Luận án Đánh giá đáp ứng tạo kháng thể đối với vắcxin phòng viêm gan B ở trẻ có mẹ mang HBSAG

ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhiễm virus viêm gan B (VRVGB) là một vấn đề có tính chất toàn cầu. Khoảng 30% dân số trên thế giới (tức 2 tỷ người) bị nhiễm VRVGB, trong đó 350 triệu người mang VRVGB mạn tính. Hàng năm, ước tính trên thế giới có tới một triệu người mang VRVGB mạn tính chết vì ung thư gan nguyên phát và xơ gan [1]. VRVGB là tác nhân gây ung thư đứng thứ hai sau thuốc lá [2]. Virus này có liên quan tới 80% các trường hợp ung thư gan ở nhiều nước, đặc biệt là các nước Châu Á và Châu Phi [3]. Một trong những vấn đề quan trọng của tình hình dịch tễ nhiễm VRVGB là lứa tuổi bị nhiễm. Nếu số người bị nhiễm xảy ra trong thời kỳ thơ ấu càng nhiều thì càng tăng tình trạng người lành mang VRVGB và gia tăng nguy cơ mắc viêm gan mạn tính và ung thư gan do khoảng thời gian dài của quá trình mang virus [2]. Trong những vùng có tỷ lệ VRVGB lưu hành cao, phần lớn nhiễm VRVGB xảy ra trong thời kỳ thơ ấu. Những người này thường mang virus ngay từ khi mới ra đời do mẹ mang virus truyền sang con. Phương thức lây truyền này được gọi là lây truyền dọc [2]. Lây truyền dọc VRVGB từ mẹ sang con có thể xảy ra trong tử cung, trong khi sinh hoặc một thời gian ngắn sau khi sinh. Nguy cơ nhiễm VRVGB mạn tính lên tới 70-90% nếu trẻ sinh ra từ các bà mẹ đồng thời có HBsAg(+) và HBeAg(+), nhưng chỉ khoảng 20% nếu bà mẹ có HBsAg(+) và HBeAg(-) [2]. Lây truyền từ người mẹ mang virus sang con là đường lây truyền quan trọng của VRVGB, đặc biệt ở Châu Á nơi tỷ lệ lây truyền VRVGB trong thời kỳ chu sinh chiếm 40% trong tổng số những người mang VRVGB mạn [3]. Để khắc phục nguy cơ lây truyền cũng như hậu quả của nhiễm VRVGB theo phương thức này, Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG) đã khuyến cáo đưa vắcxin viêm gan B vào chương trình tiêm chủng cho trẻ em ở tất cả các quốc gia [4]. 
Việt Nam nằm ở Châu Á là khu vực có sự lưu hành của HBsAg cao nhất thế giới. Tỷ lệ lưu hành HBsAg ở nước ta nằm trong khoảng từ 10-25% [5], [6], [7]. Ở Việt Nam việc tiêm phòng mũi vắcxin viêm gan B sơ sinh trong chương trình tiêm chủng mở rộng đang được hướng dẫn trong 24 giờ đầu sau sinh cho tất cả các đối tượng theo khuyến cáo của TCYTTG. Năm 2006, thông tin về các tai biến sau tiêm phòng vắcxin VGB ở thành phố Hồ Chí Minh và tỉnh Hà Tĩnh đã làm tỷ lệ trẻ được tiêm phòng mũi vắcxin viêm gan B trong vòng 24 giờ đầu giảm từ 67,0% năm 2006 xuống còn 24,0% năm 2007 và 22,0% năm 2008 [8]. Theo khuyến cáo của Trung tâm kiểm soát và phòng bệnh Hoa Kỳ, tiêm phòng vắcxin cho trẻ sơ sinh có mẹ mang HBsAg(+) tốt nhất trong 12 giờ đầu sau sinh [9],[10]. Việc tiêm phòng muộn ở nhóm trẻ có nguy cơ cao này có thể là một trong những lý do ảnh hưởng đến hiệu quả của việc phòng bệnh viêm gan ở nước ta hiện nay. Thực tế đòi hỏi có những bằng chứng khoa học để nâng cao hiệu quả phòng bệnh viêm gan B ở nước ta. Từ đó, đề tài nghiên cứu này được tiến hành nhằm các mục tiêu:
1. 	Mô tả hiện trạng nhiễm virus viêm gan B ngay sau sinh ở con của các bà mẹ có HBsAg(+) khi sinh.
2. 	Đánh giá mức độ đáp ứng miễn dịch chống virus viêm gan B của trẻ sơ sinh có mẹ HBsAg(+) sinh ra được tiêm phòng vắcxin viêm gan B.
3. 	Khảo sát mối liên quan giữa một số dấu ấn virus viêm gan B trong máu mẹ, máu cuống rốn với mức độ đáp ứng miễn dịch chống virus viêm gan B của trẻ sau tiêm phòng đủ 4 mũi vắcxin viêm gan B.
Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. VIRUS VIÊM GAN 
Viêm gan virus là một bệnh do nhiều căn nguyên gây ra và được mô tả lần đầu tiên vào thế kỷ thứ 5 sau Công nguyên. Khi Hippocrates mô tả bệnh dịch vàng da, chắc chắn ông đã đề cập đến những người bị viêm gan B (VGB) cấp tính cũng như các tác nhân viêm gan khác. Các đợt dịch vàng da được mô tả nhiều lần trong lịch sử nhân loại nhưng phổ biến trong các cuộc chiến tranh ở thế kỷ 19 và 20. Nhiều vụ dịch là do virus viêm gan A, nhưng virus VGB có khả năng là một trong các tác nhân gây nên những đợt dịch vàng da do việc sử dụng phổ biến các chế phẩm máu [11].
Năm 1883, Lurman ở Bremen (Đức) nhận thấy có một bệnh viêm gan có thể lây truyền trực tiếp sau tiêm chủng vắcxin đậu mùa chiết tách từ máu người. Trong những năm đầu của thế kỷ 20, những vụ dịch viêm gan có thời gian ủ bệnh dài ở những nhóm bệnh nhân đến khám vì có bệnh hoa liễu, đái tháo đường, lao, sau truyền máu, sau tiêm chủng vắcxin từ huyết thanh người. Nghiên cứu theo dõi dọc sau này (trong những năm 1980) đã cho thấy 97,0% những người nhận vắcxin huyết thanh sốt vàng có bằng chứng huyết thanh học của nhiễm VRVGB so với 13,0% ở nhóm nhận vắcxin không chứa huyết thanh, điều này đã chứng tỏ VRVGB là nguyên nhân của những vụ dịch này. Trước đó, vào năm 1947, MacCallum và Bauer đưa ra thuật ngữ viêm gan A cho viêm gan truyền nhiễm và viêm gan B cho viêm gan liên quan đến huyết thanh. Trong những năm 1960-1970, Krugmam mô tả hai loại viêm gan virus MS-1 và MS-2. Trong đó MS-1 chính là viêm gan A của MacCallum, lây truyền qua đường phân miệng và có thời gian ủ bệnh ngắn 30-38 ngày. MS-2 tương ứng với viêm gan B có thời gian ủ bệnh dài hơn 41-108 ngày lây truyền do tổ chức dưới da tiếp xúc với máu và dịch tiết cơ thể. Cùng thời gian với những nghiên cứu của Krugamn, Blumberg và Alter đã phát hiện trong huyết thanh của của thổ dân Australia bị bệnh bạch cầu một loại kháng nguyên mới - kháng nguyên Australia (chính là HBsAg sau này) khi làm thử nghiệm khuyếch tán trên gel. Mối liên quan của kháng nguyên Australia với viêm gan B cấp tính đã được tìm ra sau đó dẫn đến sự phát triển các xét nghiệm đặc hiệu với VRVGB. Căn nguyên virus của bệnh VGB được khẳng định chắc chắn dưới kính hiển vi điện tử khi phát hiện ra một số hạt virus (chính là các hạt Dane) phản ứng với huyết thanh kháng kháng nguyên Australia. Thành phần vỏ ngoài của của hạt Dane được gọi là kháng nguyên bề mặt của virus VGB (HBsAg). Thành phần lõi có chứa ADN nội sinh và kháng nguyên lõi (HBcAg). Kháng nguyên thứ ba (liên quan đến khả năng lây nhiễm) là HBeAg được Magnius và Espmark mô tả lần đầu tiên năm 1972 [11]. 
Protein bề mặt nhỏ (S)
Kháng nguyên lõi (HBcAg)
Kháng nguyên 
bề mặt (HBsAg)
Protein bề mặt lớn L (S+PreS2+PreS1)
Protein bề mặt trung bình M (S+Pre-S2)
Hình 1.1: Cấu trúc hạt VRVGB hoàn chỉnh [12]
1.1.1. Đặc điểm sinh học của VRVGB
VRVGB là một virus có cấu trúc ADN sợi kép và có vỏ thuộc họ Hepadnaviridae, nhân lên ở trong gan và gây nên các rối loạn chức năng gan. HBsAg có ở trên bề mặt ngoài của hạt virus hoàn chỉnh (hạt Dane) và lưu hành trong máu dưới dạng các hạt hình ống hoặc hình cầu 22nm (hình 1.1). Nhân bên trong của virus có chứa HBcAg, HBeAg, phân tử ADN một phần sợi kép và ADN polymeraza phụ thuộc ADN [11], [13]. 
1.1.1.1. Cấu trúc gen và các protein của VRVGB
VRVGB là virus có ADN nhỏ nhất được biết đến, cấu trúc gen chỉ có 3200 cặp bazơ và tổ chức đặc biệt dạng vòng, có một phần sợi kép (hình 1.2). Sợi âm của ADN là một vòng hoàn chỉnh có 4 khung đọc mở (open reading frame: ORF) chứa các gen mã hoá đan xen vào nhau: ORFS - gen tiền S1, tiền S2 và S; ORFC - gen tiền lõi/lõi, ORFX - gen X và ORFP - gen polymeraza. Sợi dương của virus ngắn hơn và có chiều dài thay đổi [11].
