Luận án Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị bệnh do rickettsiaceae tại bệnh viện bệnh nhiệt đới trung ương (3 / 2015 – 3 / 2018)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO 	BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
VŨ MINH ĐIỀN
§ÆC §IÓM L¢M SµNG, CËN L¢M SµNG 
Vµ KÕT QU¶ §IÒU TRÞ BÖNH DO RICKETTSIACEAE
T¹I BÖNH VIÖN BÖNH NHIÖT §íI TRUNG ¦¥NG
(3/2015 – 3/2018)
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI - 2019
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO 	 BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
VŨ MINH ĐIỀN
§ÆC §IÓM L¢M SµNG, CËN L¢M SµNG 
Vµ KÕT QU¶ §IÒU TRÞ BÖNH DO RICKETTSIACEAE
T¹I BÖNH VIÖN BÖNH NHIÖT §íI TRUNG ¦¥NG
(3/2015 – 3/2018)
Chuyên ngành: Truyền nhiễm và các bệnh nhiệt đới
Mã số: 62720153
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
1. GS.TS. Nguyễn Văn Mùi
2. PGS.TS. Bùi Vũ Huy
HÀ NỘI - 2019LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Vũ Minh Điền, nghiên cứu sinh khóa 34, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Truyền nhiễm và các bệnh nhiệt đới, xin cam đoan:
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của GS.TS. Nguyễn Văn Mùi và PGS.TS. Bùi Vũ Huy.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam.
3. Số liệu trong đề tài luận án là một phần số liệu trong Đề tài Nghiên cứu mã số 106 – Y5, 04 – 2014.10 thuộc Qũy Nafosted, Bộ Khoa học và Công nghệ, do bệnh viện Bệnh nhiệt đới Trung ương là cơ quan chủ trì đề tài. Tôi đã được chủ nhiệm đề tài và cơ quan chủ trì đề tài đồng ý cho phép sử dụng một phần số liệu đề tài này vào trong nghiên cứu luận án tiến sỹ của mình. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày tháng năm 2019
Nghiên cứu sinh
Vũ Minh Điền
BẢNG TỪ VIẾT TẮT
ALT	Alanin Aminotransferase
APACHE II	Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II
 (Đánh giá sức khỏe dài hạn và sinh lý giai đoạn cấp, phiên bản II)
APTT	Activated Partial Thromboplastin Time
	(Thời gian Thromboplastin từng phần hoạt hóa)
ARDS	Acute Respiratory Distress Syndrome 
	(Hội chứng suy hô hấp cấp nặng)
ARN	Acid Ribonucleic
AST	Aspartat Aminotransferase
BC	Bạch cầu
BCĐTNTT	Bạch cầu đa nhân trung tính
CDC	Centers for Disease Coltrol and Prevention 
	(Trung tâm kiểm soát và ngăn ngừa bệnh tật)
CF	Complement Fixation - Phản ứng cố định bổ thể
CI	Confidence Interval- Độ tin cậy
CRP	C - Reaction Protein
CTM	Công thức máu
DNA	Desoxyribonucleic Acid
DNT	Dịch não tủy
ĐMCB	Đông máu cơ bản
ELISA	Enzyme - Linked Immuno Sorbent Assay 
	(Phản ứng hấp phụ miễn dịch gắn men)
GCS	Glasgow Coma Scale- Thang điểm phân độ hôn mê
HATT	Huyết áp tâm thu
HATTr	Huyết áp tâm trương
Hb	Hemoglobin
HC	Hồng cầu
IFA	Indirect Immunofluorescent Antibody 
	(Xét nghiệm kháng thể miễn dịch huỳnh quang gián tiếp)
IgG	Immunoglobulin G
IgM	Immunoglobulin M
IHC	Immuno-Histo-Chemical staining 
	(Kỹ thuật nhuộm hóa mô miễn dịch)
INR	International Normalized Ratio - Tỉ số bình thường hóa quốc tế
kDa	Kilo Dalton
LDH	Lactate Dehydrogenase
Mb	Mega basepairs
MLST	Multilocus Sequence Typing – Giải trình tự nhiều vị trí
MODS	Multiple Organ Dysfunction Syndrome 
	(Hội chứng suy đa tạng)
NS1	Nonstructural Protein 1 – Protein không cấu trúc 1
OD	Optical Density - Mật độ quang 
ORF 	Open Reading Frame – Khung đọc mở
PBMC	Peripheral Blood Mononuclear Cell 
