Luận án Đặc điểm lâc sàng, cận lâm sàng của trẻ mắc hội chứng alagille tại Bệnh viện nhi đồng 1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 
NGUYỄN VIỆT TRƯỜNG 
ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG 
CỦA TRẺ MẮC HỘI CHỨNG ALAGILLE 
TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
TP. HỒ CHÍ MINH, Năm 2019 
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 
NGUYỄN VIỆT TRƯỜNG 
ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG 
CỦA TRẺ MẮC HỘI CHỨNG ALAGILLE 
TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1 
 NGÀNH: NHI KHOA 
 MÃ SỐ: 62.72.01.35 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
 NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 
 1. PGS.TS. NGUYỄN ANH TUẤN (HDC) 
 2. PGS.TS. TẠ VĂN TRẦM (HDP) 
TP. HỒ CHÍ MINH, Năm 2019 
i 
LỜI CAM ĐOAN 
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số 
liệu, kết quả nêu trong luận án là hoàn toàn trung thực, khách quan và chưa 
được ai công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác. 
 Người thực hiện 
Nguyễn Việt Trường 
ii 
MỤC LỤC 
Trang 
Trang phụ bìa 
Lời cam đoan .......................................................................................................... i 
Mục lục .................................................................................................................. ii 
Danh mục các từ viết tắt ....................................................................................... iv 
Danh mục đối chiếu các thuật ngữ Anh Việt ....................................................... iv 
Danh mục các bảng..............................................................................................vii 
Danh mục các hình ảnh, biểu đồ, lưu đồ.............................................................. ix 
MỞ ĐẦU ............................................................................................................... 1 
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................... 4 
1.1. Lịch sử hội chứng Alagille .............................................................................. 4 
1.2. Sinh bệnh học ................................................................................................... 6 
1.3. Biểu hiện lâm sàng ......................................................................................... 10 
1.4. Cận lâm sàng .................................................................................................. 17 
1.5. Tiêu chuẩn chẩn đoán .................................................................................... 22 
1.6. Điều trị............................................................................................................. 24 
1.7. Tiên lượng ....................................................................................................... 34 
1.8. Các nghiên cứu về hội chứng Alagille ......................................................... 35 
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........... 44 
2.1. Thiết kế nghiên cứu ....................................................................................... 44 
2.2. Đối tượng nghiên cứu .................................................................................... 44 
2.3. Thu thập dữ liệu ............................................................................................. 45 
2.4. Xử lý và phân tích số liệu .............................................................................. 59 
2.5. Đạo đức trong nghiên cứu ............................................................................. 60 
iii 
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ....................................................... 61 
3.1. Đặc điểm mẫu nghiên cứu............................................................................. 62 
3.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của trẻ mắc hội chứng Alagille ........... 64 
3.3. Đặc điểm đột biến gen của trẻ mắc hội chứng Alagille ............................. 74 
3.4. Mối liên quan kiểu gen - kiểu hình ở trẻ mắc hội chứng Alagille ............. 80 
3.5. Các yếu tố liên quan tiên lượng bệnh gan ở trẻ mắc hội chứng Alagille .. 83 
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ................................................................................ 94 
4.1. Đặc điểm mẫu nghiên cứu............................................................................. 94 
