Luận án Đánh giá kết quả hóa trị bổ trợ phác đồ tac trong bệnh ung thư vú giai đoạn II, IIIA hạch nách dương tính tại bệnh viện K

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO 	 	 BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ SANG
§¸NH GI¸ KÕT QU¶ HãA TRÞ Bæ TRî PH¸C §å TAC 
TRONG BÖNH UNG TH¦ Vó GIAI §O¹N II, IIIA 
 H¹CH N¸CH D¦¥NG TÝNH T¹I BÖNH VIÖN K
Chuyên ngành : UNG THƯ 
Mã số : 62720149
LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC
Cán bộ hướng dẫn : PGS.TS.TRẦN VĂN THUẤN
HÀ NỘI - 2016
LỜI CẢM ƠN
Luận án này được hoàn thành bằng sự cố gắng nỗ lực của tôi cùng với sự giúp đỡ của nhiều cá nhân và tập thể. Nhân dịp luận án được hoàn thành tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất tới: 
GS.TS.Trần Văn Thuấn - Phó Giám đốc Bệnh viện K, Giám đốc Trung tâm Nghiên cứu và Phòng chống Ung thư đã tận tình hướng dẫn chỉ bảo, đóng góp nhiều ý kiến quý báu và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận án.
PGS.TS. Lê Văn quảng, chủ nhiệm Bộ môn Ung thư Trường Đại học Y Hà Nội, đã tận tình hướng dẫn và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin trân trọng cám ơn tới:
Ban Giám đốc Bệnh viện K, Ban lãnh đạo và toàn thể cán bộ Khoa Nội Tổng hợp, Khoa Nội 4 Bệnh viện K cùng các Thầy Cô giáo trong Bộ môn Ung thư Trường Đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi học tập, nghiên cứu để hoàn thành bản luận án này.
Ban Giám hiệu Trường Đại học Y Hà Nội, Phòng Quản lý đào tạo Sau đại học và các Bộ môn của Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi học tập và nghiên cứu.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn của tôi đến các bệnh nhân, gia đình bệnh nhân đã tin tưởng tôi giúp đỡ tôi cho tôi cơ hội, điều kiện để thực hiện bản luận án này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn các bạn bè đồng nghiệp và những người thân trong gia đình đã luôn ở bên tôi những lúc khó khăn nhất, chia sẻ động viên khích lệ tôi trong suốt những năm tháng học tập, nghiên cứu và hoàn thành bản luận án này. 
Hà Nội, ngày 10 tháng 05 năm 2016
 Nguyễn Thị Sang
LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Nguyễn Thị Sang, nghiên cứu sinh khoá 30 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan:
Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Thày Trần Văn Thuấn.
Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam.
Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 20 tháng 7 năm 2016
Người viết cam đoan
Nguyễn Thị Sang
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AJCC (American Joint Committee Cancer)
Hiệp hội ung thư hoa kỳ
BMI (Body mass index) 
Chỉ số cơ thể
BIRADS(Breast Imaging Reporting and Data System) 
Hệ thống dữ liệu hình ảnh của vú
ER (Estrogen Receptor)	
Thụ thể estrogen
FSH (Follicle Stimulating Hormon)
Hormon kích thích nang trứng
HMMD
Hóa mô miễn dịch
LH (Luteinizing Hormone)
Hormon kích thích thể vàng
MRI (Magnetic Resonance Imaging)
Chụp cộng hưởng từ
PR (Progesteronl Receptor)
Thụ thể progesteron
RNA (Deoxyribonucleic acid)
Nguyên liệu di truyền
RR (Risk Ratio)
Tỷ xuất nguy cơ
SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results
Khảo sát, dịc tễ học và kết quả
TM
Tĩnh mạch
TNM (Tumor Node Metastatic)
Phân loại u hạch và di căn
UT
Ung thư
UTV
Ung thư vú
WHO (World Health Organization)
Tổ chức y tế thế giới
X-Q
X- Quang
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư vú (UTV) là loại ung thư phổ biến nhất và cũng là nguyên nhân chính gây tử vong do ung thư đối với phụ nữ trên toàn thế giới. Bệnh chiếm 25% tỉ lệ chết do ung thư ở các nước phát triển [1], [2]. Theo số liệu của Globocan 2012, ung thư vú là bệnh phổ biến đứng hàng thứ 1 trên toàn thế giới và ước tính khoảng 1,671,149 triệu ca mới mắc, số ca tử vong là 521,907. Tại Việt nam UTV đứng hàng số 1 ở nữ, số ca mắc mới là 11,087, số ca tử vong là 4,671 [3]. Theo ghi nhận UT tại Việt Nam, năm 2010 nữ giới có tỷ lệ mắc ung thư chung là 134,9/100.000 dân, tăng hơn so với năm 2000 có 101.6/100.000 dân, tỷ lệ ung thư vú là 29.9/100.000 dân tăng hơn so với năm 2000 có 17.4/100.000 dân [4].Tỷ lệ mắc ung thư vú ngày càng tăng do các yếu tố về môi trường, chế độ ăn, di truyền và nội tiết. 