Các gen S và tiền S mã hoá vỏ VRVGB. Protein chính tạo nên các hạt HBsAg là loại nhỏ (SHBs). Protein trung bình (MHBs) chứa thành phần tiền S2 và protein bề mặt loại lớn (LHBs) chứa tiền S1 cũng liên kết vào các hạt HBsAg nhưng được thấy nhiều hơn trong các hạt virus trơ. Các nghiên cứu cho rằng protein tiền S đóng một vai trò quan trọng trong quá trình kết hợp của VRVGB vào tế bào gan, vị trí gắn đặc hiệu ở gan đối với S1 và tiền S2 đã được xác định từ thực nghiệm [11]. 
Gen ORF-C mã hóa cho cả HBcAg và HBeAg. Trong quá trình sao chép, HBcAg đến nối mạng lưới nội bào bị cắt rời và HBeAg (đoạn tiền lõi) được tạo ra. HBcAg có vai trò quan trọng trong việc đóng gói ARN vào nhân virus và là một thành phần không thể thiếu của nucleocapsid. Không thể phát hiện HBcAg trong huyết thanh bằng các kỹ thuật thông thường, tuy nhiên có thể tìm thấy trong nhu mô gan ở các bệnh nhân nhiễm VRVGB cấp và mạn tính. HBeAg là một protein hoà tan có thể phát hiện trong huyết thanh các bệnh nhân có tải lượng virus cao, nhưng sự có mặt của HBeAg không phải là một yếu tố bắt buộc cho quá trình nhân lên của virus [11], [13]. 
Gen ORF-P mã hóa cho enzym polymeraza có vai trò quan trọng trong quá trình tổng hợp ADN và quá trình kết hợp ARN vào nhân virus [1], [13].
Gen ORF-X mã hóa cho protein X của virus (17kD), protein có ảnh hưởng đến việc truyền tín hiệu tính trạng tế bào vật chủ, quá trình biểu thị gen, nhân lên và lan truyền của HBV trong cơ thể [13]. Protein X còn giúp cho sự nhân lên của HBV bằng tác động vào các yếu tố tham gia phiên mã, kích thích tăng sinh và làm chết tế bào [1]. 
Hình 1.2: Cấu trúc và tổ chức gen của VRVGB [11]
1.1.1.2. Quá trình nhân lên của VRVGB
Hình 1.3: Quá trình nhân lên của VRVGB [13] 
Giai đoạn chính trong quá trình nhân lên của HBV là quá trình phiên mã ngược để tổng hợp ADN vòng mở trên khuân mẫu của ARN (hình 1.3). Bắt đầu quá trình nhân lên HBV gắn với receptor trên bề mặt tế bào gan. Cho tới nay, quá trình này vẫn chưa được hiểu biết đầy đủ. Sau khi hòa màng tế bào, virus cởi vỏ và nhân virus được đưa vào trong bào tương và vận chuyển vào trong nhân tế bào gan [13]. Trong nhân tế bào gan, sợi dương ADN được tổng hợp hoàn chỉnh, khoảng trống thiếu hụt của cả hai mạch ADN được hoàn thiện để cấu trúc ADN sẽ được chuyển thành dạng vòng đóng tương đương (ccc DNA), đóng vai trò khuân mẫu phiên mã tổng hợp RNA thông tin của virus [1]. Có 4 ARN thông tin có chức năng được biết đến trong quá trình phiên mã và dịch mã của VRVGB. Đoạn dài nhất (3,5 kb) là khuôn mẫu cho quá trình nhân lên của gen và các biểu thị các protein tiền lõi/ lõi và polymeraza. Đoạn 2,4 kb mã hoá protein tiền S1, tiền S2 và HBsAg, trong khi đoạn 2,1kb chỉ mã hoá protein tiền S2 và HBsAg. Đoạn nhỏ nhất (0,7kb) mã hoá protein X [11].
 Tất cả các ARN tạo ra được vận chuyển qua màng nhân ra bào tương, làm khuân mẫu cho quá trình dịch mã tổng hợp protein polymerase, protein nhân, và protein bề mặt, cũng như các chuỗi polypeptide tiền nhân và X. Các nucleocapsid được lắp ráp trong bào tương. Trong quá trình này ARN tiền gen 3,5kb cùng với HBV polymerase và protein kinase được kết hợp vào nhân virus. Ngay khi ARN được kết hợp xong, quá trình phiên mã ngược bắt đầu. Quá trình tổng hợp hai mạch ADN của virus diễn ra một cách tuần tự. Mạch ADN đầu tiên được tổng hợp dựa trên khuân mẫu của ARN, ngay sau đó khuân mẫu ARN bị phân giải. Mạch ADN thứ hai sẽ được tổng hợp trong nhân virus dựa trên khuân mẫu của mạch ADN mới được tổng hợp. Một số nhân virus mang bộ gen hoàn chỉnh sẽ được vận chuyển ngược lại vào trong nhân tế bào gan và ADN mới được tổng hợp sẽ lại chuyển dạng thành ADN vòng đóng để duy trì một lượng khuân mẫu ổn định cho quá trình phiên mã. Tuy nhiên hầu hết các nhân của virus đi vào hệ thống lưới nội chất chứa các protein bề mặt của virus bằng hình thức “nảy chồi”. Bằng cách này các nhân của virus được bao bọc bởi các kháng nguyên bề mặt tạo ra cấu trúc virus hoàn chỉnh và thoát khỏi tế bào gan đi vào hệ thống tuần hoàn [13].