4.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của trẻ mắc hội chứng Alagille ........... 96 
4.3. Đặc điểm đột biến gen của trẻ mắc hội chứng Alagille ...........................104 
4.4. Mối liên quan kiểu gen - kiểu hình ở trẻ mắc hội chứng Alagille ...........110 
4.5. Các yếu tố liên quan diễn tiến bệnh gan ở trẻ mắc hội chứng Alagille 113 
KẾT LUẬN ....................................................................................................... 121 
KIẾN NGHỊ ..................................................................................................... 122 
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
PHỤ LỤC 
iv 
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT 
Chữ viết tắt 
ALT 
AST 
Nguyên chữ 
Alanine transaminase 
Aspartate transferase 
CD 
CS 
DSL 
ĐMC 
ĐMP 
EGF 
Ex 
GGT 
IVS 
KQ 
KTV 
KXĐ 
JAG1 
NL 
SA 
TCLS 
TP.HCM 
TV 
Cluster of differentiation 
Cột sống 
Delta serrate ligand 
Động mạch chủ 
Động mạch phổi 
Epidermal growth factor 
Exon 
Gamma-glutamyl transpeptidase 
Intervening sequence 
Kết quả 
Khoảng tứ vị 
Không xác định 
JAGGED1 
Notch ligand 
Siêu âm 
Triệu chứng lâm sàng 
Thành phố Hồ Chí Minh 
Trung vị 
v 
DANH MỤC ĐỐI CHIẾU CÁC THUẬT NGỮ ANH VIỆT 
Ký hiệu, 
Chữ viết tắt 
Tiếng Anh Tiếng Việt 
ALGS Alagille syndrome Hội chứng Alagille 
ALP Alkaline phosphatase Phosphatase kiềm 
ANKRD Ankyrin repeat domain Miền lặp lại Ankyrin 
aPTT Activated partial 
thromboplastin time 
Thời gian thromboplastin 
một phần hoạt hóa 
ASD Atrial septal defect Thông liên nhĩ 
BA Biliary atresia Teo đường mật 
BTP Total bilirubin Bilirubin toàn phần 
BTT Direct bilirubin Bilirubin trực tiếp 
CT scan Computerized Tomography 
scan 
Chụp cắt lớp vi tính 
DNA Deoxyribonucleic acid Axít deoxyribonucleic 
ECG Electrocardiogram Điện tâm đồ 
ERCP Endoscopic Retrograde 
Cholangiopancreatography 
Chụp mật tụy ngược dòng 
qua nội soi 
HIDA Dimethyl iminodiacetic acid 
scan 
Chụp axít dimethyl 
iminodiacetic 
IOC Intraoperative cholangiogram Chụp đường mật trong 
phẫu thuật 
LDL Low density lipoprotein Lipoprotein trọng lượng thấp 
MARS Molecular adsorbent 
recirculation system 
Hệ thống tái tuần hoàn hấp 
thu phân tử 
MCT 
Medium chain triglyceride Triglycerid chuỗi trung bình 
vi 
MRCP Magnetic Resonance 
Cholangiopancreatogram 
Chụp cộng hưởng từ mật tụy 
NCBI 
National Center for 
Biotechnology Information 
Trung tâm quốc gia về thông 
tin kỹ thuật sinh học 
NH Neonatal hepatitis Viêm gan sơ sinh 
NICD Notch intracellular domain Miền trong tế bào Notch 
PCR 
PDA 
Polymerase chain reaction 
Patent Ductus Arteriosus 
Phản ứng chuỗi polymerase 
Còn ống động mạch 
PEBD Partial external biliary 
diversion 
Chuyển vị đường mật ra 
ngoài một phần 
PEST Proline, glutamine, serine and 
threonine rich domain 
Miền giàu proline, 
glutamine, serine và 
threonine 
PFIC Progressive familial 
intrahepatic cholestasis 
Ứ mật trong gan tiến triển 
gia đình 
PPS Peripheral pulmonary stenosis Hẹp động mạch phổi 
ngoại biên 
PT Prothrombin time Thời gian prothrombin 
RAS-MAPK RAS – Mitogen activated 
protein kinases 
Protein hoạt hóa Mitogen và 
protein RAS 
SNP Single nucleotide 
polymorphism 
Đa hình nucleotide đơn 
TC Triangular cord Dây chằng tam giác 
TOF Tetralogy of Fallot Tứ chứng Fallot 
UDCA Ursodeoxycholic acid Axít ursodeoxycholic 
VSD Ventricular septal defect Thông liên thất 
vii 
DANH MỤC CÁC BẢNG 
Trang 
Bảng 1.1. Các bệnh tim bẩm sinh trong hội chứng Alagille .............................. 12 
Bảng 1.2. Tóm tắt các nghiên cứu về đặc điểm trẻ ALGS ................................. 38 
Bảng 1.3. Tóm tắt các nghiên cứu đặc điểm di truyền học trẻ ALGS ............... 41 
Bảng 2.1. Định nghĩa các triệu chứng lâm sàng chính chẩn đoán ALGS ......... 45 
Bảng 2.2. Các biến số nghiên cứu ....................................................................... 48 
Bảng 2.3. Các phản ứng khuếch đại gen JAG1 đoạn ngắn ................................ 54 
Bảng 2.4. Các phản ứng khuếch đại gen JAG1 đoạn dài ................................... 54 
Bảng 3.1. Đặc điểm của đối tượng tham gia nghiên cứu .................................. 62 
Bảng 3.2. Phân bố lý do nhập viện .................................................................... 64 
Bảng 3.3. Tần suất biểu hiện triệu chứng lâm sàng chính ................................ 64 