Tuy nhiên, kết quả điều trị căn bệnh này đang từng bước được cải thiện nhờ những thành tựu đạt được trong phòng bệnh, sàng lọc phát hiện sớm và điều trị, đặc biệt là các tiến bộ trong điều trị hệ thống bao gồm hóa chất, nội tiết và sinh học [1], [5].
Điều trị ung thư vú là sự kết hợp chặt chẽ giữa các phương pháp tại chỗ, tại vùng bằng phẫu thuật và xạ trị, toàn thân bằng hóa chất, nội tiết và sinh học. 
Điều trị hóa chất bổ trợ có nhiều thay đổi trong hai thập kỷ qua. Các phác đồ hóa chất bổ trợ không có Doxorubicin (CMF: Methotrexat, Fluorouracil, Cyclophosphamid) hoặc có Doxorubicin (AC: Doxorubicin, Cyclophosphamid ) làm giảm nguy cơ tái phát và tử vong đáng kể trong ung thư giai đoạn sớm [6]. Theo kết quả đa phân tích của Nhóm hợp tác các thử nghiệm lâm sàng ung thư vú sớm cho thấy cả hai loại phác đồ này làm giảm nguy cơ tái phát là 11%, giảm nguy cơ tử vong là 12%. Thời gian sống thêm không bệnh và thời gian sống thêm toàn bộ của bệnh nhân được điều trị 6 đợt CMF tương đương với 4 đợt AC (Doxorubicin và Cyclophosphamid) [7]. Phác đồ FAC (Fluorouracil, Cyclophosphamid, Doxorubicin) 6 chu kỳ tốt hơn phác đồ CMF 6 chu kỳ, cho tỷ lệ sống thêm toàn bộ 86%, thời gian sống thêm không bệnh là 79% [6], [8], [9]. Phác đồ FEC 6 chu kỳ tốt hơn phác đồ FEC 3 chu kỳ [10]. Tại thời điểm kết thúc nghiên cứu năm 2000, phác đồ FAC được chấp nhận là phác đồ chuẩn trong điều trị ung thư vú giai đoạn sớm [11]. 
Docetaxel là một hoạt chất điều trị ung thư vú [12], được chứng minh không có hiện tượng kháng chéo với Doxorubicin [13], và có tác dụng tốt hơn Doxorubicin [14], thuốc không tương tác dược lực học với Doxorubicin [15], [16]. Khác với Paclitaxel, Docetaxel không tác dụng phụ với Doxorubicin trên tim mạch [17], vì vậy rất an toàn khi kết hợp với Doxorubicin trong phác đồ TAC (Docetaxel, Doxorubicin,Cyclophosphamid). 
Phác đồ TAC đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu, cho tỷ lệ sống thêm toàn bộ 87%, thời gian sống thêm không bệnh là 75% trong điều trị ung thư vú bổ trợ có hạch nách dương tính. Phác đồ đã được coi như là phác đồ chuẩn cho điều trị ung thư vú giai đoạn sớm có hạch nách dương tính từ năm 2005 và đã được chứng minh có tác dụng vượt trội so với phác đồ không có Taxan (phác đồ FAC...) [18]. 