1.1.1.3. Nhóm huyết thanh của VRVGB
Vùng quyết định kháng nguyên “a” của HBsAg nằm trên vị trí giới hạn bởi axit amin 120 và 147, nơi tạo tạo ra cấu trúc hai vòng thắt nhô ra khỏi bề mặt của virus (hình 1.4). Quyết định kháng nguyên trung hòa chính có thể nằm ở vòng thắt thứ hai giữa axit amin 139 và 147 [11]. Hai quyết định kháng nguyên khác của HBsAg cũng đã được xác định. Một quyết định có thể là d hoặc y, còn quyết định còn lại có thể là w hoặc r. Tổ hợp của các quyết định kháng nguyên tạo ra 4 túp huyết thanh (serotype): adw, ayw, adr, ayr. Phân tích kiểu gen cho thấy 4 túp huyết thanh trên của VRVGB không tương ứng với một kiểu gen (genotype) duy nhất. Hiện nay đã có 9 nhóm huyết thanh (serotypes) của VRVGB được xác định trên thế giới: ayw1, ayw2, ayw3, ayw4, ayr, adw2, adw4, adrq+, adrq-. Các túp phổ biến nhất ở những người nhiễm VRVGB ở Việt Nam là adw2 và ayw1 [14]. 
Hình 1.4: Sơ đồ quyết định kháng nguyên “a” nằm trên protein HBsAg [11]
Một trong những lý do chính giải thích tính hiệu quả của các vắcxin VGB hiện nay là do trên protein SHBs có các quyết định kháng nguyên trung hòa. Kháng thể đối với quyết định kháng nguyên “a” được tìm thấy trong huyết thanh của những cá thể đã được tiêm vắcxin có tác dụng bảo vệ với các nhóm huyết thanh khác nhau của VRVGB, trong khi đó kháng thể với các nhóm quyết định khác không có tác dụng bảo vệ chéo [11].
1.1.1.4. Kiểu gen của VRVGB
VRVGB được phân loại làm 8 kiểu gen (genotype) từ A đến H. Mỗi kiểu gen của VRVGB (trừ E và G) lại có thể được phân chia thành các dưới kiểu gen (sub-genotype). Kiểu gen A phổ biến ở Bắc Mỹ, Bắc và Tây Âu, Ấn Độ, cận Sahara châu Phi và một số khu vực ở Nam Mỹ. Kiểu gen B và C phổ biến ở châu Á. Kiểu gen D hay gặp ở vùng Địa Trung Hải, Đông Âu cho dù có thể gặp ở những nơi khác trên thế giới. Kiểu gen F hay gặp ở Nam Mỹ. Kiểu gen G được tìm thấy ở Pháp, Đức, Trung Mỹ, Mêhicô, Mỹ. Gần đây kiểu gen H được tìm thấy ở Trung Mỹ [3]. 
Người ta nhận thấy các kiểu gen của VRVGB có thể liên quan đến một số thể đột biến: đột biến tiền nhân (pre-core mutation) và đột biến tại vùng gen khởi động tổng hợp protein nhân (core-promoter mutation). Do đó chúng có thể đưa đến sự khác nhau về diễn tiến lâm sàng cũng như về tỷ lệ viêm gan tối cấp giữa các nhóm kiểu gen khác nhau. Kiểu gen B, đặc biệt dưới kiểu gen Bj có liên quan đến viêm gan tối cấp nhiều hơn kiểu gen C hoặc kiểu gen A [15], [16]. 
Từ những năm đầu của thế kỷ 21, các nghiên cứu về kiểu gen của VRVGB mới được thực hiện tại Việt Nam. Những nghiên cứu của các tác giả Việt Nam thực hiện trong ngoài nước đều cho thấy kiểu gen chủ yếu là kiểu gen B và C. Các kiểu gen A hoặc kiểu gen hỗn hợp B-C được tìm thấy nhưng rất ít [17], [18], [19]. Những kết quả thu được cho thấy các kiểu gen có ý nghĩa lâm sàng rất quan trọng. Ở những người nhiễm VRVGB mạn tính không triệu chứng và viêm gan B mạn tính không có biến chứng thì kiểu gen B chiếm đa số (78,3%), trong khi ở những bệnh nhân xơ gan và ung thư gan thì kiểu gen C nổi trội [20]. Kiểu gen B có liên quan đến viêm gan tối cấp nhiều hơn kiểu gen C [17].
1.1.2. Khả năng gây bệnh của VRVGB
1.1.2.1. Nhiễm VRVG B cấp tính
Thời gian ủ bệnh từ 6 tuần đến 6 tháng và các biểu hiện khi phát bệnh tùy thuộc rất nhiều vào tuổi của người bị nhiễm virus. Ở trẻ sơ sinh nói chung không hề thấy các biểu hiện lâm sàng, các biểu hiện điển hình của bệnh thấy ở 5-15% trẻ từ 1 đến 5 tuổi. Chỉ 33-50% các trường hợp nhiễm VRVGB ở người lớn và trẻ lớn có biểu hiện lâm sàng. Các triệu chứng lâm sàng thường gặp là sốt nhẹ, mệt mỏi, chán ăn, buồn nôn và nôn, vàng da, vàng mắt, nước tiểu sẫm mầu, phân bạc màu, đau bụng. Đôi khi có các biểu hiện ngoài gan như phát ban trên da, đau khớp và viêm khớp. Viêm gan tối cấp khoảng 1-2% số bệnh nhân viêm gan cấp và tỷ lệ tử vong do hôn mê gan là 63-93% [11].
