Luận án Đánh giá kết quả điều trị của thuốc sorafenib trên bệnh nhân ung thư gan nguyên phát

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO 	 BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ THU HƯỜNG
ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 
CỦA THUỐC SORAFENIB TRÊN BỆNH NHÂN
UNG THƯ GAN NGUYÊN PHÁT
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI – 2020
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO 	 BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ THU HƯỜNG
ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 
CỦA THUỐC SORAFENIB TRÊN BỆNH NHÂN
UNG THƯ GAN NGUYÊN PHÁT
Chuyên ngành: Ung thư
Mã số: 62720149
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
 Người hướng dẫn khoa học
PGS.TS. Lê Văn Quảng
HÀ NỘI - 2020
LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS Lê Văn Quảng – Phó trưởng bộ môn Ung thư, Phó Giám đốc Bệnh viện K, người thầy đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài nghiên cứu và hoàn thành luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các thầy cô trong Hội đồng đã cho tôi những nhận xét, và ý kiến đóng góp quý báu để hoàn thiện luận án này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới:
Ban Giám hiệu Trường Đại học Y Hà Nội.
Phòng Đào tạo sau Đại học Trường Đại học Y Hà Nội.
Bộ môn Ung thư, Trường Đại học Y Hà Nội.
Các Bộ môn trường Đại học Y Hà Nội.
Ban Giám đốc Bệnh viện K.
Khoa Nội Quán Sứ, Khoa Nội Hệ tạo huyết- Bệnh viện K.
Các khoa, phòng của Bệnh viện K.
Cuối cùng, tôi xin trân trọng cảm ơn: các bạn bè đồng nghiệp, những người thân trong gia đình đã động viên khích lệ tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án này.
Xin trân trọng cảm ơn!
Hà Nội, ngày tháng năm 2020
Tác giả luận án
Nguyễn Thị Thu Hường
LỜI CAM ĐOAN
	Tôi là Nguyễn Thị Thu Hường, nghiên cứu sinh khóa XXXIV, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan:
Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Thầy PGS.TS. Lê Văn Quảng.
Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam.
Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu và thông qua Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu sinh y học.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày tháng năm 2020
Người viết cam đoan
Nguyễn Thị Thu Hường
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
AFP
:
Alpha-feto protein
ALBI
:
Albumin-Billirubin
AP
:
Asia-Pacific (Nghiên cứu Châu Á- Thái Bình Dương)
BCLC
:
Barcelona Clinic Liver Cancer (Hệ thống phân loại giai đoạn theo Barcelona)
BN/N
:
Bệnh nhân/ Số bệnh nhân
CHT
:
Cộng hưởng từ
CI
:
Confidence interval (Khoảng tin cậy)
CLVT
:
Cắt lớp vi tính
CP
:
Child-Pugh
EGF
:
Epidermal growth factor (Yếu tố tăng trưởng biểu bì)
EGFR
:
Epidermal growth factor receptor (Thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu bì)
FDA	
:
Food and Drug Administration (Cơ quan quản lý thực 
phẩm và dược phẩm của Hoa Kỳ)
HAIC	
:
Hoá chất động mạch gan 
(Hepatic arteral infusion chemotherapy)
HFSR
:
Hand foot skin reaction (Phản ứng da tay chân)
HR
:
Hazard Ratio (Tỷ suất chênh)
MWA
:
Microway thermal ablation (Đốt u bằng vi sóng)
OS
:
Overall Survival (Thời gian sống toàn bộ)
PEI
:
Percutaneous ethanol injection (Tiêm ethanol qua da)
PFS
:
Progression Free Survival (Thời gian sống bệnh không tiến triển)
PS
:
Performance status (Chỉ số toàn trạng)
RECIST
:
Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
(Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng cho các khối u đặc)
RFA
:
Radio Frequency ablation (Đốt u bằng sóng cao tần)
SHARP
:
Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol (Nghiên cứu ngẫu nhiên đánh giá hiệu quả sorafenib trên ung thư biểu mô tế bào gan)
TACE
:
Transcatheter arterial chemoembolization 
(Nút mạch hoá chất)
TARE
:
Transarterial radio embolization (Xạ trị trong)
TMC
:
Tĩnh mạch cửa
TK
:
Tyrosin kinase
UTGNP
:
Ung thư gan nguyên phát
VEGF
:
Vascular endothelial cell growth factor
(Yếu tố tăng trưởng mạch máu nội mô)
VEGFR
:
Vascular endothelial cell growth factor receptor
(Thụ thể của yếu tố tăng trưởng mạch máu nội mô)
VGB
:
Viêm gan virus B
VGC
:
Viêm gan virus C
MỤC LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. 	Phân chia giai đoạn bệnh theo BCLC	7