Tại Việt Nam phác đồ TAC bắt đầu được sử dụng rộng rãi đối với ung thư vú bổ trợ có hạch nách dương tính trong một số năm trở lại đây nhưng trên thực tế chưa có những nghiên cứu lớn đánh giá phác đồ trong điều trị ung thư vú sớm với các dấu ấn hóa mô miễn dịch khác như: HER2, ER, PR, cũng như ảnh hưởng của các dấu ấn trên đến kết quả điều trị. Vì vậy, chúng tôi nghiên cứu đề tài này với mục tiêu:
1.	Mô tả một số đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học bệnh ung thư vú giai đoạn II, IIIA hạch nách dương tính tại Bệnh viện K.
2.	Đánh giá kết quả hóa trị bổ trợ TAC bệnh ung thư vú giai đoạn II, IIIA hạch nách dương tính.
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về ung thư vú
1.1.1.	Giải phẫu và sinh lý tuyến vú
1.1.1.1. Giải phẫu tuyến vú
Tuyến vú nữ giới khi phát triển thuộc loại đơn chế tiết, nằm trong tổ chức mỡ và tổ chức liên kết trên cơ ngực lớn và trải từ xương sườn II đến sụn sườn VI, giới hạn hai bên từ bờ xương ức tới đường nách giữa, kích thước từ 10 cm -12 cm, dày 5-7 cm. Mặt sau tuyến vú có lớp mỡ làm nó trượt dễ dàng trên bề mặt cân cơ ngực lớn, phía trước tuyến vú có cân xơ ngay sát dưới da gọi là dây chằng Cooper. Tuyến vú bao gồm từ 15-20 thùy không đều, không độc lập với nhau tạo thành. Giữa các thùy được ngăn cách bởi các vách liên kết, mỗi thùy chia ra nhiều tiểu thùy được tạo nên từ nhiều nang tuyến tròn hoặc dài, đứng thành đám hoặc riêng rẽ. Cấu trúc 2-3 nang tuyến đổ chung vào các nhánh cuối cùng của ống bài xuất trong tiểu thùy. Các ống này đổ vào các nhánh gian tiểu thùy và tập hợp lại thành các ống lớn hơn. Cuối cùng các ống của mọi tiểu thùy đều đổ vào núm vú qua ống dẫn sữa (Hình 1.1). Các lỗ tiết sữa có thể thấy rõ ở núm vú. Một phần mô tuyến vú kéo dài tới tận vùng nách trước, có khi vào tận trong nách gọi là phần đuôi nách tuyến vú.
Tuyến vú được nuôi bởi 2 nguồn chính: (a) Động mạch vú ngoài hay động mạch ngực dưới: tách từ động mạch nách, đi từ trên xuống dưới sát bờ trong của hõm nách đến cơ răng to cho các nhánh nuôi dưỡng mặt ngoài vú, phần ngoài cơ ngực và nhánh tiếp nối với động mạch vú trong. (b) Động mạch vú trong: tách từ động mạch dưới đòn, nuôi dưỡng phần còn lại của vú; động mạch vú trong tách ra từ động mạch liên sườn, cho các nhánh đi xuyên qua cơ ngực cấp máu cho mặt sau tuyến vú.
Tĩnh mạch thường đi kèm động mạch, đổ vào tĩnh mạch nách, tĩnh mạch vú trong và tĩnh mạch dưới đòn. Tĩnh mạch nách ở nông tạo thành mạng tĩnh mạch Haller. Mạng tĩnh mạch nông này chảy vào tĩnh mạch sâu, rồi đổ vào tĩnh mạch vú trong, tĩnh mạch vú ngoài, tĩnh mạch cùng - vai.
Thần kinh: Nhánh thần kinh bì cánh tay trong của đám rối cổ nông chi phối phần nửa ngoài của vú. Các nhánh nhỏ từ thần kinh liên sườn II, III, IV, V, VI chi phối nửa trong của vú.
Đường bạch mạch của vú đổ vào 3 nhóm hạch gồm hạch nách, hạch vú trong, hạch trên đòn [19].
1: Thành ngực
2: Cơ liên sườn
3: Tiểu thùy
4: Núm vú
5: Quầng vú
6: Ống tuyến sữa
7: Tổ chức mỡ
8: Da
Hình 1.1. Cấu trúc tuyến vú ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản
(Nguồn: Jatoi, Kaufmann, Petit – 2006 [19])
1.1.1.2. Sinh lý tuyến vú
Những thay đổi có tính chất chu kỳ về nồng độ hormon sinh dục trong chu kỳ kinh nguyệt có ảnh hưởng rất lớn đến hình thái vú.
