Luận án Đánh giá hiệu quả của nilotinib trên người bệnh bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn đề kháng hoặc không dung nạp với imatinib

MỤC LỤC
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Tiêu chuẩn đáp ứng với điều trị thuốc ức chế tyrosin kinase theo ELN 	15
Bảng 1.2: Đánh giá đáp ứng sau điều trị bước đầu theo ELN 2013	18
Bảng 1.3: Tình trạng kháng/nhạy với nilotinib của các đột biến trên vùng kinase của BCR-ABL 	26
Bảng 2.1: Bảng lịch trình theo dõi người bệnh điều trị với nilotinib	44
Bảng 3.1: Đặc điểm chung của người bệnh trong nghiên cứu	52
Bảng 3.2: Đặc điểm về quá trình chẩn đoán và điều trị imatinib liều chuẩn	52
Bảng 3.3: Đặc điểm của nhóm tăng liều imatinib trước nghiên cứu	54
Bảng 3.4: Đặc điểm liên quan đến các đáp ứng còn duy trì được trước khi bắt đầu điều trị nilotinib	60
Bảng 3.5: Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng huyết học hoàn toàn sau nilotinib	63
Bảng 3.6: Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng huyết học hoàn toàn sau nilotinib	64
Bảng 3.7: Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng DTTB hoàn toàn sau nilotinib	65
Bảng 3.8: Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng DTTB hoàn toàn sau nilotinib	67
Bảng 3.9: Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng SHPT phần lớn sau nilotinib	69
Bảng 3.10: Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng SHPT phần lớn sau nilotinib	71
Bảng 3.11: Phân bố độc tính liên quan huyết học	80
Bảng 3.12: Phân bố độc tính không liên quan huyết học	80
Bảng 3.13: Đặc điểm những người bệnh ngưng thuốc do độc tính trong nghiên cứu	82
Bảng 4.1: So sánh tỷ lệ người bệnh kháng và không dung nạp imatinib trong các nghiên cứu	87
Bảng 4.2: Bảng so sánh tỷ lệ xuất hiện và dạng đột biến trên BCR-ABL trong các nghiên cứu	91
Bảng 4.3: So sánh tỷ lệ các mức đáp ứng trước khi bắt đầu nilotinib trong các nghiên cứu	92
Bảng 4.4: So sánh tỷ lệ đạt đáp ứng huyết học hoàn toàn giữa các nghiên cứu	94
Bảng 4.5: So sánh tỷ lệ đạt đáp ứng DTTB giữa các nghiên cứu	96
Bảng 4.6: So sánh tỷ lệ đạt đáp ứng SHPT phần lớn giữa các nghiên cứu	98
Bảng 4.7: Tỷ lệ sống toàn bộ và tỷ lệ sống không tiến triển bệnh sau nilotinib trong các nghiên cứu	106
Bảng 4.8: Phân bố các độc tính không liên quan huyết học trong các nghiên cứu	110
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Quá trình hình thành nhiễm sắc thể Philadelphia	4
Hình 1.2: Con đường tín hiệu liên quan đến BCR-ABL trong bệnh BCMDT	5
Hình 1.3: Hình ảnh phết máu ngoại biên điển hình của bệnh BCMDT	7
Hình 1.4: Hình ảnh tăng sinh trong tủy xương của bệnh BCMDT	8
Hình 1.5: Các vị trí điểm gãy trên gen ABL và BCR và cấu trúc của phân tử mRNA hình thành từ các tổ hợp gen khác nhau	9
Hình 1.6: Cơ chế tác động của imatinib	13
Hình 1.7: Phân bố đột biến trên vùng kinase của BCR-ABL	19
Hình 1.8: Cấu trúc phân tử của imatinib và nilotinib	22
Hình 2.1: Sơ đồ phân bố người bệnh trong nghiên cứu	35
Hình 2.2: Kết quả giải trình tự gen tìm đột biến kháng imatinib	40
Hình 2.3: Sơ đồ nghiên cứu	51
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Phân bố các mức độ kháng imatinib trong nghiên cứu 	54
Biểu đồ 3.2: Phân bố các đặc điểm lâm sàng của người bệnh lúc bắt đầu điều trị nilotinib	55
Biểu đồ 3.3: Phân bố người bệnh theo nồng độ hemoglobin trước nghiên cứu	56
Biểu đồ 3.4: Phân bố người bệnh theo số lượng bạch cầu trước nghiên cứu	56
Biểu đồ 3.5: Phân bố người bệnh theo số lượng tiểu cầu trước nghiên cứu	57
Biểu đồ 3.6: Phân bố người bệnh theo tỷ lệ tế bào non trong tủy xương trước nghiên cứu	57
Biểu đồ 3.7: Phân bố người bệnh theo tỷ lệ nhiễm sắc thể Ph+	58
Biểu đồ 3.8: Phân bố đột biến kháng imatinib trong nghiên cứu	59
Biểu đồ 3.9: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn tỷ lệ người bệnh cộng dồn đạt đáp ứng huyết học hoàn toàn (CHR) theo thời gian	62
Biểu đồ 3.10: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn tỷ lệ người bệnh cộng dồn đạt đáp ứng DTTB phần lớn (MCyR) và hoàn toàn (CCyR) theo thời gian	65
Biểu đồ 3.11: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn tỷ lệ người bệnh cộng dồn đạt đáp ứng SHPT phần lớn theo thời gian	68
Biểu đồ 3.12: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn thời gian sống toàn bộ (OS) chung trong nghiên cứu	72