Bảng 1.2. 	Kết quả các nghiên cứu sorafenib phối hợp điều trị tại chỗ	29
Bảng 2.1.	 Phân độ ALBI	47
Bảng 2.2. 	Cách xử trí một số độc tính thường gặp	53
Bảng 3.1. 	Đặc điểm chung bệnh nhân nghiên cứu	57
Bảng 3.2. 	Đặc điểm điều trị bệnh nhân nghiên cứu	61
Bảng 3.3. 	Đặc điểm thông tin bệnh nhân và thời gian theo dõi	62
Bảng 3.4. 	Tỷ lệ đáp ứng theo tiêu chuẩn RECIST 1.1	63
Bảng 3.5. 	Thời gian sống bệnh không tiến triển	64
Bảng 3.6. 	Đặc điểm tiến triển của bệnh	65
Bảng 3.7. 	Thời gian sống toàn bộ	65
Bảng 3.8. Đặc điểm chung về độc tính	66
Bảng 3.9. 	Độc tính trên toàn thân	67
Bảng 3.10.	Độc tính trên da	67
Bảng 3.11. 	Độc tính trên hệ tiêu hoá	68
Bảng 3.12. 	Độc tính trên hệ tạo huyết	68
Bảng 3.13. 	Các biến cố khác trong quá trình điều trị	69
Bảng 3.14. 	Thời gian xuất hiện và kéo dài độc tính	69
Bảng 3.15. 	Mối liên quan giữa liều thuốc khởi điểm với độc tính	70
Bảng 3.16. 	Liên quan tăng liều, giảm liều thuốc với liều thuốc khởi điểm	70
Bảng 3.17. 	Kết quả DCR, PFS và OS theo tuổi và giới	71
Bảng 3.18. 	Kết quả DCR, PFS và OS theo tình trạng viêm gan virus	72
Bảng 3.19. 	Kết quả DCR, PFS và OS theo chỉ số toàn trạng trước điều trị	73
Bảng 3.20. 	Kết quả DCR, PFS và OS theo AFP trước điều trị	74
Bảng 3.21. 	Kết quả DCR, PFS, OS theo số lượng, kích thước u gan	75
Bảng 3.22. 	Kết quả PFS và OS theo tình trạng huyết khối tĩnh mạch cửa	76
Biểu đồ 3.7. Kết quả thời gian PFS và OS theo tình trạng huyết khối TMC	76
Bảng 3.23. 	Kết quả OS theo phân typ huyết khối tĩnh mạch cửa	77
Bảng 3.24. 	Kết quả PFS và OS theo tình trạng di căn xa ngoài gan	77
Bảng 3.25. 	Kết quả PFS, OS theo số lượng vị trí di căn	78
Bảng 3.26. 	Kết quả PFS và OS theo nồng độ men gan trước điều trị	78
Bảng 3.27. 	Kết quả DCR, PFS và OS theo Child-Pugh A, B	79
Bảng 3.28. 	Kết quả PFS và OS theo điểm Child-Pugh	80
Bảng 3.29. 	Kết quả DCR, PFS và OS theo độ ALBI	81
Bảng 3.30. 	Mối liên quan giữa Child-Pugh và độ ALBI	82
Bảng 3.31. 	Kết quả DCR, PFS và OS theo liều sorafenib khởi điểm	82
Bảng 3.32. 	Kết quả DCR, PFS và OS theo phản ứng da tay chân	83
Bảng 3.33. 	Kết quả DCR, PFS và OS theo độc tính tăng men gan	84
Bảng 3.34. 	Kết quả DCR, PFS, OS theo độc tính viêm miệng	85
Bảng 3.35. 	Kết quả DCR, PFS, OS theo độc tính tăng huyết áp	86
Bảng 3.36.	Kết quả DCR, PFS, OS theo độc tính mệt mỏi	86
Bảng 3.37. 	Kết quả DCR, PFS, OS theo độc tính ỉa chảy	87
Bảng 3.38. 	Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả PFS	87
Bảng 3.39.	Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả OS	89
Bảng 4.1. 	So sánh tỷ lệ gặp phản ứng da tay chân trong 1 số nghiên cứu	100
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ đáp ứng theo AFP	63
Biểu đồ 3.2. Biểu đồ thời gian sống bệnh không tiến triển	64
Biểu đồ 3.3. Thời gian sống toàn bộ	66
Biểu đồ 3.4. Thời gian PFS và OS theo tình trạng VGB	72
Biểu đồ 3.5. Thời gian PFS và OS theo chỉ số toàn trạng trước điều trị	74
Biểu đồ 3.6. Thời gian PFS và OS theo nồng độ AFP trước điều trị	75
Biểu đồ 3.7. Kết quả thời gian PFS và OS theo tình trạng huyết khối TMC	76
Biểu đồ 3.8. Thời gian PFS và OS theo men gan trước điều trị	79
Biểu đồ 3.9. Thời gian PFS và OS theo Child-Pugh A, B	80
Biểu đồ 3.10. Thời gian PFS và OS theo độ ALBI	81
Biểu đồ 3.11. Thời gian PFS và OS theo liều sorafenib khởi điểm	83
Biểu đồ 3.12. Thời gian PFS và OS theo phản ứng da tay chân	84
Biểu đồ 3.13. Thời gian PFS và OS theo độc tính tăng men gan	85
DANH MỤC HÌNH ẢNH
Hình 1.1. 	Cơ chế hoạt động ức chế multikinase của sorafenib	24
Hình 2.1. 	Phân loại các typ huyết khối tĩnh mạch cửa của Cheng	46
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư gan nguyên phát hay ung thư biểu mô tế bào gan, đứng vị trí thứ 6 về tỷ lệ mắc, đứng thứ 2 về tỷ lệ tử vong do ung thư trên toàn cầu. Theo Globocan 2018, mỗi năm trên thế giới có 841.080 ca mới mắc, 83% trong số đó thuộc về các nước đang phát triển. Tiên lượng bệnh xấu, tỷ lệ tử vong gần tương đương với tỷ lệ mắc. Tại Việt Nam, bệnh đứng đầu về tỷ lệ mắc, đứng thứ 4 trên thế giới, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam là 39,0/100.000 dân, ở nữ là 9,5/100.000 dân, đa số bệnh chẩn đoán ở giai đoạn tiến triển (>40%) [1], [2]. 