Dưới ảnh hưởng của FSH và LH trong pha nang noãn của chu kỳ kinh nguyệt, nồng độ estrogen tăng lên do được tiết nhiều từ nang De Graff sẽ kích thích biểu mô vú tăng sinh. Trong pha tăng sinh này, biểu mô dài ra, tăng tổng hợp RNA, tăng tỷ trọng nhân, nở to các hạt nhân và những thay đổi các thành phần khác trong tế bào. Đặc biệt, các thể Golgi, ribosome và các ty lạp thể tăng cả về kích thước và số lượng. Trong pha nang, ở thời điểm giữa chu kỳ, khi mà estrogen được tổng hợp và tiết ra nhiều nhất thì sẽ xảy ra rụng trứng. Một đỉnh thứ hai xảy ra ở giữa pha hoàng thể, khi tổng hợp progesteron dẫn tới những thay đổi của biểu mô vú trong pha hoàng thể của chu kỳ rụng trứng. Các ống tuyến vú giãn ra và các tế bào biểu mô nang sẽ hoạt hóa thành các tế bào tiết, với một phần là cấu trúc một hàng tế bào. Kết quả của sự kết hợp các hormon sinh dục này với các hormon khác là sự tạo thành các giọt lipid nhỏ li ti trong các tế bào nang và sự tiết trong lòng ống.
Những thay đổi biểu mô vú do các hormon điều chỉnh qua các thụ thể steroid trong tế bào hoặc các thụ thể peptid gắn với màng tế bào. Người ta đã tìm thấy các thụ thể của estrogen và progestrogen trong dịch bào tương của biểu mô vú bình thường. Thông qua sự gắn các hormon này với các thụ thể đặc hiệu, sẽ có sự thay đổi phân tử, dẫn đến những thay đổi về hình thái cũng như về sinh lý. Tương tự, các thụ thể màng cũng có thể điều chỉnh tác dụng của prolactin. Nồng độ estrogen nội sinh tăng có thể có tác dụng giống histamin trên vi tuần hoàn vú, hậu quả làm tăng tối đa dòng máu từ 3-4 ngày trước khi có kinh, với sự tăng trung bình thể tích vú 15-30 cm3. Cảm giác đầy tức trước khi có kinh là do tăng phù khoảng giữa các thùy và tăng sinh các ống tận nang tuyến dưới tác dụng của estrogen và progesteron. Khi có kinh, có sự giảm đột ngột nồng độ hormon sinh dục lưu thông và hoạt động chế tiết của biểu mô cũng giảm xuống. Sau khi hết kinh, phù nhu mô giảm xuống, sự xẹp biểu mô ngừng lại và bắt đầu 1 chu kỳ mới với sự tăng nồng độ estrogen. Thể tích vú nhỏ nhất vào ngày thứ 5-7 sau khi hết kinh. Những thay đổi tốc độ phát triển mô vú có tính chất chu kỳ và liên quan đến sự thay đổi hormon trong pha nang và liên quan đến sự thay đổi của hormon trong pha nang và pha hoàng thể [20].
1.1.2. Hạch vùng
Hạch nách 
Hạch nách được chia làm 3 tầng dựa vào vị trí cơ ngực nhỏ. Tầng I gọi là hạch nách thấp gồm các hạch nằm bên cạnh bó bên cơ ngực bé. Tầng II gọi là tầng nách giữa gồm các hạch nằm trên bó giữa và bó bên của cơ ngực bé và hạch trong cơ ngực (Hạch Rotters). Tầng III là tầng đỉnh nách gồm các hạch nằm trên bó trên cơ ngực bé, bao gồm cả hạch hạ đòn và hạch đỉnh hố nách. 
Tình trạng hạch nách được coi là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất liên quan đến tỷ lệ tái phát và sống thêm. 
Hạch nách có vai trò quan trọng trong các trường hợp ung thư vú xâm nhập được điều trị bằng phẫu thuật cắt tuyến vú toàn bộ. Tỷ lệ sống thêm, tái phát, thời gian tái phát, thất bại trong điều trị đều liên quan đến số lượng hạch nách di căn [21]. 