Biểu đồ 3.13: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn thời gian sống không tiến triển bệnh (PFS) chung trong nghiên cứu	73
Biểu đồ 3.14: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn thời gian sống toàn bộ giữa 2 nhóm có và không tăng liều imatinib trước nghiên cứu	74
Biểu đồ 3.15: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn thời gian không tiến triển bệnh giữa 2 nhóm có và không tăng liều imatinib trước nghiên cứu	75
Biểu đồ 3.16: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn thời gian sống toàn bộ giữa 2 nhóm đạt và không đạt CCyR với nilotinib	76
Biểu đồ 3.17: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn thời gian sống không tiến triển bệnh giữa 2 nhóm đạt và không đạt CCyR với nilotinib	77
Biểu đồ 3.18: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn thời gian sống toàn bộ giữa 2 nhóm đạt và không đạt MMR với nilotinib	78
Biểu đồ 3.19: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn thời gian sống không tiến triển bệnh giữa 2 nhóm đạt và không đạt MMR với nilotinib	79
Biểu đồ 3.20: Phân bố các nguyên nhân ngưng nilotinib	81
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH
ALT
: alanine aminotransferase
AST
: aspartate aminotransferase
CCyR
: Complete cytogenetic response (Đáp ứng di truyền tế bào hoàn toàn)
cDNA
: Complementary DNA (DNA bổ sung)
CHR
: Complete hematologic response (Đáp ứng huyết học hoàn toàn)
CMR
: Complete molecular response (Đáp ứng sinh học phân tử hoàn toàn)
ECOG
: Eastern Cooperative Oncology Group (Nhóm ung thư hợp tác miền Đông Hoa Kỳ)
EDTA
: Ethylenediaminetetraacetic acid
ELN
: European Leukemia Net (Mạng lưới bệnh bạch cầu Châu Âu)
ENEST
: Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in Clinical Trials-Newly Diagnosed Patients (Đánh giá tính hiệu quả và an toàn của nilotinib trong thử nghiệm lâm sàng – người bệnh mới chẩn đoán)
FDA
: U.S. Food and Drug Administration (Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ)
FISH
: Fluorescence in situ hybridization (Kỹ thuật lai huỳnh quang tại chỗ)
hOCT1
: human organic cation transporter type 1 (Chất vận chuyển cation hữu cơ ở người – týp 1)
IFN-a
: Interferon alpha
IRIS
: International Randomized Study of Interferon and STI571 (Nghiên cứu quốc tế có ngẫu nhiên giữa Interferon và STI571)
IS
: International Scale (Thang chuẩn quốc tế)
LAP
Leukocyte Alkaline Phosphatase (Phosphatase kiềm bạch cầu)
mCyR
: minimal cytogenetic response (Đáp ứng di truyền tế bào tối thiểu)
MCyR
: Major cytogenetic response (Đáp ứng di truyền tế bào phần lớn)
MinCyR
: Minor cytogenetic response (Đáp ứng di truyền tế bào phần nhỏ)
MMR
: Major molecular response (Đáp ứng sinh học phân tử phần lớn)
mRNA
: Messenger RNA (RNA thông tin)
NCCN
: National Comprehensive Cancer Network (Mạng lưới ung thư quốc gia Hoa Kỳ)
OS
: Overall survival (thời gian sống toàn bộ)
P.A.S
: Periodic acid–Schiff (Đây là tên hóa chất dùng để nhuộm hóa tế bào tủy xương)
pCyR
: Partial cytogenetic response (Đáp ứng di truyền tế bào một phần)
PDGFR
: Platelet-derived growth factor receptors
PFS
: Progression-free survival (Thời gian sống không tiến triển bệnh)
RQ-PCR
: Real-Time Quantitative Polymerase Chain Reaction (PCR định lượng)
RT-PCR
: Real time polymerase chain reaction (PCR định tính)
WHO
: World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới)
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT
DTTB
: Di truyền tế bào
NST Ph
: Nhiễm sắc thể Philadelphia
SHPT
: Sinh học phân tử
TP.HCM
: Thành phố Hồ Chí Minh
KTC
: Khoảng tin cậy
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh bạch cầu mạn dòng tủy là một bệnh lý khá phổ biến trong huyết học, đặc trưng bởi sự tăng sinh mất kiểm soát và trưởng thành bất thường dòng bạch cầu hạt. Đến nay, cơ chế chính gây bệnh đã được khám phá là do đột biến chuyển đoạn tương hỗ giữa nhiễm sắc thể 9 và 22, hình thành nhiễm sắc thể Philadelphia và tổ hợp gen BCR-ABL. Imatinib đã tạo ra cuộc cách mạng lớn trong điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy. Liệu pháp điều trị nhắm đích này đã cho những kết quả khả quan với tỷ lệ sống toàn bộ và tỷ lệ sống không biến cố sau 5 năm đạt đến lần lượt là 97,45% và 86,44% ở những người bệnh Việt Nam [1]. 