Bảng 3.4. Đặc điểm các bất thường lâm sàng chính biểu hiện đồng thời ........ 64 
Bảng 3.5. Đặc điểm các bất thường lâm sàng chính ......................................... 64 
Bảng 3.6. Đặc điểm các bất thường lâm sàng chính phân theo giới .................. 64 
Bảng 3.7. Đặc điểm các bất thường lâm sàng chính phân theo tuổi .................. 64 
Bảng 3.8. Các đặc điểm bất thường gan ............................................................ 67 
Bảng 3.9. Các đặc điểm bất thường tim ............................................................. 67 
Bảng 3.10. Các đặc điểm bất thường mắt .......................................................... 68 
Bảng 3.11. Các đặc điểm bất thường cột sống .................................................. 68 
Bảng 3.12. Các đặc điểm cận lâm sàng ............................................................. 69 
Bảng 3.13. Các đặc điểm cận lâm sàng phân theo giới ...................................... 72 
Bảng 3.14. Các đặc điểm cận lâm sàng phân theo tuổi ...................................... 73 
Bảng 3.15. Đặc điểm đột biến gen trẻ ALGS .................................................... 75 
viii 
Bảng 3.16. Đặc điểm tính đa hình nucleotide đơn ............................................ 77 
Bảng 3.17. Tần suất phát hiện đột biến gen JAG1 ở thân nhân bệnh nhân ALGS 
 .............................................................................................................................. 79 
Bảng 3.18. Mối liên quan giữa các đặc điểm nền với đột biến ......................... 80 
Bảng 3.19. Mối liên quan giữa các bất thường lâm sàng chính với đột biến ... 81 
Bảng 3.20. Mối liên quan giữa các đặc điểm cận lâm sàng với đột biến ......... 82 
Bảng 3.21. Thời gian theo dõi và diễn tiến bệnh gan ........................................ 83 
Bảng 3.22. Phân bố diễn tiến bệnh gan .............................................................. 84 
Bảng 3.23. Mối liên quan giữa các đặc điểm nền với diễn tiến bệnh gan ......... 84 
Bảng 3.24. Mối liên quan giữa lý do nhập viện với diễn tiến bệnh gan ........... 85 
Bảng 3.25. Mối liên quan giữa các bất thường lâm sàng chính với diễn tiến 
bệnh gan .............................................................................................................. 85 
Bảng 3.26. Mối liên quan giữa các đặc điểm bất thường gan với diễn tiến bệnh 
gan ........................................................................................................................ 86 
Bảng 3.27. Mối liên quan giữa các đặc điểm cận lâm sàng với diễn tiến bệnh 
gan ........................................................................................................................ 87 
Bảng 3.28. Diện tích dưới đường cong R.O.C, điểm cắt, độ nhạy, độ đặc hiệu 
của các chỉ số cận lâm sàng ................................................................................. 88 
Bảng 3.29. Mối liên quan giữa các chỉ số cận lâm sàng với diễn tiến bệnh gan89 
Bảng 3.30. Đặc điểm trẻ ALGS tử vong trong mẫu nghiên cứu........................ 91 
Bảng 4.1. So sánh kết quả đặc điểm lâm sàng trẻ ALGS của chúng tôi và các 
tác giả ................................................................................................................... 97 
Bảng 4.2. So sánh kết quả các kiểu đột biến gen JAG1 của chúng tôi và các tác 
giả ....................................................................................................................... 106 
ix 
DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH, BIỂU ĐỒ, 
LƢU ĐỒ, SƠ ĐỒ 
Trang 
HÌNH ẢNH 
Hình 1.1. Cấu trúc protein JAG1 và vị trí gen JAG1 trên nhánh ngắn nhiễm sắc 
thể 20 ...................................................................................................................... 8 
Hình 1.2. Cấu trúc protein NOTCH2 và vị trí gen NOTCH2 trên nhánh ngắn 
nhiễm sắc thể số 1 .................................................................................................. 9 
Hình 1.3. Các dạng u vàng ở trẻ ALGS .............................................................. 10 
Hình 1.4. Vòng đục sau giác mạc ...................................................................... 13 
Hình 1.5. Đốt sống hình cánh bướm ................................................................... 14 
Hình 1.6. Trẻ ALGS có mắt sâu, sóng mũi gãy và cằm nhọn............................ 15 
