC1 trong dân số nghiên cứu ..................... 89 
4.3. Xác định ảnh hưởng của một số yếu tố lâm sàng; gen CYP2C9 và 
VKORC1 lên liều acenocoumarol; xây dựng mô hình tiên đoán liều 
acenocoumarol dựa vào một số yếu tố lâm sàng, kiểu gen CYP2C9 và 
VKORC1 .................................................................................................................. 94 
KẾT LUẬN ............................................................................................................ 121 
KIẾN NGHỊ ........................................................................................................... 123 
DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
PHỤ LỤC 
i 
LỜI CAM ĐOAN 
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả 
nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng 
được công bố ở bất kỳ nơi nào. 
 Tác giả luận án 
ii 
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT và THUẬT NGỮ ANH – VIỆT 
Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt 
Tiếng Việt 
ĐHYD 
TP.HCM 
 Đại Học Y Dược Thành 
Phố Hồ Chí Minh 
ĐLC Độ lệch chuẩn 
KTC Khoảng tin cậy 
TB Trung bình 
Tiếng Anh 
AHA American College of 
Cardiology 
Trường Môn Tim Hoa Kỳ 
ALT Alanine Transaminase 
AST Aspartate transaminase 
BMI Body Mass Index Chỉ số khối cơ thể 
CHA2DS2- 
VASc 
 Hệ thống phân tầng nguy 
cơ đột quỵ 
COX Cyclo-oxygenase 
CYP2C9 Cytochrome P450 2C9 
DNA Deoxyribonucleic Acid 
ECG Electrocardiogram Điện tâm đồ 
eGFR Estimated Glomerular 
Filtration Rate 
Độ lọc cầu thận ước tính 
iii 
Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt 
ESC European Society of 
Cardiology 
Hội Tim Châu Âu 
HAS -BLED Thang điểm nguy cơ xuất 
huyết 
HbA1C Hemoglobin A1C 
HCT Hematocrit Dung tích hồng cầu 
HGB Hemoglobin Huyết sắc tố 
INR International Normolised 
Ratio 
Tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế 
LMWH Low- Molecular- Weight 
Heparin 
Heparin trọng lượng phân 
tử thấp 
NSAIDs Non- steroidal Anti-
Inflammatory Drug 
Thuốc chống viêm không 
steroid 
JNC Joint National Committee Ủy Ban liên quốc gia 
NOAC Non-Vitamin K Antagonist 
Oral Anticoagulants 
Thuốc kháng đông uống 
không phải kháng vitamin 
K 
PLT Platelet Tiểu cầu 
RBC Red Blood Cell Hồng cầu 
TAVI Transcatheter Aortic Valve 
Implantation 
Thay van động mạch chủ 
qua da 
TIA Transient Ischemic Attack Cơn thiếu máu não cục bộ 
thoáng qua 
UFH Unfractionated Heparin Heparin không phân đoạn 
iv 
Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt 
VKA Vitamin K Antagonist Kháng vitamin K 
VKORC1 Vitamin K Epoxide 
Reductase Complex 
Subunit-1 
WBC White Blood Cell Bạch cầu 
v 
DANH MỤC BẢNG 
Bảng 1.1. Thời gian bán hủy của thuốc kháng vitamin K ....................................... 8 
Bảng 1.2. Cơ chế tương tác thuốc kháng vitamin K. ............................................. 12 
Bảng 1.3.Tác dụng tương tác thuốc với thuốc kháng vitamin K. .......................... 13 
Bảng 1.4. Tần suất alen biến thể CYP2C9*2 ......................................................... 23 
Bảng 1.5. Tần suất alen biến thể CYP2C9*3 ......................................................... 23 
Bảng 1.6. Khuyến cáo liều warfarin duy trì hàng ngày để đạt INR ngưỡng điều trị 
dựa trên CYP2C9 và VKORC1 chấp nhận bởi FDA. ............................................. 27 
Bảng 1.7. Liều tương đương thuốc kháng vitamin K ............................................ 28 
Bảng 1.8. Cách chỉnh liều warfarin theo chỉ số INR, tuổi ..................................... 28 
Bảng 1.9. Tóm tắt kiểu gen CYP2C9 ảnh hưởng liều và nguy cơ chảy máu. .... 34 