Trong những năm gần đây, những hiểu biết về đặc điểm sinh học phân tử của ung thư gan nguyên phát đã có những tiến bộ đáng kể song các biện pháp điều trị còn mang lại kết quả hạn chế. Sự phối hợp của bệnh trên nền gan xơ có thể xảy ra những biến chứng nặng và làm phức tạp thêm việc điều trị bệnh. Đối với giai đoạn sớm điều trị triệt căn bằng phẫu thuật, ghép gan, biện pháp tại chỗ, thời gian sống có thể đạt tới 5 năm, tuy nhiên 70% trong số đó sẽ tái phát. Đối với giai đoạn trung gian không mổ được, điều trị tại chỗ bằng nút mạch giúp cải thiện thời gian sống trung bình có thể đến 2 năm, tuy nhiên khả năng thất bại điều trị cao và đối diện nguy cơ suy gan trên nền gan xơ đã có sẵn. Riêng đối với ung thư gan giai đoạn tiến triển nếu không điều trị thời gian sống chỉ đạt 3 tháng. Ở giai đoạn này ít các lựa chọn điều trị, hoá trị toàn thân không chứng minh được lợi ích. Các nghiên cứu để tìm ra phương pháp điều trị mới dựa trên đặc điểm sinh học phân tử liên tục được thực hiện từ những năm 1970, tuy nhiên mãi đến năm 2007, sorafenib (thuốc ức chế đa tyrosine kynase đường uống) là thuốc đầu tiên chứng minh được lợi ích về thời gian sống qua hai nghiên cứu SHARP (Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol) và AP (Asia-Pacific). Kết quả nghiên cứu cho thấy sorafenib làm giảm 31% nguy cơ tử vong, cải thiện thời gian bệnh tiến triển trung bình 5,5 tháng so với nhóm giả dược là 2,8 tháng, tăng thời gian sống toàn bộ trung bình 10,7 tháng [3],[4].
Sau sorafenib, nhiều thuốc mới được nghiên cứu song chưa có thuốc nào chứng minh được lợi ích vượt trội so với sorafenib trong điều trị bước 1 ung thư gan nguyên phát giai đoạn bệnh tiến triển. Tuy nhiên gánh nặng từ chi phí điều trị lớn, nguy cơ xuất hiện nhiều độc tính trên nền xơ gan mạn tính, chỉ định sorafenib cần được cân nhắc xem xét thận trọng cho từng trường hợp cụ thể. Trải qua hơn 10 năm thực tế điều trị, nhiều nghiên cứu trên thế giới được thực hiện để xác định các yếu tố ảnh hưởng, dự báo kết quả điều trị của thuốc như: giai đoạn, chức năng gan, tình trạng viêm gan virus, liều thuốc, độc tính và một số yếu tố sinh học, song chưa có yếu tố tiên lượng nào được thực sự xác định rõ ràng. Tại Việt Nam, sorafenib được Bộ Y Tế cấp phép sử dụng điều trị ung thư gan từ năm 2009, đã có 1 số nghiên cứu đánh giá hiệu quả bước đầu của thuốc với kết quả thời gian sống toàn bộ từ 5,2 đến 10,7 tháng [5],[6],[7]. Tuy nhiên các nghiên cứu với cỡ mẫu nhỏ từ 15 đến 35 bệnh nhân, do vậy không đánh giá được đầy đủ hiệu quả của sorafenib và chưa tìm ra được các yếu tố ảnh hưởng kết quả điều trị của thuốc đặc biệt trên đối tượng người bệnh Việt Nam. Chính vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài “Đánh giá kết quả điều trị của thuốc sorafenib trên bệnh nhân ung thư gan nguyên phát” với 2 mục tiêu:
Đánh giá kết quả điều trị và một số tác dụng không mong muốn của thuốc sorafenib trên bệnh nhân ung thư gan nguyên phát.
Nhận xét một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị của sorafenib.
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Dịch tễ học, nguyên nhân sinh bệnh
Ung thư gan nguyên phát (UTGNP) đứng vị trí thứ 6 về tỷ lệ mắc và đứng thứ 2 về tỷ lệ tử vong do các bệnh ung thư trên toàn cầu, riêng đối với các nước phát triển, đây là bệnh có ảnh hưởng lớn. Theo Globocan 2018 mỗi năm trên toàn thế giới có khoảng 841.080 ca mới mắc (chiếm 4,7%), 781.631 ca tử vong (8,2%); trong số đó 83% thuộc về các nước đang phát triển; đứng vị trí thứ 5 trong số các ung thư thường gặp ở nam; đứng vị trí thứ 9 trong ung thư nữ giới [1]. Bản đồ địa lý của UTGNP tương đồng với vùng dịch tễ của viêm gan virus B (VGB) và viêm gan virus C (VGC), chiếm 75% các trường hợp trên toàn cầu. Một số yếu tố ảnh hưởng đến dịch tễ ung thư gan nguyên phát như vùng địa lý, yếu tố dân tộc, giới tính và việc tiêm phòng viêm gan virus B. Ở Châu Á và Châu Phi, tỷ lệ mắc cao có liên quan đến cả tình trạng nhiễm viêm gan virus B và sự nhiễm các độc tố nấm mốc (aflatoxin) trong thực phẩm, ngũ cốc lưu trữ lâu ngày, nước uống và trong đất. Theo phân tích, tỷ lệ mắc UTGNP tăng 3,1% mỗi năm, tỷ lệ này cao gấp 3 lần ở giới nam so với giới nữ. Có sự gia tăng nhanh chóng về tỷ lệ mắc là do sự gia tăng tình trạng nhiễm VGC, gia tăng các bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu, viêm gan do rượu ở các nước Châu Á và sự nhập cư của người bệnh trong vùng dịch tễ của viêm gan virus B. Trong khi tỷ lệ tử vong có xu hướng giảm trong hầu hết các loại ung thư phổ biến như vú, phổi, tiền liệt tuyến, thì tỷ lệ tử vong do ung thư gan lại tăng 2,8% mỗi năm ở nam, 3,4% mỗi năm ở nữ, đây là thách thức lớn trong việc chẩn đoán và điều trị bệnh từ giai đoạn sớm.