Hình 1.7. Đốm cà phê sữa ở trẻ ALGS .............................................................. 17 
Hình 1.8. Thiểu sản đường mật trong gan .......................................................... 22 
Hình 1.9. Phẫu thuật chuyển vị đường mật ra ngoài một phần .......................... 31 
Hình 2.1. Dấu TC dương trên siêu âm ................................................................ 46 
Hình 2.2. Kết quả phản ứng PCR khuếch đại 26 exon gen JAG1 ..................... 55 
Hình 2.3. Kết quả phản ứng PCR khuếch đại 26 exon gen JAG1 ..................... 56 
Hình 2.4. Kết quả giải trình tự exon 6 trên gen JAG1 ở bệnh nhân ALGS ....... 56 
Hình 2.5. Kết quả giải trình tự exon 11 trên gen JAG1 ở bệnh nhân ALGS ....... 57 
Hình 2.6. Kết quả giải trình tự exon 26 trên gen JAG1 ở bệnh nhân ALGS ....... 57 
Hình 3.1. Tính đa hình nucleotide đơn trên một bệnh nhân ALGS ................... 77 
x 
BIỂU ĐỒ 
Biểu đồ 3.1. Phân bố giới tính của đối tượng tham gia nghiên cứu ................... 62 
Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân theo địa chỉ ..................................................... 63 
Biểu đồ 3.3. Các kiểu đột biến gen JAG1 .......................................................... 76 
Biểu đồ 3.4. Vị trí đột biến gen JAG1 ................................................................ 77 
Biểu đồ 3.5. Đường cong Kaplan Meier xác suất nặng và tử vong theo thời gian 
 .............................................................................................................................. 90 
Biểu đồ 3.6. Đường cong Kaplan Meier xác suất nặng và tử vong theo thời gian 
phân theo đột biến gen ......................................................................................... 91 
LƢU ĐỒ, SƠ ĐỒ 
Lưu đồ 1.1. Hướng dẫn gợi ý trong điều trị ngứa............................................... 30 
Lưu đồ 2.1. Các bước thực hiện nghiên cứu ....................................................... 51 ... 1. 
98. Mouzaki M, Bass LM, Sokol RJ, et al (2015), "Early Life Predictive Markers 
of Liver Disease Outcome in an International, Multi-Center Cohort of 
Children with Alagille Syndrome", Liver international, 36 (5), 755-760. 
99. Murray KF, Carithers RL (2005), "AASLD practice guidelines: Evaluation 
of the patient for liver transplantation", Hepatology, 41 (6), 1407-32. 
100. Narro-Donate JM, Méndez-Román P, Huete-Allut A, et al (2018), "Anterior 
Unilateral Plagiocephaly in Patient with Alagille Syndrome: Case Report", 
World Neurosurgery, 114 (1), 37-42. 
101. Nischal KK, Hingorani M, Bentley CR, et al (1997), "Ocular ultrasound in 
Alagille syndrome: a new sign", Ophthalmology, 104 (1), 79-85. 
102. Oda T, Elkahloun AG, Pike BL, et al (1997), "Mutations in the human 
Jagged1 gene are responsible for Alagille syndrome", Nature genetics, 16 
(3), 235-242. 
103. Olsen IE, Ittenbach RF, Rovner AJ, et al (2005), "Deficits in size-adjusted 
bone mass in children with Alagille syndrome", Journal of pediatric 
gastroenterology and nutrition, 40 (1), 76-82. 
104. Pacheco MC, Monroe EJ, Horslen SP (2018), "Hepatic Adenoma Arising in 
a Patient With Alagille Syndrome: A Case Report", 21 (6), 585-589. 
105. Pati GK, Singh A, Nath P, et al (2016), "A 10-year-old child presenting 
with syndromic paucity of bile ducts (Alagille syndrome): a case report", 
Journal of medical case reports, 10 (1), 342. 
106. Penton AL, Leonard LD, Spinner NB (2012), "Notch signaling in human 
development and disease", Seminars in cell & developmental biology, 23 
(4), 450-7. 
107. Pietro Vajro, Lorenza Ferrante, Giulia Paolella (2012), "Alagille syndrome: 
An overview", Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology, 
36 (1), 275-277. 
108. Pilia G, Uda M, Macis D, et al (1999), "Jagged-1 mutation analysis in 
Italian Alagille syndrome patients", Human mutation, 14 (5), 394-400. 
109. Rebecca Loman Quinn Stein, Taylor Zuck (2018), "Genetic Counseling in 
Pediatrics", Pediatrics in Review, 39 (7), 323-329. 
110. Ramachandran P, Shanmugam NP, Sinani SA, et al (2014), "Outcome of 
partial internal biliary diversion for intractable pruritus in children with 
cholestatic liver disease", Pediatric surgery international, 30 (10), 1045-9. 
111. Riely CA, Cotlier E, Jensen PS, et al (1979), "Arteriohepatic dysplasia: a 
benign syndrome of intrahepatic cholestasis with multiple organ 
involvement", Annals of internal medicine, 91 (4), 520-7. 
