Luận án Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng nhiễm nấm ở trẻ sơ sinh và hiệu quả điều trị dự phòng bằng fluconazole trên trẻ đẻ non

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO 	BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
THÁI BẰNG GIANG
®Æc ®iÓm dÞch tÔ häc l©m sµng nhiÔm nÊm
ë trÎ s¬ sinh vµ hiÖu qu¶ ®iÒu trÞ dù phßng
b»ng fluconazole trªn trÎ ®Î non
LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC
HÀ NỘI - 2021
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO 	BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
THÁI BẰNG GIANG
®Æc ®iÓm dÞch tÔ häc l©m sµng nhiÔm nÊm
ë trÎ s¬ sinh vµ hiÖu qu¶ ®iÒu trÞ dù phßng
b»ng fluconazole trªn trÎ ®Î non
Chuyên ngành: Nhi khoa
Mã số: 62720135
LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. KHU THỊ KHÁNH DUNG
HÀ NỘI - 2021
LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Thái Bằng Giang, nghiên cứu sinh khóa 34 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Nhi khoa, xin cam đoan:
Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS. Khu Thị Khánh Dung.
Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam.
Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 16 tháng 05 năm 2021
Người viết cam đoan 
Thái Bằng Giang
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ALT	Alanine transaminase
AST	Aspartate transaminase
CDR	Candida drug resistance - Candida kháng thuốc
CRP	C - reactive protein - Protein phản ứng C
CVC	Central Veinous Catheter - Catheter tĩnh mạch trung tâm
CYP	Cytochrome P450
DNA	Deoxyribonucleic acid
ĐT	Điều trị
ĐMCB	Đông máu cơ bản
ELBW	Extra Low Birth Weight - Trẻ sơ sinh cực nhẹ cân
Ig	Immunoglobulin
KS	Kháng sinh
KSĐ 	Kháng sinh đồ
MDR	Multidrug Resistance Pumps - Bơm đa kháng
MIC	Minimum inhibitory concentration - Nồng độ ức chế tối thiểu
NCPAP	Nasal Continous Positive Airway Pressure - Thở áp lực dương liên tục qua mũi	
NICU	Neonatal Intensive Care Unit - Đơn vị hồi sức sơ sinh
NKQ	Nội khí quản
NTT	The Number Needed to Treat - Số bệnh nhân cần điều trị
PLT	Platelet - Tiểu cầu
RNA	Ribonucleic acid
ROP	Retinopathy of prematurity - Bệnh võng mạc ở trẻ đẻ non
TM	Tĩnh mạch
TNF	Tumor Necrosis Factor - Yếu tố hoại tử u
TV	Tử vong
VLBW	Very Low Birth Weight - Trẻ sơ sinh rất nhẹ cân
MỤC LỤC
PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. 	Tiền sử sản khoa và dinh dưỡng của trẻ	65
Bảng 3.2. 	Liên quan giữa tuổi thai và tuổi nhập viện	66
Bảng 3.3. 	Lý do vào viện	67
Bảng 3.4. 	Các can thiệp điều trị tại tuyến trước	67
Bảng 3.5. 	Công thức máu	70
Bảng 3.6: 	Số lượng tiểu cầu	71
Bảng 3.7: 	Số bệnh nhân có tiểu cầu giảm	71
Bảng 3.8: 	Đông máu	72
Bảng 3.9: 	Khí máu và lactat máu	72
Bảng 3.10: 	Một số chỉ số sinh hóa máu	73
Bảng 3.11. 	Thời gian điều trị thuốc kháng nấm	77
Bảng 3.12. 	Các can thiệp xâm lấn	77
Bảng 3.13. 	Thời gian nằm viện	78
Bảng 3.14. 	Thời gian điều trị kháng sinh	79
Bảng 3.15. 	Đáp ứng với thuốc chống nấm	79
Bảng 3.16. 	Kháng sinh đồ - MIC 1	80
Bảng 3.17. 	Bệnh lý của mẹ	81
Bảng 3.18. 	Sử dụng steroids	81
Bảng 3.19. 	Hình thức chuyển dạ	82
Bảng 3.20. 	Hình thức sinh	82
Bảng 3.21. 	Hình thức và thời gian vỡ ối	83
Bảng 3.22. 	Tình trạng nước ối	83
Bảng 3.23. 	Tình trạng trẻ sau sinh	84
Bảng 3.24. 	Phân bố giới tính	84
Bảng 3.25. 	Cân nặng của hai nhóm nghiên cứu	85
Bảng 3.26. 	Phân bố tuổi thai	85
Bảng 3.27. 	Tình trạng dinh dưỡng	86
Bảng 3.28. 	Chẩn đoán lúc vào viện	86
Bảng 3.29. 	Các can thiệp ở hai nhóm nghiên cứu	87