Hiện nay, bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TP.HCM là một trong những trung tâm quản lý số lượng người bệnh bạch cầu mạn dòng tủy lớn nhất tại Việt Nam, với trên 1000 người bệnh. Số lượng này ngày càng có khuynh hướng tăng qua mỗi năm. Tuy nhiên, khoảng 27% người bệnh đã xuất hiện đề kháng với imatinib sau một thời gian sử dụng [2]. Tỷ lệ người bệnh không dung nạp imatinib phải ngưng thuốc mặc dù có thấp hơn nhưng cũng gây một khó khăn không nhỏ trong quá trình điều trị [3]. Những người bệnh đề kháng hay không dung nạp này có rất nhiều nguy cơ tiến triển sang những giai đoạn sau nặng nề và khó kiểm soát hơn. Theo một nghiên cứu tại bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TP.HCM, khoảng 42,9% người bệnh đề kháng với imatinib có xuất hiện đột biến kháng thuốc [4]. Điều này khiến cho liệu pháp tăng liều imatinib ít có hiệu quả. Ghép tế bào gốc đồng loại có thể giải quyết phần nào khó khăn này, tuy nhiên đây là phương pháp có thể mang đến nhiều biến chứng, chi phí cao và nhất là rất ít trường hợp tìm được người cho phù hợp HLA hoàn toàn. Chính vì những điều này, kiểm soát người bệnh bạch cầu mạn dòng tủy kháng hay không dung nạp imatinib là một thử thách vô cùng lớn trong điều kiện hiện tại ở Việt Nam.
Hướng dẫn của Mạng lưới bệnh bạch cầu Châu Âu (ELN) gần đây đã khuyến cáo ưu tiên chuyển sang thuốc ức chế tyrosin kinase thế hệ 2 ở người bệnh đã kháng hoặc không dung nạp với imatinib càng sớm càng tốt nhằm kiểm soát tình trạng bệnh [5]. Sự lựa chọn thuốc ức chế tyrosin kinase nào còn phụ thuộc rất nhiều vào sự hiện diện của đột biến kháng thuốc. Từ năm 2015, bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TP.HCM bắt đầu đưa nilotinib vào điều trị chính thức cho nhóm người bệnh bạch cầu mạn dòng tủy kháng hay không dung nạp imatinib. Nghiên cứu bước đầu cho thấy nhiều kết quả khả quan với tỷ lệ đạt đáp ứng huyết học và đáp ứng DTTB lần lượt là 95% và 74% [6]. Ngoài ra, đến nay tại Việt Nam vẫn chưa có một nghiên cứu hệ thống với thời gian dài nào về việc sử dụng nilotinib trên nhóm người bệnh đặc biệt này. Nhằm trả lời câu hỏi “Nilotinib có hiệu quả và an toàn như thế nào trên người bệnh bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn kháng hoặc không dung nạp với imatinib tại bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TP.HCM?”, chúng tôi thực hiện đề tài “Đánh giá hiệu quả của nilotinib trên người bệnh bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn đề kháng hoặc không dung nạp với imatinib” với các mục tiêu: 
Mô tả đặc điểm lâm sàng và sinh học của người bệnh kháng hay không dung nạp imatinib.
Đánh giá đáp ứng về: Huyết học, di truyền tế bào, sinh học phân tử và thời gian sống còn sau khi điều trị với nilotinib.
Xác định tỷ lệ các độc tính sau khi điều trị với nilotinib
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
TỔNG QUÁT VỀ BỆNH BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY
Bệnh bạch cầu mạn dòng tủy (BCMDT) là một bệnh thuộc nhóm rối loạn tăng sinh tủy xương, vốn ảnh hưởng trực tiếp lên các tế bào gốc tạo máu. Về mặt diễn tiến tự nhiên, bệnh BCMDT được đặc trưng bởi 3 giai đoạn: mạn, tiến triển và chuyển cấp. Hầu hết các người bệnh sẽ được chẩn đoán trong giai đoạn mạn, với thời gian sống có thể kéo dài từ 5-7 năm. Tuy nhiên nếu không điều trị thích hợp, bệnh sẽ chuyển sang giai đoạn tiến triển với sự tích tụ dần những tế bào ung thư có mức độ ác tính cao. Giai đoạn chuyển cấp là giai đoạn cuối cùng, có tiên lượng khá dè dặt khiến cho việc điều trị trở nên khó khăn hơn, thời gian sống cũng rút ngắn đáng kể. Khoảng 70% chuyển cấp dòng tủy và 30% chuyển cấp dòng lympho. 
Dịch tể học của bệnh bạch cầu mạn dòng tủy
Bệnh BCMDT có tần suất mới mắc tương đối thấp, chỉ khoảng 1 – 1,5 trường hợp mới trên 100.000 người mỗi năm. Tuy nhiên, tần suất mắc bệnh cộng dồn lại khá cao, do những tiến bộ về điều trị trong 10 năm gần đây. Một báo cáo đã cho thấy tỷ lệ sống còn của người bệnh BCMDT gần tiệm cận với quần thể dân số bình thường, tính theo tuổi [7]. Ở người lớn, bệnh BCMDT chiếm khoảng 15-20% tất cả bệnh bạch cầu [8]. 
Ở các nước phương tây, tuổi trung vị chẩn đoán bệnh là khoảng 55 – 65 tuổi, ít hơn 10% các trường hợp dưới 20 tuổi được chẩn đoán BCMDT. Tuy nhiên, ở các nước Châu Á, Châu Phi, Tây Âu, Đông Âu và Mỹ Latin, tuổi trung vị chẩn đoán thấp hơn đáng kể, dao động từ 38-41 tuổi [9]. Bệnh gặp ở cả 2 giới, trong đó nổi trội ở nam hơn nữ.