112. Robert ML, Lopez T, Crolla J, et al (2007), "Alagille syndrome with 
deletion 20p12.2-p12.3 and hypoplastic left heart", Clinical 
Dysmorphology, 16 (4), 241-6. 
113. Rodriguez RM, Feinstein JA, Chan FP (2016), "CT-defined phenotype of 
pulmonary artery stenoses in Alagille syndrome", Pediatric Radiology, 46 
(8), 1120-7. 
114. Röpke A, Kujat A, Gräber M, et al (2003), "Identification of 36 novel 
Jagged1 (JAG1) mutations in patients with Alagille syndrome", Human 
mutation, 21 (1), 100. 
115. Ryan RS, Myckatyn SO, Reid GD, et al (2003), "Alagille syndrome: case 
report with bilateral radio-ulnar synostosis and a literature review", 
Skeletal Radiology, 32 (8), 489-91. 
116. Saleh Maha, Kamath BM, Chitayat David (2016), "Alagille syndrome: 
clinical perspectives", Application of clinical genetics, 9, 75-82. 
117. Sanada Y, Naya I, Katano T, et al (2019), "Visceral artery anomalies in 
patients with Alagille syndrome", Pediatric transplantation, 23 (2), 
e13352. 
118. Sanderson E, Newman V, Haigh SF, et al (2002), "Vertebral anomalies in 
children with Alagille syndrome: an analysis of 50 consecutive patients", 
Pediatric Radiology, 32 (2), 114-9. 
119. Sarah Dyack, Marianne Cameron, Anthony Otley, et al (2007), "An 
autosomal recessive form of Alagille-like syndrome that is not linked to 
JAG1", Genetics in Medicine, 9 (1), 544-550. 
120. Scaldaferri F, Pizzoferrato M, Ponziani FR, et al (2013), "Use and 
indications of cholestyramine and bile acid sequestrants", Internal and 
emergency medicine, 8 (3), 205-10. 
121. Schaefer B, Schaefer F, Wittmer D, et al (2012), "Molecular Adsorbents 
Recirculating System dialysis in children with cholestatic pruritus", 
Pediatric nephrology, 27 (5), 829-34. 
122. Silberbach M, Lashley BA, Reller MD, et al (1994), "Arteriohepatic 
dysplasia and cardiovascular malformations", American heart journal 127 
(3), 695-9. 
123. Sokol RJ, Heubi JE, Balistreri WF (1983), "Intrahepatic „cholestasis facies': 
is it specific for Alagille syndrome", The Journal of pediatrics, 103 (2), 
205-208. 
124. Spinner NB, Colliton RP, Crosnier C, et al (2001), "Jagged1 mutations in 
alagille syndrome", Human mutation, 17 (1), 18-33. 
125. Stiehl A, Thaler MM, Admirand WH (1973), "Effects of phenobarbital on 
bile salt metabolism in cholestasis due to intrahepatic bile duct 
hypoplasia", Pediatrics, 51 (6), 992-7. 
126. Subramaniam P, Knisely A, Portmann B, et al (2011), "Diagnosis of 
Alagille syndrome-25 years of experience at King's College Hospital", 
Journal of pediatric gastroenterology and nutrition, 52 (1), 84-9. 
127. Thébaut A, Habes D, Gottrand F, et al (2017), "Sertraline as an Additional 
Treatment for Cholestatic Pruritus in Children", Journal of pediatric 
gastroenterology and nutrition, 64 (3), 431-435. 
128. Turnpenny PD, Alman B, Cornier AS, et al (2007), "Abnormal vertebral 
segmentation and the notch signaling pathway in man", Developmental 
Dynamics, 236 (6), 1456-74. 
129. Turnpenny PD, Ellard S (2012), "Alagille syndrome: pathogenesis, 
diagnosis and management", European Journal Human Genetics, 20 (3), 
251-257. 
130. Wang KS, Tiao G, Bass LM, et al (2017), "Analysis of surgical interruption 
of the enterohepatic circulation as a treatment for pediatric cholestasis", 
Hepatology, 65 (5), 1645-1654. 
131. Warthen DM, Moore EC, Kamath BM, et al (2006), "Jagged1 (JAG1) 
mutations in Alagille syndrome: increasing the mutation detection rate", 
Human mutation, 27 (5), 436-43. 
132. Watson GH, Miller V, et al (1973), "Arterio-hepatic dysplasia. Familial 
pulmonary arterial stenosis with neonatal liver diseases", Archives of 
Disease Childhood, 48 (6), 459-466. 