Bảng 1.10. Tóm tắt kiểu gen VKORC1 ảnh hưởng liều, nguy cơ chảy máu. ........ 35 
Bảng 1.11. Tóm tắt nghiên cứu tiên đoán liều duy trì coumarin ........................... 36 
Bảng 2.1. Đánh giá nguy cơ đột quỵ theo chỉ số CHA2DS2-VASc. .................... 42 
Bảng 2.2. Hướng dẫn điều trị ................................................................................. 43 
Bảng 2.3. Chỉ số nguy cơ chảy máu HAS -BLED theo ESC 2010. ...................... 43 
Bảng 2.4. Chỉ số Child-Pugh ................................................................................. 45 
Bảng 2.5. Chỉnh liều VKA theo chỉ số INR .......................................................... 46 
Bảng 2.6. Mục tiêu INR ở bệnh nhân thay van cơ học .......................................... 46 
Bảng 2.7. Phân loại chỉ số khối cơ thể ở người lớn Châu Á ................................. 49 
Bảng 2.8. Các giai đoạn bệnh thận mạn (eGFR) ................................................... 49 
Bảng 2.9. Định nghĩa biến số gen CYP2C9, VKORC1 ........................................ 50 
Bảng 2.10. Định nghĩa biến số tổ hợp 2 gen VKORC1 và CYP2C9 .................... 51 
vi 
Bảng 2.11. Thông tin các đoạn mồi dùng trong nghiên cứu .................................. 53 
Bảng 3.1. Đặc điểm dân số nghiên cứu ................................................................. 59 
Bảng 3.2. Đặc điểm cận lâm sàng của mẫu nghiên cứu ........................................ 60 
Bảng 3.3. Mối liên quan của giới tính với các nhóm liều acenocoumarol ............ 63 
Bảng 3.4. Mối liên quan nhóm tuổi với liều acenocoumarol ................................ 63 
Bảng 3.5. Mối liên quan chỉ số khối cơ thể với nhóm liều acenocoumarol .......... 64 
Bảng 3.6. Mối liên quan mức độ lọc cầu thận với nhóm liều acenocoumarol. ..... 65 
Bảng 3.7. Mối liên quan liều trung bình acenocoumarol với giới tính................. .66 
Bảng 3.8. Mối liên quan liều trung bình acenocouramol với nhóm tuổi. .............. 67 
Bảng 3.9. Mối liên quan liều trung bình acenocouramol với chỉ số khối cơ thể. .. 68 
Bảng 3.10. Mối liên quan liều trung bình acenocouramol với mức độ lọc cầu thận 
 ................................................................................................................................ 69 
Bảng 3.11. Mối liên quan kiểu gen CYP2C9 với nhóm liều acenocouramol. ....... 70 
Bảng 3.12. Mối liên quan kiểu gen VKORC1 với nhóm liều acenocouramol. ...... 71 
Bảng 3.13. Mối liên quan tổ hợp gen VKORC1, CYP2C9 với nhóm liều 
acenocouramol. ...................................................................................................... 71 
Bảng 3.14. Mối liên quan liều trung bình acenocoumarol giữa các kiểu gen CYP2C9
 ................................................................................................................................ 73 
Bảng 3.15. Mối liên quan liều trung bình acenocoumarol với kiểu gen VKORC1 73 
Bảng 3.16. Mối liên quan liều trung bình acenocoumarol với các kiểu gen của tổ 
hợp CYP2C9 và VKORC1 ...................................................................................... 74 
Bảng 3.17. Hồi quy tuyến tính đơn biến so sánh liều trung bình acenocoumarol theo 
đặc tính lâm sàng của mẫu nghiên cứu .................................................................. 76 
Bảng 3.18. Hồi quy tuyến tính đơn biến so sánh liều acenocoumarol trung bình theo 
đặc điểm cận lâm sàng của mẫu nghiên cứu . ........................................................ 77 
vii 
Bảng 3.19. Hồi quy tuyến tính đơn biến so sánh liều trung bình acenocoumarol theo 
đặc tính gen CYP2C9, VKORC1, tổ hợp CYP2C9 và VKORC1 của mẫu nghiên cứu.