Nghiên cứu của Osborne (1990) cho thấy số lượng hạch di căn càng tăng thì tiên lượng bệnh càng xấu. Tỷ lệ sống thêm sau 5 năm ở những bệnh nhân không có bằng chứng di căn hạch là 82,8%, tỷ lệ này giảm xuống còn 80,1% nếu có 1 hạch di căn, 70% nếu có 2 hạch di căn, 64% nếu có 3 hạch di căn, 54,1% nếu có 4 hạch đến 6 hạch di căn [22].
 Nghiên cứu của Fisher B và Cs nghiên cứu trên 1.741 bệnh nhân cũng cho thấy tỷ lệ sống thêm trên 10 năm giảm dần là 75%, 62%, 42%, và 20% theo số lượng hạch di căn tương ứng là 0 hạch, 1-3 hạch, 4-9 hạch, và trên 10 hạch. Nghiên cứu của Tô Anh Dũng cho kết quả như sau: những bệnh nhân không có di căn hạch sống thêm sau 5 năm là 73%, di căn 1-3 hạch là 38,7%, nếu di căn trên 4 hạch không có bệnh nhân nào sống thêm sau 5 năm [23]. 
Vì những lý do trên, việc phẫu thuật lấy được hết nhóm hạch tầng 2 là rất cần thiết để có được những thông tin chính xác về di căn hạch.
Tình trạng di căn hạch nách cũng liên quan tới tái phát. Theo Mc Guire, tỷ lệ tái phát sau 10 năm đối với bệnh nhân có hạch nách âm tính là 24% và 76% trong nhóm bệnh nhân có hạch nách dương tính [24]. 
Những bệnh nhân hạch âm tính vẫn có tái phát và di căn xa có thể do xét nghiệm mô bệnh học thường quy phát hiện được những di căn thầm lặng. Ngày nay nhờ kỹ thuật hóa mô miễn dịch sử dụng các kháng thể đơn dòng, người ta đã tìm được các di căn thầm lặng [25]. 
Một nhóm nghiên cứu đánh giá tình trạng di căn hạch nách dựa trên tiêu bản cắt hàng loạt từ khối nến nhuộm HMMD của 921 bệnh nhân ung thư vú hạch nách âm tính, kết quả cho thấy 9% có di căn hạch. Tỷ lệ sống thêm sau 5 năm ở bệnh nhân có vi di căn thấp hơn có ý nghĩa so với những bệnh nhân không có vi di căn [26].
Sự có mặt của vi di căn còn liên quan tới xâm nhập huyết quản ngoại vi và kích thước u. Những u có xâm nhập huyết quản với kích thước > 2cm thì chắc chắn có vi di căn. Tỷ lệ sống thêm không tái phát sau khi xem xét lại bằng cắt tiêu bản hàng loạt khối nến hạch nách tìm thấy có hạch nách di căn là 58%, so với 74% bệnh nhân vẫn được coi là hạch nách âm tính. Tỷ lệ sống thêm chung giữa 2 nhóm này tương ứng là 79% và 88% [27]. 
Nghiên cứu của Fisher và CS theo dõi bệnh nhân trong 6 năm cho thấy tỷ lệ sống thêm không tái phát trong nhóm có vi di căn là 53% so với bệnh nhân hạch nách âm tính là 71%. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ cho 2 nhóm tương ứng là 79% và 86% [21]. 
Hạch Rotter là một nhóm nhỏ của hạch nách và  ...  Luận văn thạc sỹ y học, Đại học Y Hà Nội. 53-5, 94.
91.	Nguyễn Diệu Linh (2013). Nghiên cứu điều trị ung thư vú giai đoạn II, IIIA bằng phác đồ hóa chất bổ trợ TAC và AC tại bệnh viện K. Luận án tiến sỹ y học. Trường Đại Học Y Hà Nội. 87-89.
92.	Turner L, Swindell R, Bell WG, et al (1981). Radical versus modified radical mastectomy for breast cancer. Ann R Coll Surg Engl; 63: 239.
93.	Cleator S, Ashworth A (2004), “Molecular profiling of breast cancer: clinical implications”, Br J Cancer; 90: 1120-4.
94.	Nguyễn Đăng Đức (1999). Nghiên cứu mô bệnh học, hóa mô miễn dịch và siêu cấu trúc ung thư biểu mô vú. Luận án tiến sĩ y học. Trường Đại học Y Hà Nội; 79-83.