Nguyên nhân ung thư gan nguyên phát thay đổi theo vị trí địa lý. Có khoảng 90% UTGNP liên quan đến các yếu tố nguy cơ như nhiễm VGB, VGC, nguyên nhân do rượu, aflatoxin, xơ gan do các nguyên nhân khác như các bệnh chuyển hoá di truyền, gan nhiễm mỡ không do rượu. Tại các nước Châu Âu và các quốc gia phát triển, yếu tố nguy cơ chính là VGC, các bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu; trong khi đó tại Châu Á và các nước đang phát triển nguyên nhân hàng đầu UTGNP là do VGB (60%), việc tích hợp hệ gen của virus vào người mang bệnh là một bước quan trọng của quá trình sinh ung thư. Chương trình tiêm chủng mở rộng VGB có thể làm thay đổi đáng kể tỷ lệ mắc ung thư gan nguyên phát ở các nước Châu Á trong thời gian tới, tuy nhiên xu hướng tăng tỷ lệ viêm gan do rượu và các bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu đang là thách thức lớn đối với các quốc gia này.
Việt Nam là nước nằm trong vùng có tỷ lệ mắc bệnh cao, theo Globocan 2018, UTGNP đứng đầu về tỷ lệ mắc tại Việt Nam, đứng thứ 4 trên toàn cầu sau Mông Cổ, Ai cập và Gambia với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 23,2/100.000 dân, ở nam và nữ tương ứng 39,0/100.000 dân, ở nữ là 9,5/100.000 dân, mỗi năm ước tính có 25.335 trường hợp mắc mới (15,4%). Ở nước ta hiện nay chưa có thống kê đầy đủ về tỷ lệ mắc ung thư gan trên toàn quốc, tuy nhiên tỷ lệ mắc có xu hướng gia tăng trong những năm gần đây. Mặc dù chương trình tiêm chủng mở rộng viêm gan virus B thực hiện tại Việt Nam từ năm 2006, tuy nhiên tỷ lệ chỉ đạt 60%. Do vậy viêm gan virus B vẫn là nguyên nhân chính gây UTGNP, bên cạnh đó viêm gan do rượu và tỷ lệ ngày càng cao các bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu là những nguyên nhân đáng chú ý trong thời gian tới. Như vậy UTGNP là thách thức rất lớn đối với nền y tế Việt Nam hiện nay. Điều này đặt ra những yêu cầu cấp thiết về công tác dự phòng cũng như các chương trình khám sàng lọc cho các đối tượng có nguy cơ cao (đặc biệt những người nhiễm viêm gan virus) nhằm phát hiện bệnh từ giai đoạn sớm làm giảm tỷ lệ mắc bệnh cũng như tỷ lệ tử vong do bệnh.
1.2. Chẩn đoán 
1.2.1. Hướng dẫn chẩn đoán
UTGNP giai đoạn sớm không có triệu chứng lâm sàng, phát hiện chủ yếu khi khám sức khoẻ định kỳ, trong khi đó g ... huyết, thay đổi giọng nói. Hầu hết các tác dụng không mong muốn xảy ra trong vài chu kỳ đầu.
Các tác dụng không mong muốn cụ thể trên từng bộ phận như sau:
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: chán ăn
Rối loạn hệ thần kinh: đau đầu
Rối loạn về mạch: tăng huyết áp, bốc hỏa
Rối loạn hệ tiêu hóa: tiêu chảy, buồn nôn, táo bón
Rối loạn ở da và tổ chức dưới da: phát ban, rụng tóc, phản ứng trên da tay chân, ngứa, ban đỏ, khô da, tróc da
Rối loạn cơ, xương khớp và mô liên kết: đau khớp, đau đầu chi
Rối loạn toàn thân và tại chỗ dùng thuốc: mệt mỏi, suy nhược
Đặc tính dược phẩm
Hạn dùng: 36 tháng kể từ ngày sản xuất; bảo quản tại nhiệt độ phòng, dưới 30oC. Nhà sản xuất: Bayer Pharma AG, D-51368 Leverkusen, CHLB Đức
ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG THEO TỔN THƯƠNG ĐÍCH – RECIST 1.1
Tổn thương đích là tổn thương đo được trên lâm sàng hoặc trên chẩn đoán hình ảnh, mỗi tổn thương có kích thước tối thiểu ≥ 20 mm trên các phương tiện chẩn đoán hình ảnh thông thường hoặc ≥ 10 mm bằng chụp CT xoắn ốc đa dãy. Nếu có nhiều tổn thương đích, lấy tối đa 5 tổn thương làm tổn thương đích và lấy tổng đường kính các tổn thương chọn làm cơ sở để đánh giá đáp ứng.