Cơ chế sinh bệnh
Nhiễm sắc thể đột biến Philadelphia (NST Ph) là nguyên nhân chính yếu gây phát sinh bệnh BCMDT. Nhiễm sắc thể này lần đầu được phát hiện bởi Nowell và Hungerford khi hai tác giả cố gắng phân tích bộ nhiễm sắc thể của 7 người bệnh BCMDT [10]. Sau này Janet Rowley đã tiến bộ hơn khi sử dụng kỹ thuật nhuộm băng G và có thể chỉ ra chính xác NST Ph chính là nhiễm sắc thể số 22 bị mất đoạn (22q-), đi kèm với nhiễm sắc thể 9 thêm đoạn (9q+). Nói cách khác, NST Ph là sự chuyển đoạn tương hỗ giữa nhiễm sắc thể 9 và 22, với ký hiệu tương ứng t(9;22)(q34;q11) [11].
Hình 1.1: Quá trình hình thành nhiễm sắc thể Philadelphia
Sự chuyển đoạn qua lại này tạo điều kiện tái tổ hợp của 2 gen BCR (trên nhiễm sắc thể 22) và ABL (trên nhiễm sắc thể số 9) (Hình 1.1). Protein BCR-ABL từ tổ hợp gen này là một protein tiền ung thư. Đặc tính quan trọng nhất của protein tiền ung thư này là sự dimer hóa đầu tận của BCR dẫn đến hoạt hóa enzym tyrosin kinase trên phần ABL. Từ đó, BCR-ABL có thể ảnh hưởng hàng loạt con đường dẫn truyền tín hiệu, bao gồm PI3K, JAK2-STAT, MAPK(Hình 1.2). Điều này đưa đến sự tăng sinh tế bào mạnh mẽ, giảm khả năng kết dính với chất nền tủy xương, mất khả năng đáp ứng với hiện tượng chết theo chương trình và gia tăng nguy cơ bất ổn định hệ di truyền nội tại [12]. Những sự thay đổi sinh học cơ bản này chính là nguyên nhân cho hình thái bệnh học của bệnh BCMDT giai đoạn mạn, cũng như đóng vai trò chính cho việc chuyển dạng ác tính dần theo thời gian của bệnh. 
Hình 1.2: Con đường tín hiệu liên quan đến BCR-ABL trong bệnh BCMDT
Các biến đổi di truyền gây bệnh BCMDT xảy ra trong những tế bào gốc đa năng, do đó sẽ được phát hiện trong gần như hầu hết tất cả các dòng tế bào máu biệt hóa sau đó, mặc dù chủ yếu biểu hiện tăng bạch cầu hạt và tiểu cầu là chính. Trong suốt giai đoạn mạn, các tế bào tiền thân dòng tủy tăng sinh đáng kể nhưng vẫn giữ được gần như nguyên vẹn khả năng biệt hóa, trưởng thành và chức năng cơ bản. Tuy nhiên, khi bệnh ngày càng tiến triển, có hiện tượng tích lũy dần các bất thường di truyền, các tế bào ung thư gần như dừng biệt hóa. Tủy xương của người bệnh ngày càng có nhiều tế bào non không trưởng thành [13]. Quá trình sinh học này là do bất thường con đường tín hiệu b-catenin, làm cho những tế bào tiền thân có khả năng tự tái tạo mạnh như những tế bào gốc, nhưng lại mất khả năng biệt hóa vốn có trong giai đoạn mạn [14]. 
CHẨN ĐOÁN BỆNH BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY
Đặc điểm lâm sàng
Khoảng 1/3 đến 1/2 người bệnh BCMDT được chẩn đoán trong giai đoạn mạn một cách tình cờ qua xét nghiệm máu thường quy. Số người bệnh còn lại chỉ xuất hiện vài triệu chứng không đặc hiệu liên quan đến thiếu máu, rối loạn chức năng tiểu cầ ... 
Tỷ lệ Ph+
Ngày
Tỷ lệ Ph+
Ngày
Tỷ lệ Ph+
___/___/____
___/___/____
___/___/____
___/___/____
___/___/____
___/___/____
___/___/____
___/___/____
___/___/____
___/___/____
___/___/____
___/___/____
___/___/____
___/___/____
___/___/____
Đánh giá đáp ứng sinh học phân tử sau khi điều trị với Nilotinib:
(Điền các giá trị tỷ lệ BCR/ABL và thời gian tương ứng vào bảng sau)
Ngày
Tỷ lệ BCR/ABL
Ngày
Tỷ lệ BCR/ABL
Ngày
Tỷ lệ BCR/ABL
__/__/__
__/__/__
__/__/__
__/__/__
__/__/__
__/__/__
__/__/__
__/__/__
__/__/__
Tác dụng phụ khi sử dụng Nilotinib
Tác dụng phụ
Độ 1
Độ 2
Độ 3
Độ 4
Giảm bạch cầu hạt
Giảm tiểu cầu
Thiếu máu
Đau đầu
Rash da
Ngứa
Đau bụng
Nôn ói
Đau cơ
Co thắt cơ
Giảm phosphate máu
Tăng lipase máu
Tăng Bilirubin
Tăng enzym gan
Giảm Kali
Giảm Magne
Thay đổi điều trị do độc tính:
c Không	c Giảm liều 	c Tạm hoãn điều trị 1 thời gian
c Ngưng hoàn toàn Nilotinib
Cải thiện tác dụng phụ khi thay đổi điều trị
c Không	c Cải thiện 1 phần	c Cải thiện hoàn toàn
Đánh giá thời gian sống
Ngày cuối cùng người bệnh tái khám: ____/____/20___
Tình trạng của người bệnh ở lần tái khám cuối cùng và vẫn còn sử dụng Nilotinib:
c Vẫn duy trì đáp ứng tốt hiện có
c Tiến triển bệnh
c Mất đáp ứng, nhưng chưa tiến triển bệnh.