1.1.2.2. Nhiễm VRVGB mạn tính
Nhiễm VRVGB mạn tính được xác định khi tồn tại HBsAg ít nhất 6 tháng hoặc khi có HBsAg (+) và IgM anti-HBc (-) trong huyết thanh. Nguy cơ trở thành người mang virus mạn  ...  lây truyền virus viêm gan B giữa mẹ và con tại bệnh viện trường Đại học Y dược Huế, Nghiên cứu Y học, Suppl, 68,(3), 198-03.
Roingeard P, Diouf A, Sankale JL et al (1993), Perinatal transmission of hepatitis B virus in Senegal, West Africal, Viral Immunol, 6, 65-73.
Lee KY, Ip MH, Wong CW (1978), Mechanisms of maternal-fetal transmission of hepatitis B virus, The Journal of infectiouos diseases, 138(5), 668-71.
Damiani S, Attanasio P, Maneschi F et al (1989), Maternal-fetal transmission of infection with hepatitis B virus: evaluation of viral markers in maternal and fetal biological materials and relation with the vaccine response, Ann. Ostet. Ginecol. Med. Perinat., 110(5), 217-25.
Wong VC, Lee AK, Ip HM (1980), Transmission of hepatitis B antigens from symptom free carrier mother to the fetus and the infant, Br J Obstet Gynaecol, 87, 958-65.
Milich DR, Jones JE, Hughes JL, et al (1990), Is a function of the secreted hepatitis B e antigen to induce immunologic tolerance in utero, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 6599-03.
Wang JS, Zhu QR (2000), Infection of the fetus with hepatitis B e antigen via the placenta, Lancet; 355- 989. 
Wang JS, Chen H, Zhu QR (2005), Transformation of hepatitis B serologic markers in babies born to hepatitis B surface antigen positive mothers, World J Gastroenterol, 11, 3582-85.
Wang Z, Zhang J, Yang H et al (2003), Quantitative analysis of HBV-DNA level and HBeAg titer in hepatitis B surface antigen positive mothers and their babies: HBeAg passage through the placenta and the rate of decay in babies, J. Med. Virol., 71, 360-6. 
Chu Thị Thu Hà, Đinh Phương Hòa (2008), Hiệu quả của biện pháp phối hợp can thiệp tiêm phòng Globulin miễn dịch và vắcxin viêm gan B cho trẻ trong vòng 24 giờ đầu sau khi sinh tại Hà Nội , Tạp chí Y học dự phòng, 4(96), 24-27.
Lin HH, Hsu HY, Chang MH et al (1993), Hepatitis B virus in colostra of HBeAg- positive carrier mother, J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 17 (2), 207- 210.
Elefsiniotis I.S, Papadakis M, Vlahos G et al (2009), Clinical significance of hepatitis B surface antigen in cord blood of hepatitis B e-antigen-negative chronic hepatitis B virus- infected mothers, Intervirology, 52, 132-134.
Vranckx R, Alisjahbana A, Meheus A (1999), Hepatitis B virus vaccination and antenatal transmission of HBV markers to neonates, J.Viral.Hep., 6, 135-139.
Boot HJ, Hahne S, Cremer J et al (2010), Persistent and transient hepatitis B virus (HBV) infections in children born to HBV- infected mothers despite active and passive vaccination, Journal of Viral Hepatitis, 17, 872-78.
Trần Thị Lợi, Lê Thị Hoàng Uyên (2008), Đáp ứng miễn dịch đối với chủng ngừa viêm gan siêu vi B ở trẻ nhũ nhi có mẹ mang HBsAg dương tính, Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 12, (Sup 1), 148-151.
Chakvetadze C, Roussin C, Roux J et al (2011), Eficacy of hepatitis B sero-vaccination in newborns of African HBsAg positive mothers, Vaccine, 5; 29(16), 2846-9.
Ni YH, Chen DS (2010), Hepatitis B vaccination in children: the Taiwan experience”, Pathol Biol (Paris), 58(4), 296-300.
Noto H, Terao T, Ryou et al (2003), Combined passive and active immunoprophylaxis for preventing perinatal transmission of the hepatitis B virus carrier state in Shizuoka, Japan during 1980-1994, J. Gastroenterol Hepatol, 18(8), 943-9.
Roznovsky l, Orsagova I, Kloudova A et al (2010), Long-term protection against hepatitis B after newborn vaccination: 20-year follow-up, Infection, 38(5), 395-400.
Zou H, Chen Y, Duan Z, Zhang H (2011), Virologic factor associated with failure to passive-active immunoprophylaxis in infants born to HBsAg-poisitive mothers, Journal of Viral Hepatitis.
Xu DZ, Yan YP, Choi BC et al (2002), Risk factors and mechanism of transplacental transmission of hepatitis B virus: a case control study, J. Med. Virol., 67, 20-26.