 ................................................................................................................................ 78 
Bảng 3.20. Hồi quy tuyến tính đa biến so sánh liều trung bình acenocoumarol với 
một số yếu tố lâm sàng và gen CYP2C9, VKORC1 ............................................... 79 
Bảng 3.21. Mô hình hồi quy tuyến tính đa biến tiên đoán liều trung bình 
acenocoumarol theo tuổi (năm), cân nặng (kg), chỉ định dùng kháng vitamin K khi 
chưa xác định kiểu gen (mô hình 2) ....................................................................... 80 
Bảng 3.22. Mô hình hồi quy tuyến tính đa biến tiên đoán liều trung bình 
acenocoumarol cho bệnh nhân có các kiểu gen khác nhau AA, GA, GG của 
VKORC1 hiệu chỉnh theo tuổi (năm), cân nặng (kg), chỉ định dùng kháng vitamin K 
(mô hình 1). ............................................................................................................ 81 
Bảng 3.23. Đánh giá mức độ phù hợp (goodness of fit) của hai mô hình tiên đoán 
liều trung bình acenocoumarol ............................................................................... 82 
Bảng 3.24. Kiểm định mô hình .............................................................................. 83 
Bảng 4.1. Tần suất kiểu gen CYP2C9 ở các chủng tộc trên thế giới ..................... 89 
Bảng 4.2. Tần suất kiểu gen VKORC1-1639G>A ở các chủng tộci ..................... 92 
Bảng 4.3. Mô hình dựa trên lâm sàng .................................................................. 115 
Bảng 4.4. Kết hợp yếu tố lâm sàng và gen .......................................................... 116 
Bảng 4.5. Mô hình hồi qui trong nghiên cứu Saurabh Singh Rathore ................ 117 
Bảng 4.6. Mô hình kết hợp lâm sàng và gen của Ana Isabel Anton ................... 119 
viii 
DANH MỤC BIỂU ĐỒ 
Biểu đồ 1.1. So sánh chế độ ăn vitamin K/ INR dưới ngưỡng. ............................. 18 
Biểu đồ 1.2. Thử nghiệm EU-PACT ..................................................................... 26 
Biểu đồ 1.3. Kết quả ngày đạt INR ngưỡng điều trị và liều................................... 26 
Biểu đồ 3.1. Chỉ định dùng acenocoumarol ........................................................... 60 
Biểu đồ 3.2. Tần suất các kiểu gen CYP2C9 .......................................................... 61 
Biểu đồ 3.3. Tần suất các kiểu gen VKORC1 ........................................................ 65 
Biểu đồ 3.4. Phân tán đồ thể hiện sự tương quan giữa liều acenocoumarol từ mô 
hình tiên đoán 1 với liều acenocoumarol từ mẫu nghiên cứu. ............................... 83 
ix 
DANH MỤC SƠ ĐỒ 
Sơ đồ 1.1. Quá trình đông máu ................................................................................ 5 
Sơ đồ 1.2. Cơ chế tác dụng thuốc chống đông ......................................................... 6 
Sơ đồ 1.3. Cơ chế sinh học phân tử tác dụng của warfarin ...................................... 9 
Sơ đồ 1.4. Chu trình Vitamin K và cơ chế tác dụng của acenocoumarol ................ 9 
Sơ đồ 1.5. Thử nghiệm EU-PACT. ........................................................................ 25 
Sơ đồ 2.1. Phân tầng nguy cơ và chọn lựa kháng đông ......................................... 41 
1 
MỞ ĐẦU 
Liều lượng thuốc chống đông kháng vitamin K, trong đó đặc trưng là 
hai thuốc acenocoumarol và warfarin thay đổi giữa các cá thể, việc chỉnh liều 
để INR đạt ngưỡng điều trị gặp phải nhiều khó khăn. Nhiều yếu tố tác  ... erhof M., van Meegen E., et al. (2004), "Effects of 
cytochrome P450 2C9 polymorphisms on phenprocoumon anticoagulation 
status", Clin Pharmacol Ther, 76 (5), pp. 409-17. 