Nếu người bệnh tiến triển bệnh:
Ngày chẩn đoán tiến triển bệnh _____/ ______/ ______
Giai đoạn : c Tiến triển	c Chuyển cấp
Nếu người bệnh đã ngưng điều trị Nilotinib:
Ngày cuối cùng người bệnh sử dụng Nilotinib ____/____/20___
Lý do ngưng điều trị: 
Nếu người bệnh tử vong:
Ngày tử vong của người bệnh: ____/____/20___
Nguyên nhân tử vong:.
PHỤ LỤC 2
DANH SÁCH NGƯỜI BỆNH
STT
Mã hồ sơ
Họ và tên
Giới tính
Năm sinh
1
6279
K' L.
Nam
1938
2
10525
Nguyễn Xuân T.
Nam
1979
3
16702
Nguyễn Văn T.
Nam
1976
4
17057
Phạm Chí C.
Nam
1978
5
26530
Nguyễn Văn C.
Nam
1965
6
27146
Đoàn Văn L.
Nam
1992
7
28588
Trần Văn Đ.
Nam
1974
8
10065/07
Phạm Văn P.
Nam
1966
9
10229/07
Lê Quốc H.
Nam
1994
10
10756/07
Nguyễn Lâm P.
Nam
1964
11
10942/07
Đào Thị H.
Nữ
1949
12
11054/NT
Nguyễn Văn L.
Nam
1974
13
11382/NT
Đặng Văn B.
Nam
1959
14
119676/08
Nguyễn Thị L.
Nữ
1953
15
12028/08
Trương Hồ Thanh T.
Nam
1998
16
12124/08
Nguyễn Tấn T.
Nam
1959
17
12273/08
Nguyễn Đình N.
Nam
1971
18
12379/08
Nguyễn Văn L.
Nam
1969
19
12381/NT
Nguyễn Thị Mỹ D.
Nữ
1984
20
12454/08
Phạm Nguyễn H.
Nam
1968
21
13185/09
Nguyễn Thị Hồng T.
Nữ
1987
22
13273/09
Nguyễn Thị C.
Nữ
1958
23
13389/09
Trần Văn H.
Nam
1976
24
13452/09
Nguyễn Văn T.
Nam
1966
25
13561/09
Nguyễn Thị Ngọc N.
Nữ
1960
26
13584/NT
Mai Xuân T.
Nam
1987
27
13848/NT
Trần Thị T.
Nữ
1947
28
13871/09
Bùi Thị M.
Nữ
1972
29
13954/09
Trần Bá T.
Nam
1955
30
13997/NT
Nguyễn Thị Ngọc P.
Nữ
1972
31
14262/NT
Hán Văn S.
Nam
1977
32
14504/10
Cao Huỳnh Đ.
Nam
1993
33
15010/10
Trần Ngọc Thanh T.
Nữ
1965
34
15135/10
Trần Văn X.
Nam
1969
35
15270/10
Nguyễn Thị T.
Nam
1991
36
15486/NT
Trần Quốc Đ.
Nam
1967
37
15508/10
Nguyễn Thị Xuân A.
Nữ
1987
38
15636/10
Chung Ngọc T.
Nữ
1961
39
15745/10
Đỗ Tấn Vinh Q.
Nam
1990
40
15788/10
Nguyễn Văn P.
Nam
1966
41
16179/NT
Nguyễn Thị T.
Nữ
1953
42
16369/11
Nguyễn Văn T.
Nam
1966
43
16451/11
Châu Ngọc D.
Nữ
1979
44
16541/11
Vũ Hoài L.
Nam
1984
45
16552/11
Nguyễn Văn H.
Nam
1980
46
16714/11
Trương Quang V.
Nam
1965
47
16860/11
Nguyễn Hữu T.
Nam
1942
48
16975/NT
Trương Minh V.
Nam
1982
49
17000/11
Triệu Hòa H.
Nam
1975
50
17023/NT
Nguyễn L.
Nam
1965
51
17024/NT
Vũ Đình B.
Nam
1940
52
17154/17
Lê Tiến N.
Nam
1965
53
17264/11
Nguyễn Văn N.
Nam
1985
54
17312/11
Vũ Thị H.
Nữ
1978
55
17345/NT
Đặng Thanh P.
Nam
1978
56
17353/11
Nguyễn Trọng N.
Nam
1958
57
17712/11
Nguyễn Hoàng T.
Nam
1976
58
17729/NT
Lê Thị T.
Nữ
1953
59
17735/NT
Dương Thanh Phương T.
Nữ
1985
60
17991/NT
Nguyễn Văn H.
Nam
1962
61
18014/11
Ngụy Đình P.
Nam
1971
62
18124/11
Nguyễn Văn P.
Nam
1960
63
18291/11
Nguyễn Hoàng H.
Nam
1986
64
18312/11
Nguyễn Thành V.
Nam
1958
65
18909/12
Đoàn Thị L.
Nữ
1962
66
19433/12
Võ Thị T.
Nữ
1942
67
19899/12
Lê Xuân H.
Nam
1974
68
20041/12
Nguyễn Đăng C.
Nam
1978
69
20297/12
Lương Khánh T.
Nam
1991
70
20386/16
Trương Quang T.
Nam
1972
71
20496/13
Lê Thị Thu H.
Nữ
1963
72
20532/13
Nguyễn C.