Bảng 3.30. 	Thời gian duy trì các can thiệp	87
Bảng 3.31. 	Nhiễm vi khuẩn phối hợp ở hai nhóm nghiên cứu	88
Bảng 3.32. 	Sử dụng kháng sinh	89
Bảng 3.33. 	So sánh tỷ lệ nhiễm nấm giữa hai nhóm	89
Bảng 3.34. 	Nguy cơ nhiễm nấm ở hai nhóm nghiên cứu	90
Bảng 3.35. 	Kháng sinh đồ - MIC 2	92
Bảng 3.36. 	Tỷ lệ tử vong ở hai nhóm nghiên cứu	92
Bảng 4.1. 	So sánh tỷ lệ nhiễm nấm theo cân nặng	94
Bảng 4.2. 	Các chủng nấm gây bệnh theo một số nghiên cứu	104
Bảng 4.3. 	So sánh tỷ lệ nhiễm nấm với các nghiên cứu khác	123
Bảng 4.4. 	Phân tích hồi quy Cox về tỷ số nhiễm nấm	130
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. 	Tỷ lệ nam/ nữ	63
Biểu đồ 3.2. 	Cân nặng lúc sinh	64
Biểu đồ 3.3. 	Tuổi thai	66
Biểu đồ 3.4. 	Thân nhiệt của bệnh nhân nhiễm nấm	68
Biểu đồ 3.5. 	Triệu chứng thần kinh	68
Biểu đồ 3.6. 	Triệu chứng tuần hoàn	69
Biểu đồ 3.7. 	Triệu chứng hô hấp	69
Biểu đồ 3.8. 	Triệu chứng tiêu hóa	70
Biểu đồ 3.9. 	Phân bố nhiễm nấm theo thời gian nằm viện	75
Biểu đồ 3.10. 	Vị trí nhiễm nấm	76
Biểu đồ 3.11. 	Chủng nấm gây bệnh	76
Biểu đồ 3.12. 	Bệnh lý trẻ đang điều trị	78
Biểu đồ 3.13. 	Kết quả điều trị	80
Biểu đồ 3.14. 	Vị trí nhiễm nấm ở hai nhóm nghiên cứu	90
Biểu đồ 3.15. 	Chủng loại nấm nhiễm ở 2 nhóm nghiên cứu	91
Biểu đồ 3.16. 	Thời gian nhiễm nấm theo tuần nghiên cứu	91
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. 	Cấu tạo tế bào nấm	4
Hình 1.2. 	Cấu trúc thành tế bào nấm	5
Hình 1.3. 	Vị trí của lomasome	6
Hình 1.4. 	Cấu tạo sợi nấm	9
Hình 1.5. 	Sinh sản vô tính và sinh sản hữu tính ở lớp Ascomycetes	10
Hình 1.6. 	Phân loại nấm	12
Hình 1.7. 	Phân loại vi nấm	13
Hình 1.8. 	Đáp ứng miễn dịch chống lại nấm ở trẻ sơ sinh	20
Hình 1.9. 	Candida albicans	25
Hình 1.10. 	Aspergillus fumigatus	28
Hình 1.11. 	Cryptococcus neoformans	29
Hình 1.12. 	Kodamaea Ohmeri	30
Hình 1.13. 	Zygomycota	31
Hình 1.14. 	Malassezia furfur	32
Hình 1.15. 	Lịch sử nghiên cứu bệnh nấm và phát triển các thuốc kháng nấm	33
Hình 1.16. 	Vị trí tác động của các thuốc kháng nấm	35
Hình 1.17. 	Cơ chế tác động của thuốc kháng nấm nhóm Azole	37
Hình 1.18. 	Cơ chế tác động của thuốc kháng nấm nhóm Polyene	38
Hình 1.19. 	Cơ chế tác động của thuốc kháng nấm nhóm Echinocandin	39
Hình 1.20. 	Phổ tác dụng của thuốc kháng nấm toàn thân	40
Hình 1.21. 	Công thức hóa học của fluconazole	42
Hình 3.1. 	Hình ảnh X quang phổi của bệnh nhân Nguyễn Gia K. nhiễm Candida albicans phổi	74
Hình 3.2. 	Hình ảnh X quang phổi của bệnh nhân Nguyễn Đức Nhật M. nhiễm Candida albicans phổi	74
Hình 3.3. 	Hình ảnh X quang phổi của bệnh nhân Nguyễn Thị A. nhiễm Candida tropicalis phổi	75
Hình 4.1. 	Tỷ lệ nhiễm nấm ở nhóm trẻ cân nặng rất thấp	95
Hình 4.2. 	Đáp ứng với thuốc điều trị nấm theo Montagna	109
Hình 4.3. 	Tỷ lệ kháng thuốc theo A.Nazir và T. Masoodi	109
Hình 4.4. 	Đáp ứng của C. parapsilosis với thuốc điều trị nấm theo Carmine Garzillo	111
Hình 4.5. 	Đáp ứng của C. pelliculosa với thuốc điều trị nấm theo Carolina Maria da Silva	113
ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhiễm trùng do nấm là một trong những bệnh lý khá phổ biến trên thế giới, đặc biệt ở Việt Nam với đặc trưng khí hậu nhiệt đới gió mùa là điều kiện sống lý tưởng cho nấm. Nấm tồn tại ở khắp mọi nơi: trong môi trường đất, nước, không khí, trên động thực vật và cả trên cơ thể người. Khi gặp các điều kiện thuận lợi như thời tiết nóng ẩm, sức đề kháng cơ thể giảm nấm sẽ phát triển và gây bệnh. Bệnh lý do nấm có thể gặp ở cả người lớn, trẻ em và cả trẻ sơ sinh [1], [2], [3], [4]. 