133. Whitington PF, Whitington GL (1988), "Partial external diversion of bile 
for the treatment of intractable pruritus associated with intrahepatic 
cholestasis", Gastroenterology, 95 (1), 130-6. 
134. William E. Tidyman, Katherine A. Rauen ( 2009), "The RASopathies: 
Developmental syndromes of Ras/MAPK pathway dysregulation", 
Current Opinion in Genetics & Development, 19 (3), 230–236. 
135. Wolfhagen FH, Sternieri E, Hop WC, et al (1997), "Oral naltrexone 
treatment for cholestatic pruritus: a double-blind, placebo-controlled 
study", Gastroenterology, 113 (4), 1264-9. 
136. Yerushalmi B, Sokol RJ, Narkewicz MR, et al (1999), "Use of rifampin for 
severe pruritus in children with chronic cholestasis", Journal of pediatric 
gastroenterology and nutrition, 29 (4), 442-7. 
137. Yilmaz S, Turhan T, Mutluer S, et al (2013), "The association of Alagille 
syndrome and craniosynostosis", Pediatric neurology, 48 (2), 146-8. 
138. Zellos A, Roy A, Schwarz KB (1998), "Use of oral Naltrexone for severe 
pruritus due to cholestatic liver disease in children", Journal of Pediatric 
Gastroenterology & Nutrition, 27 (4), 469. 
139. Zemel BS (2017), "Influence of complex childhood diseases on variation in 
growth and skeletal development", American journal of human biology, 29 
(2), 1-11. 
PHỤ LỤC 1 
BẢNG THU THẬP SỐ LIỆU 
I. HÀNH CHÁNH: 
- Số hồ sơ: .. 
- Họ tên bệnh nhân: 
- Năm sinh:  Nam / Nữ:  . 
- Địa chỉ:  
- Cha: .Nghề nghiệp:.. 
- Mẹ: Nghề nghiệp:. 
- Số điện thoại liên lạc: .. . . 
II. LÝ DO NHẬP VIỆN: 
III. LÂM SÀNG: 
Đặc điểm Mô tả Ghi chú 
Vàng da 
Gan to 
Bất thường tim mạch 
Bất thường hệ xương 
Bất thường mắt 
Nét mặt đặc trưng 
Các bất thường khác 
IV. CẬN LẦM SÀNG: 
Đặc điểm Mô tả Ghi chú 
Siêu âm tim 
Siêu âm bụng 
AST 
ALT 
BILIRUBIN TP 
BILIRUBIN TT 
ALP 
GGT 
CHOLESTEROL 
TRYGLYCERID 
URE 
CREATININ 
XQ CỘT SỐNG 
V. KẾT QUẢ DI TRUYỀN: 
VI. KẾT QUẢ SINH THIẾT: 
VII. KẾT QUẢ THEO DÕI NGOẠI TRÚ: 
Đặc điểm Ngày Ngày Ngày Ngày Ngày 
Vàng da 
Gan to 
Bất thường tim mạch 
Bất thường hệ xương 
Bất thường mắt 
Nét mặt đặc trưng 
Các bất thường khác 
Đặc điểm Ngày Ngày Ngày Ngày Ngày 
Siêu âm tim 
ECG 
Siêu âm bụng 
AST 
ALT 
BILIRUBIN TP 
BILIRUBIN TT 
ALP 
GGT 
CHOLESTEROL 
TRYGLYCERID 
XQ CỘT SỐNG 
VIII. CÁC LẦN NHẬP VIỆN: 
IX. HÌNH ẢNH: 
PHỤ LỤC 2 
BẢN THÔNG TIN DÀNH CHO ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU 
VÀ CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU 
Tên nghiên cứu: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của trẻ mắc hội chứng 
Alagille tại bệnh viện Nhi Đồng 1 
Nghiên cứu viên chính: Nguyễn Việt Trường 
I. THÔNG TIN VỀ NGHIÊN CỨU 
Mục đích và tiến hành nghiên cứu 
• Nghiên cứu được tiến hành vì 
1. Xác định tỷ lệ các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của trẻ mắc hội chứng 
Alagille. 
2. Xác định tỷ lệ các đặc điểm đột biến gen của trẻ mắc hội chứng Alagille. 
3. Xác định mối liên quan giữa kiểu gen với kiểu hình của trẻ mắc hội chứng 
Alagille. 
4. Xác định các yếu tố liên quan diễn tiến bệnh gan của trẻ mắc hội chứng 
Alagille. 