PCR	Polymerase Chain Reaction (Phản ứng khuếch đại chuỗi gen)
qPCR	Quatitative Polymerase Chain Reaction
	(Phản ứng khuếch đại chuỗi gen định lượng)
qSOFA	 Quick Sequential Organ Failure Assessment
 (Đánh giá suy tạng tuần tự nhanh)
PCT	Procalcitonin
RFLP	Restricted Frament Length Polymorphism Analysis
	(Kỹ thuật xác định tính đa hình dùng enzyme giới hạn)
RMSF	Rocky Mountain Spotted Fever – Sốt đốm vùng núi
RRPN	Rì rào phế nang
SFG	Spotted Fever Group – Nhóm sốt đốm
SHM	Sinh hóa máu
STG	Scrub Typhus Group – Nhóm sốt mò
SD	Standard Deviation - Độ lệch chuẩn
TAS	Type Specific Antigen – Kháng nguyên đặc hiệu loài
TC	Tiểu cầu
TG	Typhus Group – Nhóm sốt phát ban
XHTH	Xuất huyết tiêu hóa
XQ	X quang
WHO	World Health Oganization - Tổ chức Y tế Thế giới
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1. 	Bảng điểm APACHE II	52
Bảng 2.2. 	Bảng điểm đánh giá nhanh tình trạng suy đa tạng	51
Bảng 2.3. 	Trình tự các cặp mồi và probe của gen 47 kDa, 17 kDa và OmpB	56
Bảng 2.4. 	Thành phần phản ứng realtime PCR	58
Bảng 2.5. 	Trình tự các đoạn mồi của gen O. tsutsugamushi 56 kDa TAS	60
Bảng 3.1. 	Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp và nơi cư trú	64
Bảng 3.2. 	Chẩn đoán của bệnh nhân trước khi vào viện	67
Bảng 3.3. 	Tiền sử điều trị kháng sinh trước khi vào viện	67
Bảng 3.4. 	Các triệu chứng cơ năng ở bệnh nhân nhiễm Rickettsiaceae	68
Bảng 3.5. 	Đặc điểm sốt của các bệnh nhân nhiễm Rickettsiaceae	69
Bảng 3.6. 	Biểu hiện trên da và niêm mạc ở bệnh nhân nhiễm Rickettsiaceae	70
Bảng 3.7. 	Đặc điểm vết loét ở bệnh nhân nhiễm Rickettsiaceae	71
Bảng 3.8. 	Đặc điểm ban ở bệnh nhân nhiễm Rickettsiaceae	72
Bảng 3.9. 	Biểu hiện trên các triệu chứng ở hệ cơ quan	73
Bảng 3.10. 	Thay đổi các chỉ số trong công thức máu 	74
Bảng 3.11. 	Biến đổi trong xét nghiệm đông máu cơ bản 	75
Bảng 3.12. 	Biến đổi các xét nghiệm đánh giá chức năng gan	76
Bảng 3.13. 	Rối loạn chức năng thận, điện giải đồ và yếu tố viêm	77
Bảng 3.14. 	Thay đổi trong xét nghiệm khí máu động mạch 	78
Bảng 3.15. 	Biểu hiện bất thường trên siêu âm ổ bụng, màng phổi	79
Bảng 3.16. 	Biểu hiện bất thường trên phim XQ lồng ngực	79
Bảng 3.17. 	Các biến chứng ở bệnh nhân nhiễm Rickettsiaceae	80
Bảng 3.18. 	Mức độ tương đồng giữa các trình tự gen 56 kDa TSA	84
Bảng 3.19. 	Đặc điểm lâm sàng giữa bệnh nhân sốt mò và bệnh nhân sốt chuột	86
Bảng 3.20. 	Biến đổi cận lâm sàng giữa bệnh nhân sốt mò và bệnh nhân sốt chuột	87
Bảng 3.21. 	Biểu hiện lâm sàng giữa các kiểu gen của O. tsutsugamushi	88
Bảng 3.22. 	Biến đổi xét nghiệm giữa các kiểu gen của O. tsutsugamushi	89
Bảng 3.23. 	Các phác đồ kháng sinh điều trị cho bệnh nhân	90
Bảng 3.24. 	So sánh kết quả điều trị giữa doxycyclin và azithromycin	92
Bảng 3.25. 	Kết quả điều trị theo loài Rickettsiaceae gây bệnh	93
Bảng 3.26. 	Kết quả điều trị bệnh theo các kiểu gen gây bệnh sốt mò	93
Bảng 3.27. 	Kết quả điều trị bệnh nhân theo biến chứng	94
Bảng 3.28. 	So sánh kết quả điều trị bệnh nhân theo từng biến chứng	94
Bảng 3.29. 	Kết quả điều trị bệnh nhân theo suy đa tạng	95
Bảng 3.30. 	Kết quả điều trị bệnh nhân theo thang điểm APACHE II	95
Bảng 3.31. 	Phân tích đơn biến các yếu tố có liên quan với suy đa tạng	96
Bảng 3.32. 	Phân tích đa biến, các yếu tố nguy cơ suy đa tạng	97
Bảng 3.33. 	Tương quan giữa điểm qSOFA và APACHE II với số tạng bị suy	97