 Nấm lây truyền chủ yếu qua da và niêm mạc. Ở trẻ sơ sinh, bệnh nấm có thể thứ phát do lây truyền mẹ sang con hoặc do nhiễm trùng bệnh viện.
Nhiễm trùng bệnh viện là vấn đề rất thường gặp ở trẻ sơ sinh và đây là nguyên nhân quan trọng hàng đầu làm gia tăng tỷ lệ tử vong, kéo dài thời gian và tăng chi phí điều trị [5]. Đặc biệt, trẻ đẻ non, cân nặng thấp tỷ lệ mắc nhiễm trùng bệnh viện càng cao.
Trẻ sơ sinh non tháng có nhiều nguy cơ mắc nhiễm trùng bệnh viện do nấm như hệ miễn dịch chưa hoàn chỉnh, tăng tính thấm của hàng rào da và niêm mạc, trẻ thường được điều trị kháng sinh phổ rộng kéo dài, đặt catheter nuôi dưỡng tĩnh mạch dài ngày, đo huyết áp động mạch xâm lấn, sử dụng corticosteroids sau sinh và các biện pháp hỗ trợ hô hấp như thở máy, thở NCPAP. Tác nhân gây bệnh chủ yếu là Candida albicans và Candida parapsilosis. Các nhiễm trùng do các loài nấm khác như Aspergillus, Cryptococcus, Kodaemea ohmeri hay Malassezia hiếm gặp hơn. Tuy nhiên nhiễm trùng do nấm thường là diễn biến phức tạp với các biến chứng nặng nề và tỷ lệ tử vong cao [11], [12].
Hiện nay trên thế giới việc tiến hành điều trị dự phòng nhiễm nấm cho trẻ sơ sinh, đặc biệt là trẻ đẻ non nằm điều trị nội trú tại bệnh viện bằng các thuốc kháng nấm như fluconazole đã được tiến hành tại nhiều nơi. Nhiều nghiên cứu cho thấy kết quả rõ rệt trong việc làm giảm tỷ lệ nhiễm nấm ở trẻ.
Ở Việt Nam hiện nay chúng tôi chưa thấy nghiên cứu nào mô tả đặc điểm dịch tễ học lâm sàng của nhiễn nấm ở trẻ sơ sinh, cũng như chưa có nghiên cứu nào tiến hành can thiệp điều trị dự phòng nhiễm nấm cho trẻ sơ sinh trong bệnh viện. Hiện tại cũng chưa có hướng dẫn cụ thể nào về việc điều trị dự phòng nhiễm nấm cho trẻ đẻ non tại Việt Nam.
Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng nhiễm nấm ở trẻ sơ sinh và hiệu quả điều trị dự phòng bằng fluconazole trên trẻ đẻ non” với hai mục tiêu sau:
1. 	Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng nhiễm nấm ở trẻ sơ sinh điều trị tại Khoa Sơ sinh Bệnh viện Nhi trung ương.
2. 	Đánh giá hiệu quả dự phòng nhiễm nấm của fluconazole trên trẻ đẻ non.
Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. ĐẶC ĐIỂM SINH HỌC NẤM GÂY BỆNH Ở NGƯỜI
Nấm (Fungi hoặc Mycetes) là những sinh vật, cơ thể được cấu tạo bởi một hoặc nhiều tế bào. Khoảng 80.000 đến 120.000 loài nấm đã được mô tả cho đến nay, mặc dù tổng số loài ước tính khoảng 1,5 triệu [1], [2], [3].
Vi nấm (Microfungi) là tất cả các loài nấm không thể quan sát được bằng mắt thường. Để nghiên cứu vi nấm bắt buộc phải quan sát dưới kính hiển vi và phải nuôi cấy trong các điều kiện vô khuẩn như đối với vi khuẩn.