• Nghiên cứu sẽ được tiến hành như sau: trẻ được thăm khám nếu có đủ 3/5 triệu 
chứng lâm sàng chính của hội chứng Alagille sẽ được chọn. Sau đó, trẻ sẽ được 
lấy 1ml máu làm xét nghiệm di truyền học tại đơn vị Sinh học phân tử Đại học Y 
dược Thành phố Hồ Chí Minh. 
Khoảng thời gian tiến hành: tháng 5/2016 - 5/2018 
Tiêu chí đƣa vào: 
o Tất cả trẻ nhập bệnh viện Nhi Đồng 1 có 3/5 triệu chứng lâm sàng 
chính của hội chứng Alagille. 
o Cha/ mẹ/người giám hộ đồng ý tham gia nghiên cứu. 
o Thân nhân đồng ý tầm soát xét nghiệm di truyền. 
Tiêu chí loại ra: 
o Cha/ mẹ/người giám hộ trả lời không đầy đủ thông tin. 
o Không đủ tiêu chuẩn lâm sàng. 
o Trẻ đã xác định nguyên nhân khác, được chẩn đoán ALGS trước đó. 
o Thân nhân không đồng ý tầm soát. 
Những lợi ích có thể có đối với ngƣời tham gia: 
- Chẩn đoán xác định trẻ mắc hội chứng Alagille 
- Tham vấn di truyền cho các thành viên trong gia đình 
- Người tham gia được làm xét nghiệm di truyền miễn phí 
Bất lợi: 
- Có thể gây đau, nhiễm trùng tại chổ khi lấy máu xét nghiệm nhưng có thể 
kiểm soát được bằng cách chọn kỹ thuật viên lấy máu có kinh nghiệm 
chuyên về nhi. 
Những khoản sẽ đƣợc chi trả trong nghiên cứu: người tham gia sẽ không 
được trả tiền bồi dưỡng, thù lao nào khác ngoại trừ kinh phí xét nghiệm di truyền 
do nghiên cứu viên chi trả. 
Ngƣời liên hệ 
• Họ tên, số điện thoại người liên hệ: BS. Nguyễn Việt Trường (0906462926) 
Sự tự nguyện tham gia 
• Người tham gia được quyền tự quyết định, không hề bị ép buộc tham gia. 
• Người tham gia có thể rút lui ở bất kỳ thời điểm nào mà không bị ảnh hưởng 
gì đến việc điều trị/chăm sóc mà họ đáng được hưởng. 
Tính bảo mật 
• Tên của trẻ và cha mẹ, người giám hộ sẽ được mã hóa. Kết quả xét nghiệm 
được tư vấn bởi nghiên cứu viên. 
II. CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU 
Tôi đã đọc và hiểu thông tin trên đây, đã có cơ hội xem xét và đặt câu hỏi về 
thông tin liên quan đến nội dung trong nghiên cứu này. Tôi đã nói chuyện trực 
tiếp với nghiên cứu viên và được trả lời thỏa đáng tất cả các câu hỏi. Tôi nhận 
một bản sao của Bản thông tin cho đối tượng nghiên cứu và chấp thuận tham gia 
nghiên cứu này. Tôi tự nguyện đồng ý tham gia. 
Chữ ký của cha/mẹ/ ngƣời giám hộ trẻ: 
Họ tên___________________ Chữ ký___________________ 
Ngày tháng năm_________________ 
Chữ ký của Nghiên cứu viên/ngƣời lấy chấp thuận: 
Tôi, người ký tên dưới đây, xác nhận rằng cha/mẹ/ người giám hộ trẻ tham 
gia nghiên cứu ký bản chấp thuận đã đọc toàn bộ bản thông tin trên đây, các 
thông tin này đã được giải thích cặn kẽ cho Ông/Bà và Ông/Bà đã hiểu rõ bản 
chất, các nguy cơ và lợi ích của việc Ông/Bà tham gia vào nghiên cứu này. 