95.	Lê Đình Roanh, Tạ Văn Tờ, Đặng Thế Căn, Nguyễn Phi Hùng (2001). Hóa mô miễn dịch thụ thể estrogen và progesteron trong ung thư vú. Y học Việt Nam. Chuyên đề giải phẫu bệnh - Y pháp, 7-22.
96.	Tạ Văn Tờ (2004), Nghiên cứu hình thái học, hóa mô miễn dịch và giá trị tiên lượng của chúng trong ung thư biểu mô tuyến vú. Luận án Tiến sỹ Y học, 34 - 6.
97.	Trần Văn Thuấn (2011). Điều trị nội khoa bệnh ung thư vú. Nhà xuất bản Y học Hà Nội, 126-28.
98.	Shannon C, Ashley S, Smith IE et all (2003). Does timing of adjuvant chemotherapy for early breast cancer influence survival. J Clin Oncol; 21(20): 3792.
99.	Lohrisch C, Paltiel C, Gelmin K et all (2006). Impact on survival of time from definitive surgery to initiation of adjuvant chemotherapy for early-stage breast cancer. J Clin Oncol; 24(30): 4888.
100.	Nguyễn Bá Đức, Nguyễn Hữu Thời, Bùi Công Toàn và cs (2003). Thực hành xạ trị bệnh ung thư. Nhà xuất bản Y học Hà Nội, 289-93. 
101.	Davies C, Godwin J, Gray R, Clarke M et all (2011). Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet; 378(9793):771.
102.	Forbes JF, Dowsett M, Bradley R, et al (2014). “Patient-level meta-analysis of randomized trials of aromatase inhibitors (AI) versus tamoxifen (Tam)”. J Clin Oncol 32: 5, 529.
103.	Forbes JF, Dowsett M, Bradley R, et al (2014). “Patient-level meta-analysis of randomized trials of aromatase inhibitors (AI) versus tamoxifen (Tam)”. J Clin Oncol 32:5, 529.
104.	Trần Văn Thuấn và cs, (2005), "Đánh giá kết quả bổ trợ hóa chất phác đồ Adriamycin - Cyclophosphamid trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II -III với ER dương tính có điều trị nội tiết", Luận án tiến sỹ y học. Trường Đại Học Y Hà Nội, 85 - 87.
105.	Công, Trần Văn (1997), "Góp phần đánh giá kết quả điều trị ung thư vú nữ ở giai đoạn 0-IIIA trên 259 bệnh nhân tại bệnh viện K từ 1989-1992. Luận văn tốt nghiệp bác sỹ nội trú bệnh viện", Trường Đại học y Hà Nội, tr. 97-99.
106.	Vũ Hồng Thăng (1999). So sánh đặc điểm lâm sàng với tổn thương giải phẫu bệnh, mức độ di căn hạch nách của ung thư vú giai đoạn I-II-III. Luận văn tốt nghiệp bác sỹ nội trú các bệnh viện, Trường Đại học Y Hà Nội; 76-79.
107.	Nguyễn Chấn Hùng, Trần Văn Thiệp (1999). Chẩn đoán và điều trị ung thư vú tại Trung Tâm Ung bướu TP. Hồ Chí Minh, Y học TP Hồ Chí Minh, 4 (3), 297-306.
108.	Lê Hồng Quang (2012). Ứng dụng kỹ thuật hiện hình và sinh thiết hạch cửa trong đánh giá tình trạng di căn hạch nách của bệnh nhân ung thư vú. Luận văn tiến sỹ y khoa, Đại học Y Hà Nội, 79-82, 112.
109.	Joseph A, Sparano, M.D., Molin Wang, Ph.D, et al (2008). Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of Breast Cancer. N Engl J Med; 358: 1663-167.
110.	Jasmine Brandt, Jens Peter Garne, Ingrid Tengrup et al. (2015). Age at diagnosis in relation to survival following breast cancer: a cohort study. World Journal of Surgical Oncology, 13: 33.
111.	Levi F1, Randimbison L, La Vecchia C.Breast cancer survival in relation to sex and age. Oncology; 49(6): 413-7.
112.	Crivellari D1, Bonetti M, Castiglione-Gertsch M et al (2000). Burdens and benefits of adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil and tamoxifen for elderly patients with breast cancer: the International Breast Cancer Study Group Trial VII. J Clin Oncol. 18(7): 1412-22.