Bảng 3.34. 	Phân tích đơn biến, các yếu tố có liên quan đến tử vong	98
Bảng 3.35. 	Phân tích đa biến các yếu tố tiên lượng tử vong ở bệnh nhân	99
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. 	Phân bố bệnh nhân theo các nhóm tuổi	63
Biểu đồ 3.2. 	Phân bố bệnh nhân theo giới	64
Biểu đồ 3.3. 	Phân bố các bệnh nhân nhiễm Rickettsiae theo tỉnh, thành	65
Biểu đồ 3.4. 	Phân bố bệnh nhân nhiễm Rickettsiaceae ở Hà Nội	66
Biểu đồ 3.5. 	Phân bố bệnh nhân theo thời gian trong năm	66
Biểu đồ 3.6. 	Mức độ sốt của bệnh nhân theo tuần bị bệnh	70
Biểu đồ 3.7. 	Tỷ lệ xuất hiện ban theo tuần bị bệnh	72
Biểu đồ 3.8. 	Số lượng các biến chứng ở bệnh nhân	80
Biểu đồ 3.9. 	Các loài Rickettsiaceae gây bệnh	81
Biểu đồ 3.10. 	Các kiểu gen của O. tsutsugamushi	81
Biểu đồ 3.11. 	Phân bố các bệnh nhân sốt mò và sốt chuột theo thời gian	85
Biểu đồ 3.12. 	Phân bố các kiểu gen gây bệnh sốt mò theo thời gian	85
Biểu đồ 3.13. 	Thay đổi một số triệu chứng lâm sàng theo thời gian điều trị	90
Biểu đồ 3.14. 	Thay đổi một số chỉ số xét nghiệm theo thời gian điều trị	91
Biểu đồ 3.15. 	Thời gian cắt sốt của bệnh nhân nhiễm Rickettsiaceae	91
Biểu đồ 3.16. 	Tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân nhiễm Rickettsiaceae	92
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. 	Sơ đồ phân loại Rickettsiaceae 	5
Hình 1.2. 	Hình ảnh Rickettsia trong tế bào	6
Hình 1.3. 	Các vector lây truyền tác nhân gây bệnh do Rickettsiaceae	10
Hình 1.4. 	Mô tả vòng đời của mò Leptotrombidium	11
Hình 1.5. 	Bản đồ phân bố sốt mò ở các quốc gia trên thế giới	13
Hình 1.6. 	Bản đồ phân bố các bệnh sốt phát ban do Rickettsiaceae	15
Hình 1.7. 	Hình ảnh đại thể và vi thể vết loét ở bệnh nhân sốt mò	17
Hình 1.8. 	Hình ảnh tiến triển của vết loét theo thời gian	17
Hình 1.9. 	Hình ảnh viêm phổi kẽ gặp trong sốt mò	19
Hình 1.10. 	Hình ảnh ban ở bệnh nhân sốt chuột	20
Hình 1.11. 	Hình ảnh ban ở bệnh nhân sốt phát ban nổi mụn 	21
Hình 3.1. 	Sơ đồ cây phát sinh loài của Orientia tsutsugamushi	82
Hình 3.2. 	Sơ đồ cây phát sinh loài của O. tsutsugamushi ở Việt Nam	83
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh do Rickettsiaceae (Rickettsioses) là những bệnh lây truyền qua côn trùng, tiết túc (chấy, rận, ve, mò, mạt,) do các vi khuẩn ký sinh nội bào thuộc họ Rickettsiaceae gây nên [1], [2]. Bệnh do Rickettsiaceae mặc dù đã được phát hiện từ đầu thế kỷ XIX, tuy nhiên đến nay bệnh vẫn lưu hành, đang có xu hướng lan rộng và là vấn đề sức khỏe mang tính toàn cầu nên được quan tâm nghiên cứu ở nhiều nước trên thế giới như Mỹ, Nhật Bản, Úc, Trung Quốc, Ấn Độ, Thái Lan, Lào,. [3], [4], [5]. 
Theo các nghiên cứu, bệnh do Rickettsiaceae có đặc điểm dịch tễ học phức tạp, phụ thuộc vào đặc điểm phân bố của ổ chứa và môi giới trung gian truyền bệnh [6], [7], [8]. Bệnh có biểu hiện lâm sàng đa dạng từ nhẹ cho đến rất nặng, thậm chí có thể dẫn tới tử vong nếu không được chẩn đoán và điều trị đúng. Phân loại các bệnh do Rickettsiaceae đã có những thay đổi dựa theo đặc điểm di truyền của căn nguyên gây bệnh. Hiện nay, các bệnh do Rickettsiaceae được phân làm ba nhóm chính là: Nhóm sốt mò (Scrub Typhus Group), nhóm sốt đốm (Spotted Fever Group), nhóm sốt phát ban (Typhus Group) và gần đây thêm hai nhóm mới là nhóm cổ điển (Ancestral Group) và nhóm chuyển tiếp (Transitional Group) [1], [2], [9]. 