97. Schalekamp T., van Geest-Daalderop J. H., de Vries-Goldschmeding 
H., et al. (2004), "Acenocoumarol stabilization is delayed in CYP2C93 
carriers", Clin Pharmacol Ther, 75 (5), pp. 394-402. 
 98. Schelleman H., Brensinger C. M., Chen J., et al. (2010), "New genetic 
variant that might improve warfarin dose prediction in African Americans", 
Br J Clin Pharmacol, 70 (3), pp. 393-9. 
99. Schelleman H., Chen Z., Kealey C., et al. (2007), "Warfarin response 
and vitamin K epoxide reductase complex 1 in African Americans and 
Caucasians", Clin Pharmacol Ther, 81 (5), pp. 742-7. 
100. Schwarz U. I., Ritchie M. D., Bradford Y., et al. (2008), "Genetic 
determinants of response to warfarin during initial anticoagulation", N Engl J 
Med, 358 (10), pp. 999-1008. 
101. Sconce E. A., Khan T. I., Wynne H. A., et al. (2005), "The impact of 
CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics 
upon warfarin dose requirements: proposal for a new dosing regimen", Blood, 
106 (7), pp. 2329-33. 
102. Scordo M. G., Caputi A. P., D'Arrigo C., et al. (2004), "Allele and 
genotype frequencies of CYP2C9, CYP2C19 and CYP2D6 in an Italian 
population", Pharmacol Res, 50 (2), pp. 195-200. 
103. Shireman T. I., Howard P. A., Kresowik T. F., et al. (2004), "Combined 
anticoagulant-antiplatelet use and major bleeding events in elderly atrial 
fibrillation patients", Stroke, 35 (10), pp. 2362-7. 
104. Sipeky C., Lakner L., Szabo M., et al. (2009), "Interethnic differences 
of CYP2C9 alleles in healthy Hungarian and Roma population samples: 
relationship to worldwide allelic frequencies", Blood Cells Mol Dis, 43 (3), 
pp. 239-42. 
105. Smires F. Z., Habbal R., Moreau C., et al. (2013), "Effect of different 
genetics variants: CYP2C9*2, CYP2C9*3 of cytochrome P-450 CYP2C9 and 
1639G>A of the VKORC1 gene; On acenocoumarol requirement in 
Moroccan patients", Pathol Biol (Paris), 61 (3), pp. 88-92. 
106. Spreafico M., Lodigiani C., van Leeuwen Y., et al. (2008), "Effects of 
CYP2C9 and VKORC1 on INR variations and dose requirements during 
initial phase of anticoagulant therapy", Pharmacogenomics, 9 (9), pp. 1237-
50. 
 107. Suttie J. W. (1987), "The biochemical basis of warfarin therapy", Adv 
Exp Med Biol, 214, pp. 3-16. 
108. Takahashi H., Echizen H. (2001), "Pharmacogenetics of warfarin 
elimination and its clinical implications", Clin Pharmacokinet, 40 (8), pp. 
587-603. 
109. Takahashi H., Kashima T., Nomoto S., et al. (1998), "Comparisons 
between in-vitro and in-vivo metabolism of (S)-warfarin: catalytic activities 
of cDNA-expressed CYP2C9, its Leu359 variant and their mixture versus 
unbound clearance in patients with the corresponding CYP2C9 genotypes", 
Pharmacogenetics, 8 (5), pp. 365-73. 
110. Takahashi H., Wilkinson G. R., Caraco Y., et al. (2003), "Population 
differences in S-warfarin metabolism between CYP2C9 genotype-matched 
Caucasian and Japanese patients", Clin Pharmacol Ther, 73 (3), pp. 253-63. 