Burk RD, Hwang LY, Ho GY, Shafritz DA, Beasley RP (1994), Outcome of perinatal hepatitis B virus exposure is dependent on maternal virus load, J. Infect. Dis., 170, 1418-1423.
Wiseman E, Fraser MA, Holden S et al (2008), Perinatal transmission of hepatitis B virus: viral load and HBeAg status are significant risk factors, Presented at: 59th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases; October 31–November 4, 2008; San Francisco, CA. Abstract 827.
Pande C, Kumar A, Patra S et al (2008), High maternal hepatitis B virus DNA levels but not HBeAg positivity predicts perinatal transmission of hepatitis B to the newborn. Presented at: Digestive Disease Week; May 17–22, 2008; San Diego,CA. Abstract 252.
Ngui SL, Andrews NJ, Underhill GS et al (1998), Failed postnatal immunoprophylaxis for hepatitis B: characteristics of maternal hepatitis B virus as risk factors, Clin. Infect. Dis, 27, 100-106.
Hsu HY, Chang MH, Ni YH et al (1997), Surface gene mutants of hepatitis B virus in infants who develope acute or chronic infections despite immunoprophylaxis, Hepatology, 26, 786-791.
Soleimani Amiri MJ, Hasanjani Roushan MR, Baiany M et al (2010), Outcomes of passive-active immunoprophylaxis given to infants of mothers infected with hepatitis B virus in Bobal, Iran, J. Clin. Virol., 49(4), 283-5.
Yin YZ, Zhang J, Wu LL et al (2013), Development of strategies for screening, predicting, and diagnosing intrauterine HBV infection in infants born to HBsAg positive mothers, J Med Virol, 85(10), 1705-11.
Selton D, André M, Gosselin J et al (2009), Efficacy of combined active-passive immunization in neonates born to hepatitis B surface antigen positive mothers: a study 60 cases, J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris), 38(6), 500-9.
Grosheide PM, del Canho R, Heijtink RA et al (1993), Passive active immunization in infants of hepatitis B e antigen- positive mothers, Am. J.Dis. Child., 147(12), 1316-20.
Li F, Wang Q, Zhang L et al (2012), The risk factor of transmission after the implementation of the routine immunization among children exposed to HBV infected mother in a developing area in northwest China, Vaccine, 30(49), 7118-22. 
Lee SD, Lo KJ, Tsai YT et al (1988), Role of caesarean section in prevention of mother –infant transmision of hepatitis B virus, Lancet, 2, 833-834.
Lin HH, Kao JH, Hsu HY et al (1996), Least microtransfusion from mother to fetus in elective cesarean delivery, Obstet. Gynecol., 87, 244-248.
Dwivedi M, Misra SP, Misra V et al (2010), Seroprevalence of hepatitis B infection during pregnancy and risk of perinatal transmission, Indian. J. Gastroenterol, 30(2), 66-71.
Wang J, Zhu Q, Zhang X (2002), Effect of delivery mode on maternal-infant transmision of hepatitis B virus by immunoprophylaxis, Chinese Medical Journal, 115(10), 1510-1512.
Hu Y, Chen J, Wen J et al (2013), Effect of elective cesarean section om the risk of mother-to-child transmission of hepatitis B virus, BMC Pregnancy and Childbirth, 13, 119.
CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ADN
: Acid Desoxyribonucleic
ARN
: Acid Ribonucleic
ALT
: Aspartate aminotransferase enzym
AST
: Alanine aminotransferase enzym
Anti-HBs
: Antibody against Hepatitis B surface antigen (Kháng thể chống lại kháng nguyên bề mặt của virus viêm gan B)
Anti-HBe
: Antibody against Hepatitis B envelop antigen (Kháng thể chống lại kháng nguyên vỏ của virus viêm gan B)
Anti-HBc
: Antibody against Hepatitis B core antigen (Kháng thể chống lại kháng nguyên lõi của virus viêm gan B)
BCG
: Bacillus Calmette Guérin (Vắcxin BCG phòng bệnh lao)
CDC
: The Centers for Disease Control Prevention (Trung tâm kiểm soát và phòng bệnh)
cccADN
: Convalently closed circular DNA (ADN vòng đóng tương đương)