Các nghiên cứu gần đây ở các nước trong khu vực như Thái Lan, Lào, Campuchia, Hàn Quốc, Trung Quốc [10], [11], [12], [13], [14], [15] cho thấy đều có sự xuất hiện cả ba nhóm bệnh do Rickettsiaceae. Ở Việt Nam, nghiên cứu huyết thanh học trong cộng đồng cho thấy cũng có sự hiện diện cả ba nhóm bệnh do Rickettsiaceae [16]. Tuy nhiên, cho đến nay mới chỉ có một số nghiên cứu về đặc điểm dịch tễ và biểu hiện lâm sàng của bệnh sốt mò [17], [18], [19], [20], [21] mà chưa có nghiên cứu nào mô tả một cách đầy đủ và toàn diện về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của các bệnh do Rickettsiaceae khác. Một trong các nguyên nhân dẫn đến hạn chế trong nghiên cứu các bệnh do Rickettsiaceae ở Việt Nam là do khó khăn trong chẩn đoán xác định căn nguyên gây bệnh. Trong những năm gần đây, sự phát triển của kỹ thuật sinh học phân tử đã mở ra hướng mới trong chẩn đoán các căn nguyên gây nhiễm trùng nói chung và bệnh do Rickettsiaceae nói riêng. Đặc biệt là kỹ thuật Realtime - PCR đã giúp chẩn đoán nhanh chóng, chính xác căn nguyên gây bệnh với độ nhạy và độ đặc hiệu rất cao [22], [23]. Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương là cơ sở đầu ngành về Truyền nhiễm, thường xuyên tiếp nhận và điều trị cho các bệnh nhân sốt chưa rõ nguyên nhân từ các tỉnh chuyển đến, trong đó có nhiều bệnh nhân nhiễm Rickettsiaceae chưa được chẩn đoán. Do đó, để có thêm tri thức khoa học giúp nâng cao năng lực cho các thầy thuốc lâm sàng trong việc chẩn đoán và điều trị các bệnh sốt do Rickettsiaceae gây ra, đặc biệt ở những nơi còn hạn chế về phương tiện và kỹ thuật chẩn đoán, chúng tôi đã tiến hành thực hiện đề tài nghiên cứu:“Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị bệnh do Rickettsiaceae tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương (3/2015 – 3/2018)” với 3 mục tiêu sau:
1. 	Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân nhiễm Rickettsiaceae tại Bệnh viện Bệnh nhiệt đới Trung ương (3/2015 – 3/2018).
2. 	Xác định các loài Rickettsiaceae gây bệnh sốt cấp tính ở bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Bệnh nhiệt đới Trung ương.
3. 	Đánh giá kết quả điều trị và một số yếu tố tiên lượng nặng, tử vong ở bệnh nhân nhiễm Rickettsiaceae.
Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Giới thiệu về bệnh do Rickettsiaceae
1.1.1. Lịch sử nghiên cứu và phân loại bệnh do Rickettsiaceae
“Rickettsiaceae” là thuật ngữ chỉ một họ vi khuẩn Gram âm, ký sinh nội bào bắt buộc, thuộc bộ Rickettsials, lớp Alphaproteobacteria, ngành Proteobacteria, giới Bacteria. Thuật ngữ “Rickettsiae” dùng để chỉ tập hợp các vi khuẩn gây bệnh ở người thuộc họ Rickettsiaceae [1], [24].
1.1.1.1. Lịch sử nghiên cứu bệnh do Rickettsiaceae
Các bệnh do Rickettsiaceae đã được biết đến từ khá sớm với những nghiên cứu về bệnh sốt mò (Scrub Typhus - ST). Lần đầu tiên thuật ngữ "tsutsugamushi" để mô tả bệnh sốt có liên quan đến mò ở khu vực Niigata ở Nhật Bản, xuất hiện vào năm 1810. Cho đến năm 1878, bệnh mới được biết đến rộng rãi qua thông báo của bác sỹ Theodor Pal với tên địa phương là "shima mushi". Trung gian truyền bệnh là mò Leptotrombidium đã được Brumpt phát hiện vào năm 1910. Đến năm 1930, Nagoya đã xác định được căn nguyên gây sốt mò là Rickettsia orientalis hay còn gọi là Rickettsia tsutsugamushi – theo Daniel H Paris [25].
Cùng với các nghiên cứu về bệnh sốt mò, năm 1906, Howard Ricketts đã mô tả một vi sinh vật có liên quan với bệnh sốt đốm vùng núi (Rocky Mountain Spotted fever - RMSF) hay còn gọi là bệnh sởi đen; bệnh xuất hiện đầu tiên ở Idaho Valley của Mỹ năm 1896. Ông đã phát hiện ra rằng sinh vật này có vòng đời phức tạp gồm 2 vật chủ là ve và động vật có vú. Đến năm 1919, Wolbach S. Burt mô tả chi tiết hơn về căn nguyên của bệnh “sốt đốm vùng núi”. Bệnh do một vi khuẩn ký sinh nội bào và ông đã đặt tên là Rickettsia rickettsii để tôn vinh Howard Ricketts - người đã phát hiện ra nó. 