111. Takahashi H., Wilkinson G. R., Nutescu E. A., et al. (2006), "Different 
contributions of polymorphisms in VKORC1 and CYP2C9 to intra- and inter-
population differences in maintenance dose of warfarin in Japanese, 
Caucasians and African-Americans", Pharmacogenet Genomics, 16 (2), pp. 
101-10. 
112. Tassies D., Freire C., Pijoan J., et al. (2002), "Pharmacogenetics of 
acenocoumarol: cytochrome P450 CYP2C9 polymorphisms influence dose 
requirements and stability of anticoagulation", Haematologica, 87 (11), pp. 
1185-91. 
113. Taube J., Halsall D., Baglin T. (2000), "Influence of cytochrome P-450 
CYP2C9 polymorphisms on warfarin sensitivity and risk of over-
anticoagulation in patients on long-term treatment", Blood, 96 (5), pp. 1816-
9. 
114. Teichert M., van Noord C., Uitterlinden A. G., et al. (2011), "Proton 
pump inhibitors and the risk of overanticoagulation during acenocoumarol 
maintenance treatment", Br J Haematol, 153 (3), pp. 379-85. 
115. Tham L. S., Goh B. C., Nafziger A., et al. (2006), "A warfarin-dosing 
model in Asians that uses single-nucleotide polymorphisms in vitamin K 
 epoxide reductase complex and cytochrome P450 2C9", Clin Pharmacol 
Ther, 80 (4), pp. 346-55. 
116. Thijssen H. H., Ritzen B. (2003), "Acenocoumarol pharmacokinetics in 
relation to cytochrome P450 2C9 genotype", Clin Pharmacol Ther, 74 (1), 
pp. 61-8. 
117. Thijssen H. H., Verkooijen I. W., Frank H. L. (2000), "The possession 
of the CYP2C9*3 allele is associated with low dose requirement of 
acenocoumarol", Pharmacogenetics, 10 (8), pp. 757-60. 
118. Thuy Thi Pham P. T. H. N., Van Thanh Ta et al (2019), "VKORC1 and 
CYP2C9*3 Polymotphisms and their impacts to acenocoumarol dosage in 
Vietnamese heart valve replacement pateints", Walailak J Sci & tech, 
(16(3)), pp. 207-215. 
119. Ufer M. (2005), "Comparative pharmacokinetics of vitamin K 
antagonists: warfarin, phenprocoumon and acenocoumarol", Clin 
Pharmacokinet, 44 (12), pp. 1227-46. 
120. Van Booven D., Marsh S., McLeod H., et al. (2010), "Cytochrome 
P450 2C9-CYP2C9", Pharmacogenet Genomics, 20 (4), pp. 277-81. 
121. Van Schie R. M., Wessels J. A., le Cessie S., et al. (2011), "Loading 
and maintenance dose algorithms for phenprocoumon and acenocoumarol 
using patient characteristics and pharmacogenetic data", Eur Heart J, 32 
(15), pp. 1909-17. 
122. Van Spall H. G., Wallentin L., Yusuf S., et al. (2012), "Variation in 
warfarin dose adjustment practice is responsible for differences in the quality 
of anticoagulation control between centers and countries: an analysis of 
patients receiving warfarin in the randomized evaluation of long-term 
anticoagulation therapy (RE-LY) trial", Circulation, 126 (19), pp. 2309-16. 
123. Verhoef T. I., Ragia G., de Boer A., et al. (2013), "A randomized trial 
of genotype-guided dosing of acenocoumarol and phenprocoumon", N Engl J 
Med, 369 (24), pp. 2304-12. 
 124. Visser L. E., van Schaik R. H., van Vliet M., et al. (2004), "The risk of 
bleeding complications in patients with cytochrome P450 CYP2C9*2 or 
CYP2C9*3 alleles on acenocoumarol or phenprocoumon", Thromb Haemost, 
92 (1), pp. 61-6. 