CI
: Confidence Interval (Khoảng tin cậy)
DTP
: Diphtheria- Tetanus-Pertussis Vaccine (Vắcxin bạch hầu - uốn ván - ho gà)
ELISA
: Enzyme-linked inmmunosorbert assay (Thử nghiệm miễn dịch hấp phụ gắn men)
GAVI
: Global Alliance for Vaccine and Immunization (Liên minh toàn cầu về vắcxin và tiêm chủng)
HBIg
: Hepatitis B immunoglobulin (Kháng thể kháng viêm gan B)
HBsAg
: Hepatitis B surface Antigen (Kháng nguyên bề mặt của virus viêm gan B)
HBeAg
: Hepatitis B e Antigen (Kháng nguyên vỏ của virus viêm gan B)
HBV
: Hepatitis B virus (Virus viêm gan B)
HCC
: Hepatocellular carcinoma (Ung thư gan nguyên phát)
HIV
: Human immunodeficiency virus (Virus gây suy giảm miễn dịch ở người)
HCV
: Hepatitis C virus (Virus viêm gan C)
IU
: International Unit (Đơn vị quốc tế)
LHBs 
: Large Hepatitis B surface Protein (Protein bề mặt loại lớn của virus viêm gan B)
MHBs 
: Medium Hepatitis B surface Protein (Protein bề mặt loại trung bình của virus viêm gan B)
OPV
: Oral Poliomyelitis Vaccine (Vắcxin bại liệt uống)
OR
: Odds Ratio (Tỷ suất chênh)
ORF
: Open reading frame (khung đọc mở)
PCR
: Polymerase chain reaction (Phản ứng chuỗi polymeraza)
RR
: Relative risk (Nguy cơ tương đối)
SHBs
: Small Hepatitis B surface Protein (Protein bề mặt loại nhỏ của virus viêm gan B)
TCYTTG
: Tổ chức Y tế Thế giới
UTGNP
: Ung thư gan nguyên phát
VSDTTƯ
: Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương
VRVGB
: Virus viêm gan B
VGB0
: Mũi vắcxin viêm gan B trong thời kỳ sơ sinh
VGB1 VGB2
VGB3
: Mũi vắcxin viêm gan B thứ nhất
 : Mũi vắcxin viêm gan B thứ hai
: Mũi vắcxin viêm gan B thứ ba
VGB
: Viêm gan B
MỤC LỤC
PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Tỷ lệ mang HBsAg trong nhóm người khoẻ mạnh tại Việt Nam	17
Bảng 1.2: Tỷ lệ nhiễm HBsAg trên nhóm nguy cơ cao tại Việt Nam	18
Bảng 1.3: Lịch tiêm viêm gan B trong chương trình tiêm chủng mở rộng [2]	26
Bảng 3.1: Mối liên quan giữa sự xuất hiện HBsAg trong máu cuống rốn con với sự hiện diện của HBeAg trong máu mẹ	68
Bảng 3.2: Mối liên quan giữa sự xuất hiện HBsAg trong máu cuống rốn con với sự hiện diện của Anti-HBe trong máu mẹ	68
Bảng 3.3: Mối liên quan giữa sự xuất hiện HBeAg trong máu cuống rốn con với sự hiện diện của HBeAg trong máu mẹ	69
Bảng 3.4: Mối liên quan giữa sự xuất hiện anti-HBe trong máu cuống rốn con với sự hiện diện của anti-HBe trong máu mẹ	69
Bảng 3.5: Mối liên quan giữa sự xuất hiện IgG anti-HBc trong máu cuống rốn con với sự hiện diện của IgG anti-HBc trong máu mẹ	70
Bảng 3.6: Kết quả tiêm phòng và nồng độ kháng thể anti-HBs lúc 12 tháng tuổi	71
Bảng 3.7: Tỷ lệ các dấu ấn VRVGB ở trẻ có VRVGB sau tiêm phòng	72
Dấu ấn	72
Số mẫu dương tính	72
(Tỷ lệ %)	72
Số mẫu âm tính	72
(Tỷ lệ %)	72
HBsAg	72
17 (100)	72
0 (0)	72
anti-HBs	72
0 (0)	72
17 (100)	72
HBeAg	72
14 (82,4)	72
3(17,6)	72
anti-HBe	72
0 (0)	72
17 (100)	72
IgG anti-HBc	72
8 (47,0)	72
9 (52,0)	72
Trên 17 trẻ có VRVGB sau tiêm phòng 82,4% (14/17) có HBeAg(+), không trường hợp nào có anti-HBs(+), không trường hợp nào có anti-HBe(+), 47,0% (8/17) có IgG anti-HBc(+).	72
Bảng 3.8: Mối liên quan giữa sự xuất hiện HBeAg trong máu con sau tiêm phòng với sự hiện diện của HBeAg trong máu mẹ	72
Bảng 3.9: Mối liên quan giữa sự xuất hiện Anti-HBe trong máu con sau tiêm phòng với sự hiện diện của Anti-HBe trong máu mẹ	73
Bảng 3.10: Mối liên quan giữa sự xuất hiện anti-HBe trong máu con sau tiêm phòng với sự hiện diện của HBeAg trong máu mẹ	73
Bảng 3.11: Mối liên quan giữa sự xuất hiện IgG anti-HBc trong máu con sau tiêm phòng với sự hiện diện của IgG anti-HBc trong máu mẹ	74
Bảng 3.12: Mối liên quan giữa sự xuất hiện HBeAg trong máu của trẻ sau tiêm phòng với sự hiện diện của HBeAg trong máu cuống rốn	75