Đánh giá
Tiêu chuẩn
Đáp ứng hoàn toàn- ĐƯHT 
(Complete Reponse)
Tổn thương đích tan hoàn toàn ít nhất trong 4 tuần và không xuất hiện tổn thương mới.
Đáp ứng một phần-
ĐƯMP
 (Partial Reponse)
Giảm ≥30% kích thước lớn nhất của tất cả các tổn thương và không xuất hiện tổn thương mới trong ít nhất 4 tuần.
Bệnh giữ nguyên- BGN
(Stable Disease)
Khi kích thước của các tổn thương giảm đi dưới 30% hoặc tăng lên dưới 20%
Bệnh tiến triển – BTT
(Progression)
Tăng kích thước của các tổn thương > 20% hoặc xuất hiện bất kì một tổn thương mới.
Đáp ứng toàn bộ
(Overal Response or Reponse Rate)
Bao gồm đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng một phần
Kiểm soát bệnh
(Disease Control Rate)
Bao gồm ĐƯHT, ĐƯHT và BGN
 Nguồn: E. A. Eisenhauer et al (2009), New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1), Eur J Cancer. 45(2), tr. 228-47
CHỈ SỐ TOÀN TRẠNG (PS) THEO ECOG
0: Hoạt động bình thường.
1: Bị hạn chế hoạt động nặng, nhưng đi lại được và làm được việc nhẹ.
2: Đi lại được nhưng không làm được các việc, hoàn toàn chăm sóc được bản thân, phải nghỉ ngơi dưới 50% thời gian thức.
3: Chỉ chăm sóc bản thân tối thiểu, phải nghỉ trên 50% thời gian.
4: Phải nằm nghỉ hoàn toàn.
Nguồn: ECOG Performance Status | SEER Training. , accessed 19/02/ 2019.
GIAI ĐOẠN THEO PHÂN LOẠI BCLC
Giai đoạn
BCLC
ECOG
Hình thái khối u
Chức năng gan
Sớm
A1
0
1u<5 cm
Áp lực TMC và bilirubin máu: bình thường
A2
0
1u<5 cm
Tăng áp lực TMC ; Bilirubin : Bình thường
A3
0
1u<5 cm
Áp lực TMC và Bilirubin máu : Tăng
A4
0
3 u <3 cm
Child-Pugh : A-B
Trung gian
B
0
U lớn
Nhiều u
Child-Pugh : A-B
Tiến triển
C
1-2
Xâm lấn mạch, di căn
Child-Pugh : A-B
Cuối
D
3-4
Xâm lấn mạch, di căn
Child-Pugh : C
Nguồn: A. Vogel, A.Cervantes, I.Chau et al (2018). Hepatocellular carcinoma: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, tratment and follow-up. Annals of Oncology, 28(4), 238-255.
TIÊU CHUẨN THẤT BẠI SAU NÚT MẠCH CỦA JSH
Tiêu chuẩn
Mô tả
1
(i) Hai hoặc nhiều hơn liệu trình làm TACE liên tiếp mà đáp ứng không hiệu quả biểu hiện ở khối u được điều trị (tổn thương còn lại > 50%), thậm chí sau khi thay đổi hóa chất điều trị và/hoặc phân tích lại động mạch nuôi khối u, đánh giá dựa trên CT/MRI sau 1–3 tháng thực hiện TACE chọn lọc.
(ii) Hai hoặc nhiều hơn liệu trình làm TACE liên tiếp bị tiến triển ở gan (bao gồm tăng số lượng khối u hoặc tái phát so với thời điểm trước khi thực hiện TACE), thậm chí sau khi thay đổi hóa chất điều trị và/hoặc phân tích lại động mạch nuôi khối u, đánh giá dựa trên CT/MRI sau 1–3 tháng thực hiện TACE chọn lọc
Đáp ứng đánh dấu khối u cũng được đánh giá trong vòng 2 tháng sau làm TACE
Trong đánh giá đáp ứng, chỉ bao gồm những bệnh nhân có nồng độ AFP ban đầu > 20 ng/ ml 
2
Dấu ấn sinh học:
Tăng liên tục dấu ấn sinh học ngay sau khi thực hiện TACE dù có thể có hiện tượng giảm nhẹ thoáng qua
(Tăng AFP liên tục được đánh giá trong vòng 2 tháng sau khi làm TACE, tăng > 20% so với giá trị ban đầu trước mỗi lần TACE)
3
Biểu hiện của xâm lấn mạch máu đại thể
4
Biểu hiện của thâm nhiễm ngoài gan
Chỉ cần 1 trong 4 tiêu chuẩn trên được xác định thất bại với TACE
Nguồn: Masatoshi Kudo, Osamu Matsui, Namiki Izumi, et al (2014), JSH Consensus-Based Clinical Practice Guidelines for the Management of Hepatocellular Carcinoma: 2014 Update by the Liver Cancer Study Group of Japan, Liver Cancer. 3(3-4), 458-468.