Căn cứ vào hình thái người ta chia vi nấm thành hai nhóm khác nhau: nhóm nấm men (Yeast) và nhóm nấm sợi (Filamentous fungi). Hai nhóm này khác nhau về hình thái chứ không phải là những phân loại riêng biệt. Nhiều nấm men cũng có dạng sợi và rất khó phân biệt với nấm sợi. Ngoài ra còn có dạng lưỡng hình (Dimorphic) có thể phát triển như nấm sợi (ở môi trường) hoặc nấm men (ở người).
Nấm không phải là sinh vật tự dưỡng vì tế bào nấm không có diệp lục nên không thể tự tổng hợp được cacbonhydrat và protein từ các chất đơn giản. Nấm là sinh vật dị dưỡng, nấm sống theo kiểu hoại sinh trên những cơ thể động vật hay thực vật đã chết hoặc sống theo kiểu ký sinh trên những phần cơ thể sống khác, một số loài nấm có thể sống theo cả hai cách trên. 
1.1.1. Hình dạng đại thể của nấm 
Tế bào nấm phát triển rồi phân nhánh tạo nên sợi nấm, các sợi nấm tiếp tục phát triển phân nhánh tạo nên hệ sợi nấm. Trong sợi nấm có vách ngăn phân chia các tế bào nấm với nhau. Những hệ sợi nấm này tạo thành các khuẩn lạc mà mắt người bình thường có thể quan sát được.
Theo chức năng, đặc điểm của từng hệ sợi nấm mà người ta thường chia làm hai loại hệ sợi:
Hệ sợi nấm cơ chất: phát triển ăn sâu vào cơ chất (môi trường), lấy thức ăn từ môi trường xung quanh để dinh dưỡng và phát triển.
Hệ sợi nấm không khí: phát triển trên bề mặt môi trường và thường nhô lên trên. Hệ sợi nấm này gồm những sợi nấm không có cơ quan sinh sản và những loại sợi nấm “không khí”, những sợi nấm này mang những cơ quan sinh sản vô tính hay hữu tính.
Nhân 
Màng tế bào
Thành tế bào
Lá giữa
Thể lục lạp
Ty thể
Không bào
Thể Golgi
Thể Ribosome
Lưới nội bào
Thể Cytosol
1.1.2. Cấu tạo của tế bào nấm
Nguồn: Clinical Mycology 2nd
Hình 1.1. Cấu tạo tế bào nấm 
1.1.2.1. Vỏ tế bào
Vỏ tế bào nấm là một màng được cấu tạo bởi polysaccarit hoặc mucopolysaccarit. Lớp vỏ này bảo vệ tế bào nấm, giữ độ ẩm thích hợp. Cấu tạo hóa học của vỏ tế bào giống như cấu tạo của thành tế bào và có một số thành phần khác như mannan (poly-D-mandoza), photphomannan hoặc heoxoza (D-glucoza) và pentoza (D-xiloza, D-arabinoza) [1]. 
1.1.2.2. Thành tế bào
Thành tế bào có nhiệm vụ giữ cho tế bào nấm có hình dạng nhất định. Thành tế bào được cấu tạo bởi hỗn hợp protit - polysaccarit. Trong hỗn hợp này thành phần polysaccarit thay đổi nhiều ít khác nhau đặc trưng cho từng nhóm nấm và dựa vào đó có thể phân loại các nhóm nấm. Phần polysaccarit có cấu trúc phức tạp và có vai trò quan trọng trong miễn dịch. Các thành phần cấu tạo chính của màng tế bào nấm bao gồm glucan, cellulose, chitine, chitosan, mannan, protein và lipid.
Màng tế bào
Hình 1.2. Cấu trúc thành tế bào nấm 
1.1.2.3. Thể Lomasome
Thể lomasome là một cơ quan chỉ có trong tế bào nấm, lomasome là một phần của tiền màng nguyên sinh chất (periplasma) nằm ở giữa thành tế bào và màng nguyên sinh chất. Lomasome được xây dựng bởi một hệ màng xoắn, có liên quan đến sự tạo thành tế bào của sợi nấm.
Thể Lomasome
Nhân 
Lưới nội bào
Hạch nhân
Màng nhân
Thể Ribosome
Không bào
Ty thể
Thành tế bào
Màng nguyên sinh chất
Nguồn: Slideshare.net
Hình 1.3. Vị trí của lomasome 
1.1.2.4. Màng nguyên sinh chất
Màng nguyên sinh chất của tế bào nấm có hai lớp, cấu tạo bởi hỗn hợp protit và lipit là chủ yếu, ngoài ra còn có một phần polysaccarit. Màng nguyên sinh chất ngăn cách giữa thành tế bào và chất nguyên sinh. Trong tế bào nấm màng nguyên sinh chất thường tạo ra lưới nội nguyên sinh, màng nhân và màng của không bào [4].
1.1.2.5. Nguyên sinh chất (bào tương)
Nguyên sinh chất trong tế bào nấm là một chất lỏng, có các thành phần chủ yếu là protit, ribonucleoprotein, lipid, glucid và nước. Ở các tế bào nấm còn non bào tương tương đối thuần nhất, ở các tế bào nấm càng già càng có nhiều không bào dự trữ.