Bảng 3.13: Mối liên quan giữa sự xuất hiện anti-HBe trong máu của trẻ sau tiêm phòng với sự hiện diện của anti-HBe trong máu cuống rốn	75
Bảng 3.14: Mối liên quan giữa sự xuất hiện anti-HBe trong máu của trẻ sau tiêm phòng với sự hiện diện của HBeAg trong máu cuống rốn	76
Bảng 3.15: Mối liên quan giữa sự xuất hiện IgG anti-HBc trong máu của trẻ sau tiêm phòng với sự hiện diện của IgG anti-HBc	77
trong máu cuống rốn	77
Bảng 3.16: Mối liên quan giữa tình trạng trẻ có VRVGB lúc 12 tháng và sự hiện diện của HBeAg trong máu mẹ	78
Bảng 3.17: Tỷ lệ tiêm chủng thất bại ở con theo tình trạng HBeAg ở mẹ	79
Bảng 3.18: Liên quan giữa đáp ứng miễn dịch ở con không có VRVGB sau tiêm phòng với sự hiện diện của HBeAg ở mẹ	79
Bảng 3.19: Mối liên quan giữa tình trạng có VRVGB lúc 12 tháng và sự hiện diện của anti-HBe trong máu mẹ	80
Bảng 3.20: Tỷ lệ tiêm chủng thất bại ở con theo tình trạng anti-HBe ở mẹ	80
Bảng 3.21: Liên quan giữa đáp ứng miễn dịch ở con không có VRVGB sau tiêm phòng với sự hiện diện anti-HBe ở mẹ	81
Bảng 3.22: Mối liên quan giữa tình trạng có VRVGB lúc 12 tháng và sự hiện diện của IgG anti-HBc trong máu mẹ	82
Bảng 3.23: Tỷ lệ tiêm chủng thất bại ở con theo tình trạng	82
IgG anti-HBc ở mẹ	82
Bảng 3.24: Liên quan giữa đáp ứng miễn dịch ở con không có VRVGB sau tiêm phòng và sự hiện diện IgG anti-HBc ở mẹ	83
Bảng 3.25: Mối liên quan giữa tình trạng có VRVGB lúc 12 tháng và sự hiện diện của HBsAg trong máu cuống rốn	83
Bảng 3.26: Tỷ lệ tiêm chủng thất bại ở con theo tình trạng HBsAg trong máu cuống rốn con lúc sinh	84
Bảng 3.27: Mối liên quan giữa tình trạng có VRVGB lúc 12 tháng và sự hiện diện của HBeAg trong máu cuống rốn	85
Bảng 3.28: Tỷ lệ tiêm chủng thất bại ở con theo tình trạng HBeAg trong máu cuống rốn con lúc sinh	86
Bảng 3.29: Mối liên quan giữa tình trạng có VRVGB lúc 12 tháng và sự hiện diện của anti-HBe trong máu cuống rốn	86
Bảng 3.30: Tỷ lệ tiêm chủng thất bại ở con theo tình trạng anti-HBe trong máu cuống rốn	87
Bảng 3.31: So sánh đặc điểm hai nhóm trẻ tiêm sớm và muộn	88
Bảng 3.32: So sánh tỷ lê dương tính với các dấu ấn viêm gan B trong máu mẹ giữa hai nhóm trẻ tiêm phòng sớm và muộn	89
Bảng 3.33: So sánh tỷ lệ có VRVGB lúc 12 tháng ở 2 nhóm tiêm phòng	89
Bảng 3.34: So sánh tỷ lệ tiêm chủng thất bại ở hai nhóm tiêm chủng sớm và muộn hơn 12 giờ	90
Bảng 3.35: So sánh đáp ứng miễn dịch giữa hai nhóm tiêm phòng trước và sau 12 giờ ở trẻ không có VRVGB sau tiêm phòng	90
Bảng 3.36: So sánh nồng độ kháng thể trung bình giữa hai nhóm tiêm chủng sớm và muộn	91
Bảng 3.37: Liên quan giữa có VRVGB sau tiêm phòng và giới của trẻ	91
Bảng 3.38: Liên quan giữa có VRVGB sau tiêm phòng và trọng lượng của trẻ khi sinh	92
Bảng 3.39: Liên quan giữa tình trạng có VRVGB sau tiêm phòng và kiểu đẻ	92
Bảng 4.1: Hiệu quả tiêm phòng vắcxin VGB đơn độc ở trẻ có nguy cơ lây nhiễm cao	105
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: 	Số lượng sản phụ tại các địa điểm nghiên cứu	63
Biểu đồ 3.2: 	Độ tuổi của các sản phụ tham gia nghiên cứu	64
Biểu đồ 3.3: 	Tỷ lệ mổ đẻ trong các sản phụ nghiên cứu	64
Biểu đồ 3.4: 	Số lần sinh của các sản phụ tham gia nghiên cứu	65
Biểu đồ 3.5: 	Tỷ lệ giới tính của nhóm trẻ sơ sinh	65
Biểu đồ 3.6: 	Trọng lượng của nhóm trẻ sơ sinh	66
Biểu đồ 3.7: 	Tỷ lệ các dấu ấn VRVGB trong máu mẹ	66
Biểu đồ 3.8: 	Tỷ lệ các dấu ấn HBsAg, anti-HBs, HBeAg trong máu cuống rốn con	67
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Cấu trúc hạt VRVGB hoàn chỉnh 	4
Hình 1.2: Cấu trúc và tổ chức gen của VRVGB 	6
Hình 1.3: Quá trình nhân lên của VRVGB 	7
Hình 1.4: Sơ đồ quyết định kháng nguyên “a” nằm trên protein HBsAg 	9
Hình 1.5: Sáu khu vực dịch tễ VRVGB theo phân loại của TCYTTG 	15
Hình 1.6: Tỷ lệ người mang kháng nguyên HBsAg ở các quốc gia trên thế giới	16