PHÂN LOẠI CHILD-PUGH
Phân loại Child-Pugh
1
2
3
Dịch ổ bụng
Không
Ít
Trung bình
Bilirubin toàn phần (mmol/l)
34
34 – 50
50
Albumin (g/l)
35
28 – 35
28
INR
1,7
1,7 – 2,3
2,3
Hội chứng não – gan
Không
Độ 1- 2
Độ 3- 4
Child-Pugh A xác định từ 5-6 điểm; 
Child-Pugh B xác định từ 7-9 điểm, 
Child-Pugh C xác định từ 10-15 điểm.
THƯ TÌM HIỂU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ
Kính gửi ông (bà):
Địa chỉ:..
 Kính chào ông (bà) và gia đình, chúng tôi rất quan tâm đến kết quả sau thời gian điều trị bệnh của ông bà tại bệnh viện. Hơn nữa để có thể giúp cho các bệnh nhân mắc bệnh ung thư như ông bà cũng như giúp các bác sĩ có thể phục vụ sức khoẻ nhân dân ngày càng tốt hơn. Chúng tôi rất mong ông bà hoặc thân nhân trong gia đình vui lòng cho biết tình trạng sức khoẻ của bệnh nhân trong thời gian vừa qua bằng cách trả lời theo bảng câu hỏi dưới đây:
Bệnh nhân hiện nay
Còn sống ¨	Đã mất ¨	
1. Nếu còn sống xin vui lòng trả lời câu hỏi dưới đây:
- Sức khỏe chung của ông (bà) hiện nay:
Bình thường	 ¨	Suy giảm ¨	Kém, liệt giường ¨	
- Triệu chứng gây khó chịu nhất cho ông (bà) hiện nay là gì?
- Sau khi ra viện, ông (bà) có điều trị thêm phương pháp nào không?
Có ¨	Không ¨	
Nếu có mong ông (bà) cho biết tên phương pháp điều trị:
 ....
2. Nếu có điều gì không may xảy ra với người bệnh (đã mất):
Chúng tôi xin chân thành chia buồn cùng gia đình và mong gia đình cho biết một số thông tin sau:
Theo gia đình, BN đã mất do:
Bệnh ung thư ¨	Tai nạn ¨	Bệnh khác ¨	
Thời gian mất: ngàytháng.năm.(Xin gia đình ghi rõ tính theo lịch âm hay lịch dương)
Xin vui lòng bỏ bản câu hỏi này vào phong bì dán tem và gửi bưu điện sớm cho chúng tôi theo địa chỉ trên thư.
Xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ của ông (bà) và gia đình!
Ngày..tháng..năm 201
 (Người trả lời ghi rõ họ và tên)
PHIẾU TÌNH NGUYỆN THAM GIA NGHIÊN CỨU
Họ và tên đối tượng: ..........................................................................................
Tuổi : ..................................................................................................................
Địa chỉ : ..............................................................................................................
Sau khi được bác sỹ thông báo về mục đích, quyền lợi, nghĩa vụ, những nguy cơ tiềm tàng và lợi ích của đối tượng tham gia vào nghiên cứu: “Đánh giá kết quả điều trị của thuốc sorafenib trên bệnh nhân ung thư gan nguyên phát”.
Tôi (hoặc người đại diện trong gia đình) đồng ý tự nguyện tham gia vào nghiên cứu này (đồng ý lấy máu/nước tiểu.......... để xét nghiệm). Tôi xin tuân thủ các quy định của nghiên cứu.
 Hà Nội, ngày ......... tháng ..... năm 201
Họ tên của người làm chứng
 (Ký và ghi rõ họ tên)
 Họ tên của Đối tượng
 (Ký và ghi rõ họ tên)
 BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU GPB
Số:.(Năm ..)
A. HÀNH CHÍNH
Địa điểm nghiên cứu:
1. Bệnh viện K1
4. Bệnh viện Đại học Y HN
2. Bệnh viện K3
3. Bệnh viện K3
5. Khác:..
Số hồ sơ:Mã bệnh nhân:
Thời điểm nghiên cứu: 1. Hồi cứu	 2. Tiến cứu	 
Họ và tên bệnh nhân:
Ngày tháng năm sinh: //Tuổi (thời điểm chẩn đoán): .
Giới: 	1. Nam	2. Nữ	
Nghề nghiệp: ..
Địa chỉ:
Địa chỉ liên lạc:
Số điện thoại liên lạc:..
Ngày vào viện: ..//
Tình trạng hiện tại: 1. Đã ra viện Ngày ra viện: ..//
 2. Chưa ra viện 
B. CHUYÊN MÔN
I. Một số đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu
1. Lý do vào viện:
1. Khám định kỳ
2. Mệt mỏi, chán ăn
3. Vàng da
4. Đau bụng à Vị trí đau:..
5. Gầy sút cân à Sút ..kg/ tháng
6. Cổ chướng
7. Khác: .
2. Tiền sử
2.1. Tiền sử bản thân: 
1. Viêm gan B
2. Viêm gan C
3. Viêm gan rượu
4. Viêm gan tự miễn
5. Xơ gan.
6. Uống rượu à Số nămSố ml/ngày
7. Hút thuốc à Số điếu/ngày:. Số bao/năm:
8. Dùng thuốc nội tiết:
9. Bệnh khác:
2.2. Tiền sử gia đình: ......
2.3. Thời gian từ lúc có triệu chứng đến lúc vào viện:tháng
2.4. Thời điểm chẩn đoán:
1. Chẩn đoán lần đầu à Thời gian chẩn đoán:././
2. Tái phát di căn à Thời điểm chẩn đoán ban đầu: /../
 à Thời điểm tái phát di căn:././..