1.1.2.6. Ty thể 
Được cấu tạo bởi hai lớp màng, cấu trúc của hai lớp màng này giống như cấu trúc màng nguyên sinh chất. Trên bề mặt màng ty thể có những hạt nhỏ hình cầu (oxyxom), có chức năng sinh năng lượng (tổng hợp ATP) và giải phóng năng lượng.
1.1.2.7. Nhân tế bào
Bao bọc bên ngoài nhân tế bào nấm là màng nhân, bên trong chứa dịch nhân có chứa hạch nhân (nucleolus). Nhân tế bào nấm hình cầu hoặc hình bầu dục, đặc. Nấm men chỉ có một nhân, nấm sợi có nhiều nhân. Nhân của nấm thường nhỏ, khó thấy rõ dưới kính hiển vi quang học. Trong hạch nhân của tế bào nấm có DNA như ở vi khuẩn, được tổ chức thành nhiễm sắc thể điển hình và có quá trình phân bào nguyên nhiễm (mitosis). Số lượng nhiễm sắc thể trong tế bào khác nhau tùy thuộc vào từng loại nấm. Nhiễm sắc thể trong nhân thường không dễ nhuộm màu, số lượng tương đối nhỏ. Số lượng này là 6 ở các nấm Magnaporthe grisea, Paecilomyces fumosoroseus, Trichoderma reesei; là 7 ở các nấm Histoplasma capsulatum, Neurospora crassa, Phenaerchateae chrysosporium, Podospora anserina, là 8 ở các nấm Aspergillus nidulans, Aspergillus niger, Acremonium chrysogenum, Beauveria basiana, Lentinus edodes, là 10 ở nấm Penicillium janthinellum, là 11 ở nấm Schizophyllum commune, là 12 ở nấm Curvularia lunata, là 13 ở nấm Agaricus bisporus, là 15 ở nấm Cyanidioschyzon merolae và là 20 ở nấm Ustilago maydis
1.1.2.8. Các thành phần khác
Trong tế bào nấm còn có các cơ quan giống như trong tế bào các sinh vật có nhân thực (Eukaryote) khác. Đó là mạng nội chất (endoplasmic reticulum), dịch bào hay không bào (vacuolus), ribosome, bào nang (vesicle), thể golgi sinh bào nang (Golgi body, Golgi apparatus, dictyosome), các giọt lipid (lipid droplet), các tinh thể (chrystal) và các vi thể đường kính 0,5 - 1,5 nm (microbody), các thể woronin đường kính 0,2μm, thể chitosome đường kính 40 - 70nm Ngoài ... ferent body sites of individuals with or without dermatoses. Med Mycol 39:243-251, 2001
Chryssanthou E, Broberger U, Petrini B (2001). Malassezia pachydermatis fungaemia in a neonatal intensive care unit. Acta Paediatr 90:323-327, 2001
Schmidt A, Rühl-Hörster B (1996). In vitro susceptibility of Malassezia furfur against azole compounds. Mycoses 39:309-319, 1996
Odds FC, Brown AJP, Gow NAR. Antifungal agents: mechanisms of action. Trends Microbiol 2003;11(6):272-279
Mann PA, Parmegiani RM, Wei SQ, et al (2003). Mutations in Aspergillus fumigatus resulting in reduced susceptibility to posaconazole appear to be restricted to a single amino acid in the cytochrome p450 14 alpha-demethylase. Antimicrob Agents Chemother 2003;47(2):577-581
Mellado E, Garcia-Effron G, Alcazar-Fuoli L, et al (2004). Substitutions at methionine 220 in the 14alpha-sterol demethylase (Cyp51A) of Aspergillus fumigatus are responsible for resistance in vitro to azole antifungal drugs. Antimicrob Agents Chemother 2004;48(7):2747-2750.
Kontoyiannis DP, Lewis RE (2002). Antifungal drug resistance of pathogenic fungi. Lancet. 2002;359(9312):1135-1144.
Pfaller MA, Diekema DJ, Gibbs DL, et al (2005). Candida krusei, a multidrugresistant opportunistic fungal pathogen: geographic and temporal trends from the ARTEMIS DISK Antifungal Surveillance Program, 2001 to 2005. J Clint Microbiol. 2008;46(2):515-521. 
Pfaller MA, Messer SA, Hollis RJ, et al (2009). Variation in susceptibility of bloodstream isolates of Candida Glabrata to fluconazole according to patient age and geographic location in the United States in 2001 to 2007. J Clint Microbiol . 2009;47(10):3185-3190.
Vogelsinger H, Weiler S, Djanani A, et al (2006). Amphotericin B tissue distribution in autopsy material after treatment with liposomal amphotericin B and amphotericin B colloidal dispersion. J Antimicrob Chemother 2006;57(6):1153–60.