125. Visser L. E., van Vliet M., van Schaik R. H., et al. (2004), "The risk of 
overanticoagulation in patients with cytochrome P450 CYP2C9*2 or 
CYP2C9*3 alleles on acenocoumarol or phenprocoumon", 
Pharmacogenetics, 14 (1), pp. 27-33. 
126. Wadelius M., Chen L. Y., Lindh J. D., et al. (2009), "The largest 
prospective warfarin-treated cohort supports genetic forecasting", Blood, 113 
(4), pp. 784-92. 
127. Wang D., Chen H., Momary K. M., et al. (2008), "Regulatory 
polymorphism in vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 (VKORC1) 
affects gene expression and warfarin dose requirement", Blood, 112 (4), pp. 
1013-21. 
128. Witt D. M., Delate T., Clark N. P., et al. (2010), "Twelve-month 
outcomes and predictors of very stable INR control in prevalent warfarin 
users", J Thromb Haemost, 8 (4), pp. 744-9. 
129. Witt D. M., Delate T., Clark N. P., et al. (2009), "Outcomes and 
predictors of very stable INR control during chronic anticoagulation therapy", 
Blood, 114 (5), pp. 952-6. 
130. Yang J. Q., Morin S., Verstuyft C., et al. (2003), "Frequency of 
cytochrome P450 2C9 allelic variants in the Chinese and French populations", 
Fundam Clin Pharmacol, 17 (3), pp. 373-6. 
131. Yang L., Ge W., Yu F., et al. (2010), "Impact of VKORC1 gene 
polymorphism on interindividual and interethnic warfarin dosage 
requirement--a systematic review and meta analysis", Thromb Res, 125 (4), 
pp. e159-66. 
132. Yang Z. F., Cui H. W., Hasi T., et al. (2010), "Genetic polymorphisms 
of cytochrome P450 enzymes 2C9 and 2C19 in a healthy Mongolian 
population in China", Genet Mol Res, 9 (3), pp. 1844-51. 
 133. Ye C., Jin H., Zhang R., et al. (2014), "Variability of warfarin dose 
response associated with CYP2C9 and VKORC1 gene polymorphisms in 
Chinese patients", J Int Med Res, 42 (1), pp. 67-76. 
134. Yoon Y. R., Shon J. H., Kim M. K., et al. (2001), "Frequency of 
cytochrome P450 2C9 mutant alleles in a Korean population", Br J Clin 
Pharmacol, 51 (3), pp. 277-80. 
135. Yoshizawa M., Hayashi H., Tashiro Y., et al. (2009), "Effect of 
VKORC1-1639 G>A polymorphism, body weight, age, and serum albumin 
alterations on warfarin response in Japanese patients", Thromb Res, 124 (2), 
pp. 161-6. 
136. Zhang J., Chen Z., Chen C. (2016), "Impact of CYP2C9, VKORC1 
and CYP4F2 genetic polymorphisms on maintenance warfarin dosage in Han-
Chinese patients: A systematic review and meta-analysis", Meta Gene, 9, pp. 
197-209. 
137. Zivelin A., Rao L. V., Rapaport S. I. (1993), "Mechanism of the 
anticoagulant effect of warfarin as evaluated in rabbits by selective depression 
of individual procoagulant vitamin K-dependent clotting factors", J Clin 
Invest, 92 (5), pp. 2131-40. 
138. Abdelhak E., Bouaiti E. A., Boulahyaoui H., et al. (2018), "Effect of 
CYP2C9, VKORC1, CYP4F2, and GGCX gene variants and patient 
characteristics on acenocoumarol maintenance dose: Proposal for a dosing 
algorithm for Moroccan patients", Drug Discoveries & Therapeutics, 12, pp. 
68-76. 
139. Allabi A., Horsmans Y., Alvarez J., et al. (2011), "Acenocoumarol 
sensitivity and pharmacokinetic characterization of CYP2C9 
*5/*8,*8/*11,*9/*11 and VKORC1*2 in black African healthy Beninese 
subjects", European journal of drug metabolism and pharmacokinetics, 37, 
pp. 125-32. 