Nam
1956
73
20564/13
Phạm Văn H.
Nam
1953
74
20764/13
Nguyễn Thành T.
Nam
1993
75
20795/13
Võ Văn L.
Nam
1974
76
20831/13
Nguyễn Thị T.
Nữ
1953
77
21546/13
Trần Thị Huỳnh N.
Nữ
1990
78
21603/13
Nguyễn Ngọc A.
Nữ
1961
79
21665/13
Trần Châu Y.
Nữ
1990
80
21898/13
Nguyễn Mai S.
Nam
1956
81
21915/13
Huỳnh Phước H.
Nam
1974
82
21943/13
Nguyễn Hữu T.
Nam
1975
83
22606/14
Thạch Thị Chane T.
Nữ
1983
84
22793/14
Võ Văn T.
Nam
1951
85
23136/14
Tống Thị Hằng N.
Nữ
1975
86
23563/14
Nguyễn Phúc H.
Nam
1968
87
23868/14
Đỗ Quốc C.
Nam
1974
88
24009/14
Nguyễn Thị H.
Nữ
1993
89
24116/14
Nguyễn Văn T.
Nam
1986
90
24582/14
Thi Văn K.
Nam
1960
91
24720/14
Thái Thị Hồng N.
Nữ
1984
92
24859/15
Trịnh Quốc K.
Nam
1974
93
24866/15
Nguyễn Văn T.
Nam
1966
94
26228/15
Nguyễn Thị Thanh L.
Nữ
1983
95
26621/15
Ngô Văn N.
Nam
1991
96
27402/16
Thạch Thị Mai T.
Nữ
1998
97
27893/16
Huỳnh Mỹ C.
Nữ
1966
98
28172/16
Nguyễn Thanh Đ.
Nam
1984
99
28906/16
Nguyễn Thị Hoàng M.
Nữ
1966
100
2899/NT
Lê Thị P.
Nữ
1974
101
3280/NT1
Nguyễn Thị L.
Nữ
1962
102
3457/NT1
Trần Anh T.
Nam
1967
103
3855/01
Nguyễn Thị Thanh T.
Nữ
1969
104
4679/NT
Nguyễn Thị Kim H.
Nữ
1955
105
4864/NT
Võ Thị D.
Nữ
1940
106
7371/NT1
Mai Thành N.
Nam
1987
107
7579/04
Nguyễn Bá H.
Nam
1954
108
7790/05
Nguyễn Thanh Y.
Nữ
1962
109
7997/05
Trương Văn L.
Nam
1948
110
8157/05
Phạm Văn Bé T.
Nam
1978
111
9594/06
Trương Minh T.
Nam
1962
112
9692/06
Trần Hoàng E.
Nam
1964
NGƯỜI HƯỚNG DẪN
	GS.TS. Nguyễn Tấn Bỉnh	GS.TS. Phạm Quang Vinh
XÁC NHẬN NƠI THU THẬP SỐ LIỆU
BV TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC
PHỤ LỤC 3
BẢNG PHÂN GIAI ĐOẠN CỦA BỆNH BCMDT THEO TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI
Giai đoạn mạn:
Khi không đủ tiêu chuẩn chẩn đoán giai đoạn tiến triển hay chuyển cấp
Giai đoạn tiến triển:
Khi có 1 hay nhiều tiêu chuẩn về huyết học/di truyền tế bào hay tiêu chuẩn liên quan đến đáp ứng với thuốc ức chế tyrosin kinase:
Tiêu chuẩn về huyết học và DTTB:
Số lượng bạch cầu giữ ổn định > 10 x 109/L hay có khuynh hướng tăng, không đáp ứng với điều trị.
Lách to ổn định hay có khuynh hướng tăng, không đáp ứng với điều trị.
Tăng tiểu cầu ổn định > 1000 x 109/L, không đáp ứng với điều trị.
Tỷ lệ bạch cầu ái kiềm trên 20% ở máu ngoại biên.
Tỷ lệ tế báo non từ 10% - 19% ở máu ngoại biên và/hay tủy xương.
Bất thường nhiễm sắc thể khác có tính chất dòng trong những tế bào NST Ph+ lúc chẩn đoán, bao gồm những bất thường chính như thêm 1 NST Ph+, tam nhiễm sắc thể 8, nhiễm sắc thể đều 17q, tam nhiễm sắc thể 19), bộ nhiễm sắc thể phức tạp, hay bất thường NST 3q26.2.
Bất kỳ bất thường nhiễm sắc thể có tính chất dòng mới xuất hiện trong những tế bào Ph+ xảy ra trong quá trình điều trị.
Tiêu chuẩn về đáp ứng tạm thời với thuốc ức chế tyrosin kinase:
Kháng về mặt huyết học với thuốc ức chế tyrosin kinase đầu tiên (hay không thể đạt được đáp ứng huyết học hoàn toàn với thuốc ức chế tyrosin kinase đầu tiên) hoặc
Bất kỳ dấu hiệu kháng về mặt huyết học, DTTB hay sinh học phân tử với 2 thuốc ức chế tyrosin kinase liên tiếp hoặc
Xuất hiện 2 hay nhiều đột biến điểm trên BCR-ABL suốt quá trình điều trị thuốc ức chế tyrosin kinase.