Bekersky I, Fielding RM, Dressler DE, et al (2002). Pharmacokinetics, excretion, and mass balance of liposomal amphotericin B (AmBisome) and amphotericin B deoxycholate in humans. Antimicrob Agents Chemother 2002;46(3):828–33.
Ostrosky-Zeichner L, Marr KA, Rex JH, et al (2003). Amphotericin B: time for a new “gold standard”. Clin Infect Dis 2003;37(3):415–25.
Hamill RJ (2013). Amphotericin B formulations: a comparative review of efficacy and toxicity. Drugs 2013;73(9):919–34.
Bates DW, Su L, Yu DT, et al (2001). Mortality and costs of acute renal failure associated with amphotericin B therapy. Clin Infect Dis 2001;32(5):686–93.
Linder N, Klinger G, Shalit I, et al (2003). Treatment of Candidaemia in premature infants: comparison of three amphotericin B preparations. J Antimicrob Chemother 2003;52(4):663–7.
Wheat LJ, Freifeld AG, Kleiman MB, et al (2007). Clinical practice guidelines for the management of patients with histoplasmosis: 2007 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2007;45(7):807–25.
Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F, et al (2010). Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2010;50(3):291–322.
Cousin L, Berre ML, Launay-Vacher V, et al (2003). Dosing guidelines for fluconazole in patients with renal failure. Nephrol Dial Transplant 2003;18(11):2227–31.
Pfaller MA, Messer SA, Boyken L, et al (2004). In vitro activities of voriconazole, posaconazole, and fluconazole against 4,169 clinical isolates of Candida spp. and Cryptococcus neoformans collected during 2001 and 2002 in the ARTEMIS global antifungal surveillance program. Diagn Microbiol Infect Dis 2004;48(3): 201–5.
Pfaller MA, Diekema DJ, Messer SA, et al (2003). In vitro activities of voriconazole, posaconazole, and four licensed systemic antifungal agents against Candida species infrequently isolated from blood. J Clin Microbiol 2003;41(1):78–83.
Pfaller MA, Messer SA, Boyken L, et al (2005). Global trends in the antifungal susceptibility of Cryptococcus neoformans (1990 to 2004). J Clin Microbiol 2005;43(5): 2163–7.
Pfaller MA, Messer SA, Hollis RJ, et al (2001). In vitro activities of posaconazole (Sch 56592) compared with those of itraconazole and fluconazole against 3,685 clinical isolates of Candida spp. and Cryptococcus neoformans. Antimicrob Agents Chemother 2001;45 (10):2862–4.
Sabatelli F, Patel R, Mann PA, et al (2006). In vitro activities of posaconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole, and amphotericin B against a large collection of clinically important molds and yeasts. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50(6):2009–15.
Almyroudis NG, Sutton DA, Fothergill AW, et al (2007). In vitro susceptibilities of 217 clinical isolates of zygomycetes to conventional and new antifungal agents. Antimicrob Agents Chemother 2007;51(7):2587–90.
Gonzalez GM, Fothergill AW, Sutton DA, et al (2005). In vitro activities of new and established triazoles against opportunistic filamentous and dimorphic fungi. Med Mycol 2005;43(3):281–4.
Kevin Turner, MD, Paolo Manzoni, MD, et al (2012). Fluconazole pharmacokinetics and safety in premature infants. Curr Med Chem . 2012; 19(27): 4617–4620
Healy CM, Baker CJ, Zaccaria E, et al (2005). Impact of fluconazole prophylaxis on incidence and outcome of invasive candidiasis in a neonatal intensive care unit. J Pediatr. 2005;147:166–171.
Weitkamp, J.H et al (2008), Fluconazole prophylaxis for prevention of invasive fungal infections in targeted highest risk preterm infants limits drug exposure. Journal of Perinatology, 2008. 28(6): p. 405-411.
Rolnitsky, A et al (2012). Targeted fluconazole prophylaxis for high-risk very low birth weight infants. European Journal of Pediatrics, 2012. 171(10): p. 1481-1487.
Kaufman, D et al (2001). Fluconazole prophylaxis against fungal colonization and infection in preterm infants. New England Journal of Medicine, 2001. 345(23): p. 1660-1666.
McCrossan B.A, et al (2007). Selective fluconazole prophylaxis invasive fungal infection in high-risk babies to reduce. Archives of Disease in Childhood-Fetal and Neonatal Edition, 2007. 92(6): p. 454-458.
Paolo Manzoni M.D, et al (2007). A Multicenter, Randomized Trial of Prophylactic Fluconazole in Preterm Neonates. N Engl J Med 2007; 356:2483-2495.
Jessica E. Ericson, et al (2016). Fluconazole Prophylaxis for the Prevention of Candidiasis in Premature Infants: A Meta-analysis Using Patient-level Data. Clin Infect Dis. 2016 Sep 1;63(5):604-10. 