140. Ibrahimi A. (2018), "Hypersensitivity to Acenocoumarol Revealing a 
Homozygous Mutation for VKORC1 - 1639 G > A and VKORC1 1173 C > T 
and Heterozygous for CYP2C9 * 2 and CYP2C9 * 3". 
 141. Ku C. S., Gan G., Jaganathan V., et al. (2003), "Frequency of 
Cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) Alleles in Three Ethnic Groups in 
Malaysia", 83 AsPac J. Mol. Biol. Biotechnol. Malaysia Asia Pacific Journal 
of Molecular Biology and Biotechnology, 11, pp. 83-91. 
142. Kuanprasert S., Dettrairat S., Palacajornsuk P., et al. (2009), 
"Prevalence of CYP2C9 and VKORC1 mutation in patients with valvular 
heart disease in Northern Thailand", Journal of the Medical Association of 
Thailand = Chotmaihet thangphaet, 92, pp. 1597-601. 
143. Qamar A., Vaduganathan M., Greenberger N. J., et al. (2018), "Oral 
Anticoagulation in Patients With Liver Disease", Journal of the American 
College of Cardiology, 71 (19), pp. 2162-2175. 
144. Voorhis C., Morgan B. (2007), "Understanding Power and Rules of 
Thumb for Determining Sample Size", Tutorials in Quantitative Methods for 
Psychology, 3. 
 PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU 
1/ Hành chánh 
Họ và tên: Tuổi: 
Giới tính: nam.... nữ..... 
Địa chỉ: 
Điện thoại liên lạc: di động..................... bàn................. 
Mã số hồ sơ: 
Bệnh viện: ĐHYD 
2/ Tiền căn 
Tiền căn đột quỵ, đột quỵ thiếu máu não thoáng qua: Có □, không □. 
Tiền sử nhồi máu cơ tim: Có □, không □. 
Tiền căn nghiện rượu: có □, không □. 
Dị ứng hay không dung nạp với thuốc kháng đông: có □, không □. 
Tăng huyết áp (huyết áp >180/100mmhg): có □, không □. 
Phẫu thuật mới đây của hệ thần kinh, cột sống, mắt: có □, không □ . 
3/ Lâm sàng và cận lâm sàng: 
Chỉ số BMI = cân nặng/ chiều cao bình phương (kg/ m2): 
Huyết áp: mmHg. 
Thai kỳ: có □, không □ 
Đường huyết: mmol/ l ( mg%), HbA1C 
Bệnh mạch máu: 
Thuyên tắc mạch: Có □, không □. 
Bệnh động mạch ngoại biên: Có □, không □, vị trí: 
Mãng xơ vữa động mạch cảnh: Có □, không □, vị trí: , kích 
thước. 
 Bệnh van tim hậu thấp dựa vào siêu âm tim Doppler màu: 
Hẹp van 2 lá: Có □, không □; diện tích lổ van: cm2; PAPS 
mmHg. 
Hở van 2 lá: Có □, không □; mức độ ¼ □; 2/4 □; 3/4/ □; 4/4 □, cơ chế: 
dày dính □, sa lá van □. 
Tổn thương phối hợp: hẹp và hở van 2 lá □. 
Hẹp van động mạch chủ: Có □, không □; mức độ nhẹ □; vừa □; nặng □, 
cơ chế: dày dính □. 
Hở van động mạch chủ: Có □, không □; mức độ ¼ □; 2/4 □; 3/4/ □; 4/4 
□, cơ chế: dày dính □, rách lá van □. 
Tổn thương phối hợp: hẹp và hở van động mạch chủ □. 
Van tim nhân tạo: 
Van động mạch chủ □,van 2 lá □, van động mạch chủ và van 2 lá □; 
van cơ học □, van sinh học □. 
Đánh giá mức độ tổn thương thận: 
Chạy thận nhân tạo định kỳ □, ghép thận □, creatinin > 200µmol/l ( 
2,6mg%) □, creatinin < 200µmol/l ( 2,6mg%) □. 