Giai đoạn chuyển cấp:
Khi thỏa 1 trong 2 tiêu chuẩn sau:
Tỷ lệ tế bào non ³ 20% ở máu ngoại biên hay tủy xương
Hiện diện ổ tăng sinh tế bào non ngoài tủy
PHỤ LỤC 4
BẢNG PHÂN ĐỘ ĐỘC TÍNH THEO CTCAE 4.0
(Nguồn: https://ctep.cancer.gov/)
(Trích dẫn một số độc tính quan trọng liên quan đến nghiên cứu)
Độc tính
Độ 1
Độ 2
Độ 3
Độ 4
Độ 5
Thiếu máu
Mức Hb £ 10g/dl
Mức Hb từ 8,0 – 10,0 g/dl
Mức Hb < 8,0 g/dl
Đe dọa tính mạng, cần can thiệp khẩn cấp
Tử vong
Giảm bạch cầu
Số lượng bạch cầu £ 3,0 x 109/L
Số lượng bạch cầu từ 2,0 – 3,0 x 109/L
Số lượng bạch cầu từ 1,0 – 2,0 x 109/L
Số lượng bạch cầu < 1,0 x 109/L
-
Giảm tiểu cầu
Số lượng tiểu cầu £ 75 x 109/L
Số lượng tiểu cầu từ 50 – 75 x 109/L
Số lượng tiểu cầu từ 25 – 50 x 109/L
Số lượng tiểu cầu từ <25 x 109/L
-
Kéo dài đoạn QTc
QTc trung bình 450 - 480 ms
QTc 481 - 500 ms
QTc >- 501 ms ở ít nhất hai ECG khác nhau
QTc trung bình >= 501 ms; thay đổi >60 ms so với đường chuẩn và xoắn đỉnh hoặc nhịp nhanh thất đa dạng hoặc triệu chứng của rối loạn nhịp nghiêm trọng
-
Tăng đường huyết
Đường huyết đói > giới hạn trên - 160mg/dL; Đường huyết đói > giới hạn trên - 8.9 mmol/L
Đường huyết đói > 160 -250 mg/dL; đường huyết đói > 8.9 - 13.9 mmol/L
> 250 - 500 mg/dL; 13.9 - 27.8 mmol/L; có chỉ định nhập viện
> 500 mg/dL; > 27.8 mmol/L; đe doạ tính mạng
Tử vong
Tăng cholesterol
> giới hạn trên - 300 mg/dL; > ULN - 7.75 mmol/L
> 300 - 400 mg/dL; > 7.75 - 10.34 mmol/L
>400 - 500 mg/dL; > 1-.34 - 12.92 mmol/L
>500 mg/dL; > 12.02 mmol/L
-
Tăng men gan
> giới hạn trên - 3.0 x giới hạn trên
> 3.0 - 5.0 x giới hạn trên
> 5.0 - 20.0 x giới hạn trên
> 20.0 x giới hạn trên
-
Đỏ da
Sẩn và/hoặc bóng nước <10% diện tích da, có hoặc không kèm triệu chứng ngứa hoặc dị cảm
Sẩn và/hoặc bóng nước 10-30% diện tích da, có hoặc không kèm triệu chứng ngứa hoặc dị cảm; ảnh hưởng tâm lý; giới hạn hoạt động sử dụng phương tiện
Sẩn và/hoặc bóng nước 10-30% diện tích da, có hoặc không kèm triệu chứng ngứa hoặc dị cảm; ảnh hưởng tâm lý; giới hạn hoạt động tự chăm sóc bản thân; kèm với nhiễm trùng da tại chỗ có chỉ định sử dụng kháng sinh uống
Sẩn và/hoặc bóng nước bất kể % diện tích da, có hoặc không kèm triệu chứng ngứa hoặc dị cảm và kèm theo nhiễm trùng da nặng có chỉ định dùng kháng sinh tĩnh mạch; biến chứng đe doạ tính mạng
Tử vong
Nhịp chậm xoang
Không triệu chứng, không có chỉ định can thiệp
Có triệu chứng, có chỉ định dùng thuốc
Nặng, nghiêm trọng, có chỉ định dùng thuốc
Đe doạ tính mạng; có chỉ định can thiệp khẩn cấp
Tử vong
Ngứa
Nhẹ hoặc tại chỗ; có chỉ định thuốc bôi
Nặng hoặc lan rộng; từng đợt; thay đổi da do vết gãi (ví dụ: phù, bóng nước, trợt da, liken hóa); có chỉ định dùng thuốc uống; giới hạn hoạt động sử dụng phương tiện 
Nặng hoặc lan rộng; dai dẳng; giới hạn hoạt động sử dụng phương tiện hoặc ngủ; có chỉ định dùng coricosteroid uống hoặc thuốc ức chế miễn dịch
-
-
Đau cơ
Đau nhẹ
Đau vừa; giới hạn hoạt động sử dụng phương tiện
Đau nặng; giới hạn hoạt động tự chăm sóc bản thân
-
-
Đau đầu
Đau nhẹ
Đau vừa; giới hạn hoạt động sử dụng phương tiện
Đau nặng; giới hạn hoạt động tự chăm sóc bản thân
-
-
Tăng triglyceride máu
150 mg/dL - 300 mg/dL; 1.71 mmol/L - 3.42 mmol/L
> 300 mg/dL - 500 mg/dL; > 3.42 mmol/L - 5.7 mmol/L
> 500 mg/dL - 1000 mg/dL; 5.7 mmol/L - 11.4 mmol/L
> 1000 mg/dL; > 11.4 mmol/L; đe doạ tính mạng
Tử vong
Tăng huyết áp
Tiền tăng huyết áp (huyết áp tâm thu 120 - 19 mmHg hoặc huyết áp tâm trương 80 - 89 mmHg)