Leonart LP, et al (2017). Fluconazole Doses Used for Prophylaxis of Invasive Fungal Infection in Neonatal Intensive Care Units: A Network Meta-Analysis. J Pediatr. 2017 Jun;185:129-135.
Kirpal H, Gathwala G, et al (2016). Prophylactic fluconazole in very low birth weight infants admitted to neonatal intensive care unit: randomized controlled trial. J Matern Fetal Neonatal Med. 2016;29(4):624-8
W. W. Hope et al (2012). ESCMID* guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: prevention and management of invasive infections in neonates and children caused by Candida spp. Clinical Microbiology and Infection, Volume 18 Supplement 7, December 2012.
Peter G. Pappas et al (2016). Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases. February 2016.
Farmaki E, Evdoridou J, Pouliou T, et al (2007). Fungal colonization in the neonatal intensive care unit: risk factors, drug susceptibility, and association with invasive fungal infections. Am J Perinatol 24:127, 2007.
Clerihew L, Lamagni TL, Brocklehurst P, McGuire W (2006). Invasive fungal infection in very low birthweight infants: national prospective surveillance study. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2006 May;91(3):F188-92
Jinjian Fu et al (2017). Epidemiology of Candida albicans and non-C.albicans of neonatal candidemia at a tertiary care hospital in western China. BMC Infect Dis. 2017 May 6;17(1):329
Dolors Rodriguez et al (2006). Candidemia in Neonatal Intensive Care Units. The Pediatric Infectious Disease Journal 25(3):224-9.
Jessica E. Ericson, Daniel K. Benjamin Jr. (2020) Fungal Infections - Candida. Nelson’s Textbook of Pediatrics - 21st edition, 6601-6607.
David L. Goldman (2020) Fungal Infections - Cryptococcus neoformans and Cryptococcus gattii. Nelson’s Textbook of Pediatrics - 21st edition, 6616 - 6625.
Poojary A, Sapre G (2009). Kodamaea ohmeri infection in a neonate. Indian Pediatr. 46(7):629-31.
Spiliopoulou A et al (2012). Neonatal intensive care unit candidemia: epidemiology, risk factors, outcome, and critical review of published case series. Mycopathologia. 173(4):219-28.
Torres Claveras S, Dupla Arenaz M et al (2007). Nosocomial Candida infections and thrombocytopenia in very low birth weight newborns. An Pediatr (Barc). 67(6):544-7.
ZHANG Xin, RU Xi-fang el al (2017). Clinical characteristics of neonatal fungal sepsis in neonatal intensive care unit. Journal of Peking University(Health Sciences), Vol. 49, Issue (5): 789-793.
Yu-Chen Yang & Jian Mao (2017). Value of platelet count in the early diagnosis of nosocomial invasive fungal infections in premature infants. Platelets 29(4):1- 6.
Nora Hofer, Eva Zacharias, Wilhelm Müller, Bernhard Resch (2012). An Update on the Use of C-Reactive Protein in Early-Onset Neonatal Sepsis: Current Insights and New Tasks. Neonatology 2012;102:25–36.
Jan Hau Lee et al (2013). Risk Factors for Invasive Candidiasis in Infants >1500 g Birth Weight. Pediatr Infect Dis J. 2013 Mar; 32(3): 222–226.
Saiman L, Ludington E et al (2000). Risk factors for candidemia in Neonatal Intensive Care Unit patients. Pediatr Infect Dis J. 2000 Apr;19(4):319-24.
Swanson JR, Gurka MJ, Kaufman DA (2014). Risk Factors for Invasive Fungal Infection in Premature Infants: Enhancing a Targeted Prevention Approach. J Pediatric Infect Dis Soc. 2014 Mar;3(1):49-56.
Manzoni P et al (2006). Risk factors for progression to invasive fungal infection in preterm neonates with fungal colonization. Pediatrics. 2006 Dec;118(6):2359-64. 
Garzillo C, Bagattini M et al (2012). Risk factors for Candida parapsilosis bloodstream infection in a neonatal intensive care unit: a case-control study. Ital J Pediatr. 2017 Jan 19;43(1):10.
L Clerihew, T L Lamagni, P Brocklehurst, and W McGuire (2007). Candida parapsilosis infection in very low birthweight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2007 Mar; 92(2): F127–F129.
Giuseppina Caggiano et al (2017). Candidemia in the Neonatal Intensive Care Unit: A Retrospective, Observational Survey and Analysis of Literature Data. Biomed Res Int. 2017; 2017: 7901763.
Asifa Nazir and Talat Masoodi (2018). Spectrum of candidal species isolated from neonates admitted in an Intensive Care Unit of teaching hospital of Kashmir, North India. J Lab Physicians. 2018 Jul-Sep; 10(3): 255–259. 