2.5. Phương pháp điều trị trước khi nghiên cứu
2.5.1. Phẫu thuật 1. Có 2. Không
 à Thời gian phẫu thuật
 à Phương pháp phẫu thuật
2.5.2. Điều trị tại chỗ
TACE
1. Có
2. Không
- Số lần TACE: 
- Thời điểm TACE:
- Mục đích TACE: 
 1. Điều trị bổ trợ trước 2. Điều trị triệt căn 3. Bổ trợ
- Kết quả TACE tốt nhất: 
 1. CR 2. PR 3. SD 4. PD
RFA
1. Có
2. Không
- Số lần RFA: 
- Thời gian RFA:
- Mục đích RFA: 
 1. Điều trị bổ trợ trước 2. Điều trị triệt căn 3. Bổ trợ
- Kết quả TACE tốt nhất: 1. CR 2. PR 3. SD 4. PD
Tiêm cồn
1. Có
2. Không
- Số lần: ..
- Thời gian tiêm cồn: 
- Mục đích tiêm cồn: 
1. Điều trị bổ trợ trước 2. Điều trị triệt căn 3. Bổ trợ
- Kết quả tốt nhất: 1. CR 2. PR 3. SD 4. PD
Xạ trị
1. Có
2. Không
- Vị trí xạ: 
- Thời điểm xạ trị: 
- Mục đích xạ trị:
1. Điều trị bổ trợ trước 2. Điều trị triệt căn 3. Bổ trợ
- Kết quả tốt nhất: 1. CR 2. PR 3. SD 4. PD
2.5.3. Điều trị toàn thân
Hoá chất
1. Có
2. Không
- Phác đồ điều trị:..
- Số đợt:.
- Thời điểm ngừng điều trị:..
- Kết quả điều trị tốt nhất
 1. CR 2. PR 3. SD 4. PD
Nội tiết
1. Có
2. Không
- Tên thuốc điều trị: 
- Số đợt điều trị: ..
- Thời điểm điều trị: 
- Kết quả điều trị tốt nhất
1. CR 2. PR 3. SD 4. PD
Điều trị phối hợp thuốc kháng virus
1. Có
2. Không
Tên thuốc
3. Đặc điểm lâm sàng
3.1. Toàn thân
1. ECOG 1. PS=0 2. PS=1 3. PS=2
2. Gầy sút cân	 1. Có .Kg/..tháng 2. Không
3. Mệt mỏi	 1. Có 2. Không
4. Thiếu máu 1. Có Mức độ: 1. Nhẹ	2. Vừa	 3. Nặng 2. Không
5. Cân nặng: ..kg
6. Chiều cao:..cm
7. Hạch ngoại vi: 1. Có 2. Không
 Vị trí hạch:.
3.2. Triệu chứng của ung thư gan
- Triệu chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa: 
1. Có (Gan to/ Lách to/ Tuần hoàn bàng hệ/ Cổ trướng/ XHTH-giãn TMTQ) (Gạch chân triệu chứng xuất hiện)
2. Không
- Triệu chứng suy tế bào gan
1. Có (Sao mạch/ Phù/ Hội chứng não gan/ Bàn tay son/ Vàng da, vàng mắt/ XHDD niêm mạc) (Gạch chân triệu chứng xuất hiện)
2. Không
- Triệu chứng tại gan 1. Có 2. Không
1. Đau hạ sườn phải à Mức độ đau: .
2. Đau thượng vị à Mức độ đau: .
3. Đau hạ sườn trái à Mức độ đau: ..
4. Gan to: cm DBS..cm DMƯ
- Vị trí di căn
Phương tiện chẩn đoán
Triệu chứng cơ quan di căn
Vị trí u di căn
Số lượng
Kích thước
Hạch
1. Có
2. Không
Xương
1. Có
2. Không
Da
1. Có
2. Không
Gan
1. Có
2. Không
Phổi
1. Có
2. Không
Não
1. Có
2. Không
Khác
1. Có
2. Không
- Chỉ số toàn trạng lúc bắt đầu điều trị Sorafenib:
1. ECOG = 0 2. ECOG = 1 3. ECOG= 2
- Chức năng gan tính theo điểm Child-Pugh
 	1. Child-Pudg A- Số điểm 2. Child- Pugh B - Số điểm:
- Chức năng gan tính theo điểm ALBI: Số điểm:.
 1. ALBI độ 1 	 2. ALBI độ 2 	 3. ALBI độ 3 
- Độ xơ hoá của gan:
	1. Mô bệnh học à Số giải phẫu bệnh:
 à Thể giải phẫu bệnh:
 ..
 à Độ mô học: (G0, G1, G2, G3, kém BH, Gx)
 2. Dựa vào đặc điểm CĐHA + AFP > 400 ng/ml
 3. Dựa vào CĐHA + AFP + Tình trạng viêm gan
- Giai đoạn bệnh lúc bắt đầu điều trị Sorafenib
 	 1. BCLC C 2. Tái phát di căn
- Đặc điểm u gan trên CĐHA 1. Có u gan 2. Không có u gan
 + Phương tiện đánh giá: 1. CLVT ổ bụng 2. MRI 
 +Vị trí:
1.U gan phải: 	Hạ phân thùy : 1. V 	2. VI 3.VII 	 4. VIII 	2. U gan trái: Hạ phân thùy: 1. I 	2. II 3.III 4. IV 
3. Lan toả 2 thuỳ
+ Số lượng u: 1. 1 u 2. 2 u 3. 3 u 4. 4 u 5. >4 u 
 + Kích thước (mm): 
 - Hạch ổ bụng:	1. Có 	2. Không	
	Vị trí:
	Kích thước (mm) :
 - Huyết khối tĩnh mạch cửa 1. Có 2. Không
 Vị trí: ( TMC chính, TM nhánh ).	