Bên cạnh những nghiên cứu về bệnh sốt mò, sốt đốm vùng núi, năm 1909 Charles Nicolle cũng đã mô tả về bệnh sốt phát ban dịch tễ ở người (Epidemic Typhus), lây truyền qua chấy rận do căn nguyên là Rickettsia prowazekii. Năm 1921, Mooser đã mô tả bệnh sốt phát ban do bọ chét chuột (Murin Typhus) gây ra bởi R. typhi. Từ đó đến nay nhiều loài Rickettsia khác gây bệnh ở người lần lượt được phát hiện và mô tả [2], [9], [26].
1.1.1.2. Phân loại bệnh do Rickettsiaceae
Bệnh do Rickettsiaceae thường có nhiều tên gọi, với nhiều cách phân loại khác nhau, thay đổi theo từng giai đoạn. Trước đây, Rickettsia được sử dụng như một thuật ngữ chung cho nhiều vi khuẩn không thể nhận dạng bằng các phương pháp nuôi cấy truyền thống. Hiện nay, với sự phát triển của kỹ thuật phân tử, sự hiểu biết về di truyền và kháng nguyên của vi sinh vật dẫn đến cách phân loại các loài trong họ Rickettsiaceae có sự thay đổi lớn [27], [28]. Những thay đổi này là cơ sở để loại ra một số vi sinh vật không phải Rickettsia (mặc dù trước đây chúng được mô tả giống Rickettsia) như Coxiella burnetii và Bartonella [9], [29]. Dựa trên sự khác biệt về di truyền trong trình tự gen 16 S rRNA, Rickettsia tsutsugamushi được xếp thành một chi mới là Orientia và được đổi tên là Orientia tsutsugamushi [30]. 
Bằng phương pháp giải trình tự gen 16S rRNA, Fournier và cộng sự đã đề xuất  ... of murine typhus in central Tunisia. Med Mal Infect. 45(4):124-7.
104.	Kuo C. C., Wardrop N., Chang C. T. et al (2017). Significance of major international seaports in the distribution of murine typhus in Taiwan. PLoS Negl Trop Dis. 11(3):e0005430.
105.	Balleydier, E., G. Camuset, C. Socolovschi et al (2015). Murine typhus, Reunion, France, 2011-2013. Emerg Infect Dis. 21(2):316-9.
106.	Kuan L. Y., Ng H. L., Ang B. et al (2017). Murine typhus masquerading as retiform purpura-like rashes. Clin Exp Dermatol. 42(8):928-930.
107.	Spernovasilis N., Tsioutis C., Zafeiri M. et al (2017). Severe Murine Typhus Presenting with Acalculous Cholecystitis: A Case Report and Literature Review. Case Rep Med. 2017:3769074.
108.	Newton Paul N., Keolouangkhot Valy, Lee Sue J. et al (2019). A Prospective, Open-label, Randomized Trial of Doxycycline Versus Azithromycin for the Treatment of Uncomplicated Murine Typhus. Clinical infectious diseases: an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 68(5):738-747.
109.	Suttinont C., Losuwanaluk K., Niwatayakul K. et al (2006). Causes of acute, undifferentiated, febrile illness in rural Thailand: results of a prospective observational study. Ann Trop Med Parasitol. 100(4):363-70.
110.	Le-Viet Nhiem, Le Viet-Nho, Chung Hai et al (2019). Prospective case-control analysis of the aetiologies of acute undifferentiated fever in Vietnam. Emerging microbes & infections. 8(1):339-352.
111.	Satjanadumrong J., Robinson M. T., Hughes T. et al (2019). Distribution and Ecological Drivers of Spotted Fever Group Rickettsia in Asia. Ecohealth.
112.	Blanton Lucas S. (2019). The Rickettsioses: A Practical Update. Infectious Disease Clinics of North America. 33(1):213-229.
113.	Blacksell Stuart D., Kingston Hugh W. F., Tanganuchitcharnchai Ampai et al (2018). Diagnostic Accuracy of the InBios Scrub Typhus Detect™ ELISA for the Detection of IgM Antibodies in Chittagong, Bangladesh. Tropical medicine and infectious disease. 3(3):95.
114.	Saraswati K., Phanichkrivalkosil M., Day N. P. J. et al (2019). The validity of diagnostic cut-offs for commercial and in-house scrub typhus IgM and IgG ELISAs: A review of the evidence. PLoS Negl Trop Dis. 13(2):e0007158.
115.	Yang S. L., Tsai K. H., Chen H. F. et al (2019). Evaluation of Enzyme-Linked Immunosorbent Assay Using Recombinant 56-kDa Type-Specific Antigens Derived from Multiple Orientia tsutsugamushi Strains for Detection of Scrub Typhus Infection. Am J Trop Med Hyg. 100(3):532-539.
116.	Diop A., Raoult D. and Fournier P. E. (2019). Paradoxical evolution of rickettsial genomes. Ticks Tick Borne Dis. 10(2):462-469.
117.	Segura F., Pons I., Sanfeliu I. et al (2016). Shell-vial culture, coupled with real-time PCR, applied to Rickettsia conorii and Rickettsia massiliae-Bar29 detection, improving the diagnosis of the Mediterranean spotted fever. Ticks Tick Borne Dis. 7(3):457-61.