Họ tên ___________________ Chữ ký___________________ 
Ngày tháng năm_________________ 
PHỤ LỤC 3 
 KẾT QUẢ PHÂN TÍCH DI TRUYỀN HỌC 
STT Mã BN Đột biến 
1. ALA-1 p.Leu37Ser - Ex2 - heterozygous 
2. ALA-2 p.R184C (pathogenic) - Ex4 - heterozygous 
3. ALA-3 p.R184H (pathogenic) - Ex4 - heterozygous 
4. ALA-4 IVS10-1G>T 
5. ALA-5 p.W442X (pathogenic) - Ex10 - heterozygous 
6. ALA-6 p.R184C (pathogenic) - Ex4 - heterozygous 
7. ALA-8 c.839G>A (p.W280X) - Ex6 - heterozygous 
8. ALA-9 c.1914T>A (p.C638X) - Ex15 - heterozygous 
9. ALA-10 c.590delA - Ex4 - heterozygous 
10. ALA-11 c.551G>A (p.R184H) - Ex4 - heterozygous 
11. ALA-12 c.2419G>T (p.E807X) - Ex20 - heterozygous 
12. ALA-14 g.29114-29115delAT - Ex18 - heterozygous 
13. ALA-15 c3031G>T (p.E1011X) - Ex24 - heterozygous 
14. ALA-18 c.1022-1023delTC (p.L342X) - Ex8 
15. ALA-20 c.247C>T (p.Q83X) - Ex2 - heterozygous 
16. ALA-21 c.2271-2272insGG - Ex18 - heterozygous 
17. ALA-22 c.1456-1457insA - Ex12 - heterozygous 
18. ALA-24 c.2473C>T (p.Q825X)-Ex21– heterozygous (pathogenic) 
19. ALA-25 c.550C>T (p.R184C) - (pathogenic) - Ex4 - heterozygous 
20. ALA-26 c.1156G>A (p.G386R) - rs863223650 (pathogenic) - Ex9 
21. ALA-27 IVS8-12C>T (heterozygous) 
22. ALA-28 IVS23+1 G>A (heterozygous) 
23. ALA-29 c.2422-2423insG - Ex20 - heterozygous 
24. ALA-32 p.del D692-C693 - Ex16 - heterozygous 
PHỤ LỤC 4 
Trình tự 19 cặp mồi sử dụng khuếch đại 26 exon gen JAG1 và thông số 
STT Mồi xuôi (5‟-3‟) Mồi ngược (5‟-3‟) Kích thước 
sản phẩm 
(bp) 
Vùng 
exon 
khuếch 
đại 
Tên mồi Trình tự Tên mồi Trình tự 
1 JAG1_g1F gaaagccgggaggtggaaga JAG1_g1R gtgcggaagaaatccgacga 615 1 
2 JAG1_g2F Gtcgccacctctatactcga JAG1_g2R aatccctctcgcaagggata 458 2 
3 JAG1_g3F Attttggaaagtcgaccctg JAG1_g3R gatccagctccaactggttg 184 3 
4 JAG1_g4F Gccaaaatggtcagggaaga JAG1_g4R tgctggtggggtgataaatg 389 4 
5 JAG1_g5F Tgcaatgggccattctcatg JAG1_g5R gaggcatagtcacaataaag 221 5 
6 JAG1_g6F Tgtacaggtgtctcttaacg JAG1_g7R gctgagtacagaaaaattag 580 6,7 
7 JAG1_g8F Tgtggtgtgggattcggttg JAG1_g8R acactggacaagcctaggta 288 8 
8 JAG1_g9F Agcccctcatgtaagaggtg JAG1_g9R ggctttgacaatcaaagcca 262 9 
9 JAG1_g10F Gagatgggggttgaacttca JAG1_g11R agctctcctagtgtcgcaca 702 10,11 
10 JAG1_g12F Tgaagccctgtgtttgtgga JAG1_g12R ggaaattccagacacaagag 345 12 
11 JAG1_g13F Ccagagaagttatcgtgaca JAG1_g13R gtagtaagtggggacaaaag 286 13 
12 JAG1_g14F Taggaatgccgcatctgtgg JAG1_g14R ttcaacaccaatgatcccag 318 14 
13 JAG1_g15F Gggagccatgaaaactgctg JAG1_g15R gttgaagtgggatccctcca 264 15 
14 JAG1_g16F Gtgaatggtcctggatctcg JAG1_g18R tgtcaggatctgctccgaca 713 16, 17, 18 
15 JAG1_g19F Aagaccgctttccctgttga JAG1_g20R gtgaggcatggaatgaagcg 719 19, 20 
16 JAG1_g21F Tctcaaaacattgccacaca JAG1_g21R aagtcaaatggtgactgcaa 241 21 
17 JAG1_g22F Ttgaaccccgatccggttca JAG1_g23R agcaagcaagcagacatcca 543 22, 23 
18 JAG1_g24F Gccttttgttcttcctctca JAG1_g25R gataatccctcgacctgatg 606 24, 25 
19 JAG1_g26F Tttctttctttcttggagag JAG1_c8R taaagaactacaagccctca 559 26 
PHỤ LỤC 6