Đánh giá tổn thương gan: 
Bệnh gan mạn: có □, không □ ; xơ gan có □, không □ . 
Bilirubin mg%, AST mg%, ALT mg%. 
Đánh giá chảy máu: 
Tiền căn chảy máu: có □, không □, mô tả ; khuynh hướng chảy 
máu: thiếu máu có □, không □; chảy máu tạng: có □, không □. 
Thuốc làm tăng nồng độ và/ hoặc tác dụng của acenocoumarol: 
Thuốc kháng sinh (ciprofloxacin, co-trimoxazole, erythromycin, 
fluconazole, isoniazid, metronidazole, voriconazole ): có □, không □. 
Thuốc tim mạch amiodazone, nicardipine: có □, không □. 
 Thuốc chống kết tập tiểu cầu: có □, không □. 
Thuốc kháng viêm non- steroid (kể cả ức chế COX2): có □, không □. 
Thuốc kháng đông heparine, enoxaparine, calciparine: có □, không □. 
Thuốc hạ lipid máu nhóm gemfibrozil: có □, không □. 
Thuốc trị tiểu đường sulfonamide, pioglitazone: có □, không □. 
Thuốc làm giảm tác dụng và/ hoặc nồng độ của acenocoumarol: 
Thuốc tác động hệ thần kinh carbamazepine, phenytoin: có □, không □. 
Thuốc ngủ phenobarbital, secobarbital: có □, không □. 
Thuốc kháng lao rifampin: có □, không □. 
Chế độ ăn: 
Chế độ ăn Giá trị 
Uống rượu hàng ngày Có □, không □ 
Gan (bò, heo) Có □, không □ 
Đậu nành Có □, không □ 
Trà xanh Có □, không □ 
Măng tây Có □, không □ 
Rau diếp Có □, không □ 
Tỏi Có □, không □ 
Cà chua Có □, không □ 
Rau cải có màu xanh sẩm 
(bông cải, cải xoắn, bắp cải, củ 
cải, súp lơ) 
Có □, không □ 
Duy trì chế độ ăn ổn định Có □, không □ 
Chỉ số CHA2DS2-VASc: điểm 
Chỉ số HAS-BLES: điểm 
Chẩn đoán: 
 Theo dõi sử dụng acenocoumarol: 
Ngày tháng năm INR Liều acenocoumarol 
Chỉ số INR lần 1: , lần 2 , lần 3 . 
Thời gian từ lúc khởi đầu dùng acenocoumarol đến khi đạt INR mục 
tiêu (ngày): 
Liều acenocoumarol sử dụng trong 1 tuần (mg/ tuần): 
4/ Kết quả giải trình tự gen 
Kiểu gen Kết quả 
VKORC1 
GG Có □, không □ 
GA Có □, không □ 
AA Có □, không □ 
CYP2C9 
*1/*1 Có □, không □ 
*1/*2 Có □, không □ 
*1/*3 Có □, không □ 
*2/*2 Có □, không □ 
*2/*3 Có □, không □ 
*3/*3 Có □, không □ 
 Kết quả kết hợp 2 gen VKORC1 và CYP2C9 
Kiểu gen Kết quả 
AA*1/*1 Có □, không □ 
AA*1/*2 Có □, không □ 
AA*1/*3 Có □, không □ 
AA*2/*2 Có □, không □ 
AA*2/*3 Có □, không □ 
AA*3/*3 Có □, không □ 
GA*1/*1 Có □, không □ 
GA*1/*2 Có □, không □ 
GA*1/*3 Có □, không □ 
GA*2/*2 Có □, không □ 
GA*2/*3 Có □, không □ 
GA*3/*3 Có □, không □ 
GG*1/*1 Có □, không □ 
GG*1/*2 Có □, không □ 
GG*1/*3 Có □, không □ 
GG*2/*2 Có □, không □ 
GG*2/*3 Có □, không □ 
GG*3/*3 Có □, không □