118.	Denison Amy M., Amin Bijal D., Nicholson William L. et al (2014). Detection of Rickettsia rickettsii, Rickettsia parkeri, and Rickettsia akari in Skin Biopsy Specimens Using a Multiplex Real-time Polymerase Chain Reaction Assay. Clinical Infectious Diseases. 59(5):635-642.
119.	Prakash J. A. J, Reller M. E, Barat N. et al (2009). Assessment of a quantitative multiplex 5’ nuclease real-time PCR for spotted fever and typhus group rickettsioses and Orientia tsutsugamushi. Clinical Microbiology and Infection. 15, Supplement 2:292-293.
120.	Tantibhedhyangkul Wiwit, Wongsawat Ekkarat, Silpasakorn Saowaluk, et al (2017). Use of Multiplex Real-Time PCR To Diagnose Scrub Typhus. Journal of clinical microbiology. 55(5):1377-1387.
121.	Tay S.T., Rohani Y.M., Ho T.M. et al (2005). Sequence analysis of the hypervariable regions of the 56 kDa immunodominant protein genes of Orientia tsutsugamushi strains in Malaysia. Microbiol. Immunol. 49(1):67-71.
122.	Adhikari Shital, Poudel Ramesh Sharma, Shrestha Shakti et al (2018). Predictors of Mortality in Scrub Typhus Infection Requiring Intensive Care Admission in Tertiary Healthcare Centre of Nepal. Interdisciplinary perspectives on infectious diseases. 2018:4867958-4867958.
123.	Park S. W., Lee C. S., Kim J. H. et al (2019). Severe fever with thrombocytopenia syndrome: comparison with scrub typhus and clinical diagnostic prediction. BMC Infect Dis. 19(1):174.
124.	Walker, D.H. (2016). Current understanding of scrub typhus immunity and vaccine development: the way ahead. International Journal of Infectious Diseases. 45:17.
125.	Smadel Joseph E. (1949). Chloramphenicol (chloromycetin) in the treatment of infectious diseases. The American Journal of Medicine. 7(5):671-685.
126.	Panpanich R. and Garner P. (2002). Antibiotics for treating scrub typhus. Cochrane Database Syst Rev. (3):CD002150.
127.	Song J. H., Lee C., Chang W. H. et al (1995). Short-course doxycycline treatment versus conventional tetracycline therapy for scrub typhus: a multicenter randomized trial. Clin Infect Dis. 21(3):506-10.
128.	Watt G., Chouriyagune C., Ruangweerayud R., et al (1996). Scrub typhus infections poorly responsive to antibiotics in northern Thailand. Lancet. Jul 13. 348(9020):86-9.
129.	Fang Yirong, Huang Zhaohui, Tu Chunyu, et al (2012). Meta-analysis of Drug Treatment for Scrub Typhus in Asia. Internal Medicine. 51(17):2313-2320.
130.	Daniel J Sexton, Stephen B Calderwood and Jennifer Mitty, Scrub typhus: Treatment and prevention, in https://www.uptodate.com/contents/scrub-typhus-treatment-and-prevention2017.
131.	Ives T. J., Manzewitsch P., Regnery R. L., et al (1997). In vitro susceptibilities of Bartonella henselae, B. quintana, B. elizabethae, Rickettsia rickettsii, R. conorii, R. akari, and R. prowazekii to macrolide antibiotics as determined by immunofluorescent-antibody analysis of infected Vero cell monolayers. Antimicrob Agents Chemother. 41(3):578-82.
132.	Kim Yeon-Sook, Yun Hwan-Jung, Shim Soo Kyoung et al (2004). A Comparative Trial of a Single Dose of Azithromycin versus Doxycycline for the Treatment of Mild Scrub Typhus. Clinical Infectious Diseases. 39(9):1329-1335.
133.	Phimda Kriangsak, Hoontrakul Siriwan, Suttinont Chuanpit, et al (2007). Doxycycline versus azithromycin for treatment of leptospirosis and scrub typhus. Antimicrobial agents and chemotherapy. 51(9):3259-3263.
134.	Wee I., Lo A. and Rodrigo C. (2017). Drug treatment of scrub typhus: a systematic review and meta-analysis of controlled clinical trials. Trans R Soc Trop Med Hyg. 111(8):336-344.
135.	Nguyen Hang L.K., Pham Hang T.T., Nguyen Tinh V., et al (2017). The genotypes of Orientia tsutsugamushi, identified in scrub typhus patients in northern Vietnam. Transactions of The Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene. 111(3):137-139.
136.	Miller M. B., Blankenship R., Bratton J. L. et al (1974). Murine typhus in Vietnam. Mil Med. 139(3):184-6.
137.	Azuma Momoyo, Nishioka Yasuhiko, Ogawa Motohiko, et al (2006). Murine typhus from Vietnam, imported into Japan. Emerging infectious diseases. 12(9):1466-1468.