 - Huyết khối tĩnh mạch khác:.
 - Tổn thương các tạng khác :.
- Xét nghiệm máu trước điều trị
Chỉ số
Số lượng
Ghi chú
Công thức máu
Hồng cầu (T/l)
Huyết sắc tố (g/l)
Bạch cầu (G/l)
Bạch cầu trung tính (G/l)
Tiểu cầu (G/l)
Lympho
Đông máu cơ bản
PT (s) / PT %
INR
Fibrinogen (g/l)
APTT (s)
Nhóm máu
Sinh hóa máu
Ure (mmol/l)
Creatinine (Mmol/l)
Glucose máu (mmol/l)
AST (U/l)
ALT (U/l)
GGT (U/l)
Bilirubin toàn phần (mmol/l)
Bilirubin trực tiếp (mmol/l)
Albumin (g/l)
Marker viêm gan virus
HBsAg
HBeAg
HBVDNA
Anti HCV
Định lượng virus VGC
Marker ung thư
AFP (ng/ml)
AFPL3
3.3. CHẨN ĐOÁN TRƯỚC ĐIỀU TRỊ
3.4. Điều trị
- Ngày bắt đầu điều trị sorafenib: .
- Liều thuốc sử dụng khởi điểm:.
- Tăng liều trong quá trình điều trị: 1. Có 2. Không
 + Thời điểm tăng liều (sau bao nhiêu đợt):...
 + Lý do:.
 + Số lần tăng:.
- Giảm liều trong quá trình điều trị: 1. Có 2. Không
 + Thời điểm giảm liều (sau bao nhiêu đợt):..
 + Lý do:.
 + Số lần giảm:
- Số đợt điều trị sorafenib:
- Ngày kết thúc điều trị sorafenib:...
 Lý do ngừng thuốc: 1. Bệnh tiến triển 2. Tác dụng phụ 3. Lý do khác:..
- Chức năng gan sau khi kết thúc điều trị sorafenib:
 .Child-Pugh 1. CP A .điểm 2. CP B 3. CP C
 .ALBI 1. Độ 1 2. Độ 2 3. Độ 3
- Thuốc kháng virus viêm gan dùng kèm:..
- Phương pháp điều trị phối hợp:
- Phương pháp điều trị sau khi thất bại với sorafenib:
 ...
- Đánh giá kết quả
* Đánh giá đáp ứng điều trị
- Kết quả điều trị tốt nhất 1. CR 2. PR 3. SD 4. PD
- Thời điểm đầu tiên bệnh có đáp ứng:..(Sau bao nhiêu đợt/ hoặc sau bao nhiêu tháng)
- Thời gian đáp ứng kéo dài:.(Sau bao nhiêu đợt/ hoặc bao nhiêu tháng)
* Đánh giá sống thêm
Thời gian sống bệnh không tiến triển
Tại thời điểm kết thúc nghiên cứu bệnh đã tiến triển : 1. Có 2. Không
- Ngày tiến triển: / / Số tháng bệnh không tiến triển:
- Vị trí tiến triển:..
Thời gian sống toàn bộ : (Thời điểm đánh giá OS: ) 
1. Còn Sống 2. Đã Chết
-Ngày tử vong: ..// Số tháng sống sót
-Nguyên nhân tử vong: 	1. Do bệnh 2. Nguyên nhân khác 
Ghi chú:..............
6.2 Tác dụng phụ
- Tác dụng phụ khi điều trị: 1. Có 2. Không
 Tên tác dụng phụ (ghi rõ mức độ G0, G1, G2, G3, G4 ):
 Liều thuốc điều trị (1. 200mg 2. 400mg 3. 600mg 4. 800mg )
Tác dụng phụ
Đợt .
Đợt ..
Đợt .
Ngày ĐT
Liều thuốc
Ngày ĐT
Liều thuốc
Ngày ĐT
Liều thuốc
Trên toàn thân
Cụ thể
Mức độ
Cụ thể
Mức độ
Cụ thể
Mức độ
 Mệt mỏi
 Sút cân
Trên da
 Rụng tóc
 Khô da
 Hội chứng bàn tay chân
 Ngứa
 Rát da
 Nổi mụn
Trên hệ tiêu hóa
 Viêm miệng
 Chán ăn
 Ỉa chảy
 Buồn nôn
 Nôn
Tăng huyết áp
Đau bụng không đặc hiệu
Chảy máu
Trên Sinh hoá
 Suy thận (Ure/ Creatinin)
 Tăng men gan (AST/ALT)
 Tăng Bilirubin (Bil TP/TT)
 Tăng Glucose máu
Trên Công thức máu
 Thiếu máu HC/Hb
 Hạ Bạch cầu/BCTT
 Hạ Tiểu cầu
Tác dụng phụ khác:
.
Xử trí : 1. Ngừng điều trị
 2. Giảm liều
 3. Không thay đổi
Hồi phục sau khi tác dụng phụ (về bình thường hoặc về độ 1)
1. Có 2. Không