Tăng huyết áp độ 1 (huyết áp tâm thu 140 - 159 mmHd hoặc huyết áp tâm trương 90 - 99 mmHg); có chỉ định sử dụng thuốc; tái phát hoặc kéo dài (>=24 giờ); có triệu chứng khi tăng >20 mmHg (tâm trương) hoặc > 140/90 mmHg khi trước đó trong giới hạn bình thường; có chỉ định dùng 1 loại thuốc
Ở trẻ em: huyết áp > giới hạn trên lặp lại hoặc kéo dài (>=24g); có chỉ định dùng 1 loại thuốc 
Tăng huyết áp độ 2 (huyết áp tâm thu >= 160mmHg hoặc tâm trương >= 100mmHg); có chỉ định dùng thuốc; cần nhiều hơn 1 loại thuốc hoặc điều trị nặng hơn lần dùng trước
Ở trẻ em: như người lớn
Đe doạ tính mạng (ví dụ: tăng huyết áp ác tính; giảm chức năng thần kinh thoáng qua hay vĩnh viễn, cơn tăng huyết áp); cần can thiệp khẩn
Ở trẻ em: như người lớn
Tử vong
Đau bụng
Đau nhẹ
Đau vừa; giới hạn hoạt động sử dụng phương tiện
Đau nặng; giới hạn hoạt động tự chăm sóc bản thân
-
-
Tê tay chân
Tê nhẹ
Tê vừa; giới hạn hoạt động sử dụng phương tiện
Tê nặng; giới hạn hoạt động tự chăm sóc bản thân
-
-
Nôn ói
1 - 2 lần (cách nhau 5 phút) trong 24 giờ
3 - 5 lần (cách nhau 5 phút) trong 24 giờ
>= 6 lần (cách nhau 5 phút) trong 24 giờ; nuôi ăn qua sonde, dinh dưỡng tĩnh mạch hoàn toàn hoặc có chỉ định nhập viện
Đe doạ tính mạng, có chỉ định can thiệp khẩn cấp
Tử vong
Đau ngực
Đau nhẹ
Đau vừa; giới hạn hoạt động sử dụng phương tiện
Đau nặng; giới hạn hoạt động tự chăm sóc bản thân
-
-
Cơn đau thắt ngực
Đau nhẹ
Đau vừa; giới hạn hoạt động sử dụng phương tiện
Đau nặng; giới hạn hoạt động tự chăm sóc bản thân
Đau khi nghỉ; giới hạn hoạt động tự chăm sóc bản thân
-
Xuất huyết não
Không triệu chứng; chỉ theo dõi lâm sàng; không có chỉ định can thiệp
Triệu chứng vừa; cần can thiệp
Phẫu thuật não thất, theo dõi áp lực nội sọ, tiêu sợi huyết trong não thất hoặc phẫu thuật hở 
Đe doạ tính mạng, có chỉ định can thiệp khẩn cấp
Tử vong
Đột quỵ
Không triệu chứng hoặc giảm chức năng thần kinh nhẹ; chỉ có bằng chứng hình ảnh học
Giảm chức năng thần kinh vừa
Giảm chức năng thần kinh nặng
Đe doạ tính mạng, có chỉ định can thiệp khẩn cấp
Tử vong
Viêm phổi
Không triệu chứng; chỉ theo dõi lâm sàng; không có chỉ định can thiệp
Co triệu chứng; giới hạn hoạt động sử dụng phương tiện
Triệu chứng nặng; giới hạn hoạt động tự chăm sóc bản thân; có chỉ định thở oxy
Suy hô hấp đe doạ tính mạng; có chỉ định can thiệp khẩn (ví dụ: mở khí quản hoặc đặt nội khí quản)
Tử vong
Thuyên tắc
Thuyên tắc tĩnh mạch (ví dụ: thuyên tắc tĩnh mạch nông)
Thuyên tắc tĩnh mạch (Ví dụ: thuyên tắc tĩnh mạch sâu), có chỉ định can thiệp
Thuyên tắc (ví dụ: thuyên tắc tĩnh mạch phổi, huyết khối động mạch thành tim), có chỉ định can thiệp
Đe doạ tính mạng (ví dụ: thuyên tắc phổi, mạch máu não, thiếu máu nuôi động mạch); rối loạn huyết động hoặc rối loạn thần kinh; có chỉ định can thiệp khẩn cấp
Tử vong
PHỤ LỤC 5
BẢNG PHÂN ĐỘ TỔNG TRẠNG THEO ECOG/WHO
Độ
Biểu hiện
0
Hoạt động đầy đủ, có khả năng thực hiện những công việc trước khi bệnh mà không bị hạn chế
1
Hạn chế trong những công việc nặng nhưng có thể đi lại được và có thể thực hiện được những công việc nhẹ, không đòi hỏi di chuyển nhiều, ví dụ: công việc nhà nhẹ, công việc văn phòng
2
Có thể đi lại và có thể tự chăm sóc bản thân hoàn toàn nhưng không có khả năng thực hiện bất cứ hoạt động công việc nào. Có đứng dậy, đi lại trên 50% thời gian tỉnh thức trong ngày 
3
Có thể tự chăm sóc bản thân ở mức độ hạn chế. Nằm trên giường hay trên ghế nhiều hơn 50% thời gian tỉnh thức trong ngày
4
Hoàn toàn không di chuyển. Không thể tự chăm sóc bản thân. Hoàn toàn nằm trên giường hay trên ghế
5
Tử vong