138.	Phạm Thanh Thủy (2013). Một số đặc điểm dịch tễ học các bệnh nhân sốt Rickettsia do bọ chét chuột truyền tại Bệnh viện Bạch Mai 2001-2002. Tạp chí Y học dự phòng. Tập XXIII(Sô 6):142.
139.	Charles A. Dinarello and Reuven Porat, (2015), Fever, Harrison's Principles of Internal Medicine, 19th McGraw-Hill Companies: New York. 123 - 126.
140.	Nguyễn Thế Khánh, Phạm Tử Dương (2005). Xét nghiệm sử dụng trong lâm sàngHà Nội: Nhà xuất bản Y học. 947.
141.	Peesapati N., Lakkapragada R., Sunitha S. et al (2015). Clinical manifestations and complications of scrub typhus: A hospital-based study from North Andhra. Astrocyte. 2(3):116-120.
142.	Richard T. Ellison and Gerald R. Donowitz, (2015), Acute Pneumonia, Principles and Practice of Infectious Diseases 19th, M.D.a. Bennett, Editor Elsevier Inc: Philadelphia. p. 823 - 238.
143.	Robert S. Munford, (2015), Severe Sepsis and Septic Shock, Harrison's Principles of Internal Medicine 19th McGraw-Hill Companies, Inc: New York. 1751 - 1752.
144.	Marc G. Ghany and J.H. Hoofnagle, (2015), Approach to the Patient with Liver Disease, Harrison's Principles of Internal Medicine 19th Edition. McGraw-Hill Companies: New York. 1989 - 1999.
145.	Sushrut S. Waikar and Joseph V. Bonventre, (2015), Acute Kidney Injury, Harrison's Principles of Internal Medicine, 19th McGraw-Hill Companies, New York. 1799 - 1805.
146.	Neal K. Lakdawala, Lynne W. Stevenson and Joseph Loscalzo, (2015), Cardiomyopathy and Myocarditis, Harrison's Principles of Internal Medicine, 19th McGraw-Hill Companies, Inc: New York. 1557 - 1559.
147.	Park Sang-Won, Lee Chang-Seop, Lee Chi Kug et al (2011). Severity predictors in eschar-positive scrub typhus and role of serum osteopontin. The American journal of tropical medicine and hygiene. 85(5):924-930.
148.	Balasubramanian, P., N. Sharma, M. Biswal et al (2018). Critical Illness Scoring Systems: Sequential Organ Failure Assessment, Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II, and Quick Sequential Organ Failure Assessment to Predict the Clinical Outcomes in Scrub Typhus Patients with Organ Dysfunctions. Indian journal of critical care medicine : peer-reviewed, official publication of Indian Society of Critical Care Medicine. 22(10):706-710.
149.	Raith E. P., Udy A. A., Bailey M. et al (2017). Prognostic Accuracy of the SOFA Score, SIRS Criteria, and qSOFA Score for In-Hospital Mortality Among Adults With Suspected Infection Admitted to the Intensive Care Unit. JAMA. 317(3):290-300.
150.	Gillespie Joseph J., Beier Magda S., Rahman M. Sayeedur, et al (2007). Plasmids and Rickettsial Evolution: Insight from Rickettsia felis. PLOS ONE. 2(3):e266.
151.	Lê Thị Hội (2015). Ứng dụng kỹ thuật Realtime PCR để xác định 3 nhóm vi khuẩn Rickettsia gây bệnh sốt cấp tính ở người. Tạp chí Truyền nhiễm Việt Nam. 4:41 – 45.
152.	McLeod Michael P., Qin Xiang, Karpathy Sandor E., et al (2004). Complete genome sequence of Rickettsia typhi and comparison with sequences of other rickettsiae. Journal of bacteriology. 186(17):5842-5855.
153.	Liao Hsiao-Mei, Chao Chien-Chung, Lei Haiyan, et al (2016). Genomic Sequencing of Orientia tsutsugamushi Strain Karp, an Assembly Comparable to the Genome Size of the Strain Ikeda. Genome announcements. 4(4):e00702-16.
154.	Nakayama Keisuke, Yamashita Atsushi, Kurokawa Ken, et al (2008). The Whole-genome sequencing of the obligate intracellular bacterium Orientia tsutsugamushi revealed massive gene amplification during reductive genome evolution. DNA research : an international journal for rapid publication of reports on genes and genomes. 15(4):185-199.
155.	Đỗ Văn Thành, Nguyễn Thị Hạnh, Lê Đăng Hà và cộng sự (2000). Nghiên cứu bệnh cảnh lâm sàng, xét nghiệm và điều trị bệnh do Rickettsia tsutsugamushi. Tập 1:234 - 242.
156.	Nguyễn Văn Sơn (2004), Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị bệnh sốt mò Ricketsia tsutsugamushi ở trẻ em. Đại học Y Hà Nội, Hà Nội.
157.	Wisseman C.L. (1991). Rickettsial infections, Hunters Tropical Medicine, 7th edition. Saunders Company, Philadelphia: 256-282.
158.	Song S.W., Kim K.T., Ku Y.M., et al (2004). Clinical role of interstitial pneumonia in patients with scrub typhus: a possible marker of disease severity. J. Korean Med. Sci. Oct. 19(5):668-73.