Sriparna Basu et al (2017).Candida Blood Stream Infection in Neonates: Experience from A Tertiary Care Teaching Hospital of Central India. Indian Pediatr. 2017 Jul 15;54(7):556-559.
Emmanuel Roilides et al (2003). Candida tropicalis in a Neonatal Intensive Care Unit: Epidemiologic and Molecular Analysis of an Outbreak of Infection with an Uncommon Neonatal Pathogen. J Clin Microbiol. 2003 Feb; 41(2): 735–741.
Carolina Maria da Silva et al (2012). Fungemia by Candida pelliculosa (Pichia anomala) in a Neonatal Intensive Care Unit: A Possible Clonal Origin. Mycopathologia (2013) 175:175–179.
Chakrabarti A et al (2001). Outbreak of Pichia anomala infection in the pediatric service of a tertiary-care center in Northern India. J Clin Microbiol. 2001;9:1702–6.
Selma Amaral-Lopesa and Andressa Moura (2012). Neonatal fungal sepsis by Candida krusei: A report of three cases and a literature review. Med Mycol Case Rep. 2012; 1(1): 24–26. 
Poojary A, Sapre G (2009). Kodamaea ohmeri infection in a neonate. Indian Pediatr. 2009 Jul;46(7):629-31. 
Ponnusamy S Sundaram et al (2011). Kodamaea ohmeri tricuspid valve endocarditis with right ventricular inflow obstruction in a neonate with structurally normal heart. Ann Pediatr Cardiol. 2011 Jan-Jun; 4(1): 77–80.
Kooshki P, Rezaei-Matehkolaei A, Mahmoudabadi AZ (2018). The patterns of colonization and antifungal susceptibility of Candida, isolated from preterm neonates in Khorramabad, South West of Iran. J Mycol Med. 2018 Jun;28(2):340-344.
Jen-Fu Hsu et al (2018).Comparison of the incidence, clinical features and outcomes of invasive candidiasis in children and neonates. BMC Infect Dis. 2018 Apr 24;18(1):194
Kaitlin Benedict et al (2018). Neonatal and Pediatric Candidemia: Results From Population-Based Active Laboratory Surveillance in Four US Locations, 2009–2015. J Pediatric Infect Dis Soc. 2018 Aug 17;7(3):e78-e85.
Carmine Garzillo et al (2017). Risk factors for Candida parapsilosis bloodstream infection in a neonatal intensive care unit: a case-control study. Italian Journal of Pediatrics (2017) 43:10.
Jinjian Fu et al (2018). Persistent candidemia in very low birth weight neonates: risk factors and clinical significance. BMC Infectious Diseases (2018) 18:558.
Ejaz Ahmed Khan et al (2015). Clinical spectrum, management and outcome of neonatal candidiasis. J Pak Med Assoc. 2015 Nov;65(11):1206-9.
Elizabeth Caparó Ingrama et al (2019). Risk factors and lethality associated with Neonatal Candidemia in a neonatal unit. Rev Chil Pediatr. 2019 Apr;90(2):186-193.
Benjamin DK Jr et al (2014).Effect of fluconazole prophylaxis on candidiasis and mortality in premature infants: a randomized clinical trial. JAMA. 2014 May 7;311(17):1742-9.
 Juyoung Lee et al (2016). Efficacy and safety of fluconazole prophylaxis in extremely low birth weight infants: multicenter pre-post cohort study. BMC Pediatrics (2016) 16:67 Page 2 of 9.
Silva-Rios J, Camargos P, Correa L, Romanelli R (2019). Prophylactic regimens with fluconazole for candidiasis in neonates under 1.500g: A retrospective chart review of two cohorts. J Neonatal Perinatal Med. 2019;12(1):29-36.
Martina Luparia et al (2019). Fungal Ecology in a Tertiary Neonatal Intensive Care Unitafter 16 Years of Routine Fluconazole Prophylaxis: No Emergence of Native Fluconazole-Resistant Strains. Am J Perinatol 2019;36(suppl S2):S126–S133.
Datian Che et al (2016). Duration and intensity of fluconazole for prophylaxis in preterm neonates: a metaanalysis of randomized controlled trials. BMC Infectious Diseases (2016) 16:312.
Zia U. Khan et al (2007). Outbreak of Fungemia among Neonates Caused by Candida haemulonii Resistant to Amphotericin B, Itraconazole, and Fluconazole. JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, June 2007, p. 2025–2027.
Carolina M. Silva et al (2015). Neonatal Candidemia Caused by Candida haemulonii: Case Report and Review of Literature. Mycopathologia. 2015 Aug;180(1-2):69-73.
 Xia FQ, Ye CY et al (2018). Successful fluconazole treatment of catheter-related candidemia caused by Candida haemulonii: report of 2 neonatal cases. Arch Argent Pediatr. 2018 Oct 1;116(5):e663-e666.