159.	Rhodes A., Evans L. E., Alhazzani W., et al (2017). Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016. Intensive Care Med. 43(3):304-377.
160.	Choi Y. H., Kim S. J., Lee J. Y., et al (2000). Scrub typhus: radiological and clinical findings. Clin Radiol. 55(2):140-4.
161.	Tsay R.W. and Chang F.Y, (2002). Acute respiratory distress syndrome in scrub typhus. . Q.J.M. Feb. 95(2):126-8.
162.	Watt G. and Parola P. (2003). Scrub typhus and tropical rickettsioses. Curr. Opin. Infect. Dis. Oct.16(5):429-36. Review.
163.	Phan Quận (2003). Sốt mò với biến chứng viêm não màng não. Y học thực hành. 12 (469):62 - 64.
164.	Loussaief C., Toumi A., Ben Brahim H, et al (2014). Macrophage activation syndrome: rare complication of murine typhus. Pathol Biol (Paris). 62(1):55-6.
165.	Chanta C., Triratanapa K., Ratanasirichup P., et al (2007). Hepatic dysfunction in pediatric scrub typhus: role of liver function test in diagnosis and marker of disease severity. J Med Assoc Thai. 90(11):2366-9.
166.	Mahdi Asmaa Sabr, Al-Khalili Sulien Mubarak, Chung Chao Chien, et al (2019). Scrub Typhus Complicated by ARDS, Myocarditis, and Encephalitis Imported to Oman from Nepal. Oman medical journal. 34(3):254-256.
167.	Sirisanthana V., Puthanakit T. and Sirisanthana T. (2003). Epidemiologic, clinical and laboratory features of scrub typhus in thirty Thai children. Pediatr. Infect. Dis. J. 22:341-5.
168.	Tsai Chen-Chi, Lay Chorng-Jang, Wang Chun-Lung, et al (2010). Levofloxacin versus tetracycline antibiotics for the treatment of scrub typhus. International Journal of Infectious Diseases. 14(1):e62-e67.
169.	Chao C. C., Garland D. L., Dasch G. A., et al (2009). Comparative proteomic analysis of antibiotic-sensitive and insensitive isolates of Orientia tsutsugamushi. Ann N Y Acad Sci. 1166:27-37.
170.	Silpapojakul K., Varachit B. and Silpapojakul K. (2004). Paediatric scrub typhus in Thailand: a study of 73 confirmed cases. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. Jun. 98(6):354-9.
171.	Bùi Đại (2005), Bệnh học truyền nhiễm. Bệnh do Rickettsia (Ricketsioses), Hà Nội: Nhà Xuất Bản Y học. 312 -317.
172.	Jang Mi-Ok, Kim Ji Eun, Ahn Joon Hwan, et al (2014). Differences in the clinical presentation and the frequency of complications between elderly and non-elderly scrub typhus patients. Archives of Gerontology and Geriatrics. 58(2):196-200.
173.	Bonell Ana, Lubell Yoel, Newton Paul N., et al (2017). Estimating the burden of scrub typhus: A systematic review. PLoS neglected tropical diseases. 11(9):e0005838-e0005838.
174.	Griffith Mathew, Peter John Victor, Karthik Gunasekaran, et al (2014). Profile of organ dysfunction and predictors of mortality in severe scrub typhus infection requiring intensive care admission. Indian journal of critical care medicine: peer-reviewed, official publication of Indian Society of Critical Care Medicine. 18(8):497-502.
PHỤ LỤC 2
HÌNH ẢNH BAN, VẾT LOÉT VÀ PHIM PHỔI CỦA BỆNH NHÂN
1. Hình ảnh xung huyết da và kết mạc ở bệnh nhân nhiễm Rickettsiaceae
Bệnh nhân Trần Thị V, nữ, 49 tuổi. Chẩn đoán sốt mò
2. Hình ảnh phát ban trên da ở bệnh nhân nhiễm Rickettsiaceae
Phạm Minh Đ, nam, 60 tuổi
Chẩn đoán sốt mò
Lê Tuấn T, nam, 46 tuổi
Sốt phát ban bọ chét chuột
3. Một số hình ảnh vết loét (Eschar) gặp ở bệnh nhân sốt mò
Đoàn Thị T, nữ 40 tuổi	Nguyễn Thị L, nữ 58 tuổi
Lê Tuấn T, nam 46 tuổi 	Nguyễn Văn B, nam 65 tuổi
4. Hình ảnh viêm phổi trên phim chụp XQ lồng ngực thẳng
Phạm Minh Đ, nam 60t Nguyễn Đại L, nam, 30t Lê Tuấn T, nam, 46t
PHỤ LỤC 3
CÁC MÁY XÉT NGHIỆM SINH HỌC PHÂN TỬ
Hệ thống Real-Time PCR 7500 của hãng Applied Biosystems 
ABI Hệ thống PRISM 3130 Genetic Analyzer của hãng HITACHI