113.	Kleer CG, Sabel MS et all (2010). Prognostic and predictive factors in breast cancer. In: , Kuerer HM, ed. Kuerer’s breast surgical oncology. New York, NY: McGraw-Hill ; 244.
114.	Lyman GH, Giuliano AE, Somerfield MR, et al. (2005). American Society of Clinical Oncology guideline recommendations for sentinel lymph node biopsy in early-stage breast cancer. J Clin Oncol; 23(30): 7703–7720. 
115.	Lyman GH, Giuliano AE, Somerfield MR, et al. (2005). American Society of Clinical Oncology guideline recommendations for sentinel lymph node biopsy in early-stage breast cancer. J Clin Oncol; 23(30): 7703–7720. 
116.	Krag DN, Anderson SJ, Julian TB, et al (2007). Technical outcomes of sentinel-lymph-node resection and conventional axillary-lymph-node dissection in patients with clinically node-negative breast cancer: results from the NSABP B-32 randomised phase III trial. Lancet Oncol; 8(10):881–888. 
117.	Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV, et al. (2011). Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: a randomized clinical trial. JAMA; 305(6): 569–575. 
118.	Saez RA, McGuire WL, Clark GM et al (1999). Prognostic factors for breast cancer. Semin Surg Oncol, 5: 102-110.
119.	Nemoto T, Natarajan N, Bedwani R et al (1998). Breast cancer in the medial results of the 1978 national survey of the American College of Surgeons. Cancer 51: 1333-38.
120.	Fisher B, Bauer M, Wickerham DL et al (1998). Relation of the number of positive axillary nodes to the prognostic of patient with primary breast cancer. Cancer 52: 1551-1557.
121.	Fisher B, Bauer M, Wickerham DL et al (1998). Relation of the number of positive axillary nodes to the prognostic of patient with primary breast cancer. Cancer 52: 1551-57.
122.	Fisher B, Bauer M, Wickerham DL et al (1998). Relation of the number of positive axillary nodes to the prognostic of patient with primary breast cancer. Cancer 52: 1551-57.
123.	Carter CL, Allen C, Henson DE et all (2008). Relation of tumor size, lymph node status, and survival in 24,740 breast cancer cases. Cancer; 63(1): 181.
124.	Nguyễn Thị Thu Hiền (2003), Đánh giá kết quả điều trị bổ trợ hóa chất cho bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II III bằng phác đồ 3FEC - 3Docetaxel, Luận văn thạc sỹ y khoa, Đại học Y Hà Nội, 67-69.
125.	Rotche H, Fumoleau P, Spielmann M, et al (2009). Sequential adjuvant epirubicin based and docetaxel chemotherapy for node positive breast cancer patients: the FNCLCC PACS 01 trial. J Clin Oncol; 24: 5664 - 5671.
126.	Sohn VY1, Arthurs ZM, Sebesta JA et all (2008). Primary tumor location impacts breast cancer survival. Am J Surg. 195(5):641-4.
127.	Jotoi I, Kauffman M, Petit J.Y (2006). Atlas of breast surgery. Springer – Verlag, Berlin.
128.	Phạm Thụy Liên (1991). Ung thư vú, Bách khoa thư bệnh học. Nhà xuất bản y học tập 1, 311-6.
129.	J Manier, G Balldin, J.P Garne et all (2005). Tumor location and axillary lymph node involvement in breast cancer: a series of 3472 cases from Sweden. J Clin Oncol; 30,6; 610-617.
130.	Danforth DN Jr, Findlay PA, McDonald HD et all (1998). Complete axillary lymph node dissection for stage I-II carcinoma of the breast. J Clin Oncol. 4(5):655-62.
131.	Lê Thanh Đức (2013). Nghiên cứu hiệu quả hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật phác đồ AP trong ung thư vú giai đoạn IIIY học, Luận văn tiến sỹ, Trường Đại Học Y Hà Nội, 72-74.
132.	Đặng Bá Hiệp (2012), Đánh giá hiệu quả của hóa trị bổ trợ trước trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn III không mổ được tại bệnh viện Ung bướu Hà Nội. Luận văn thạc sỹ y học, Đại Học Y Hà Nội, 76 - 78.
 133.	Elston CW, Ellis IO et all (1991). Pathological prognostic factor in breast cancer. The value of histological grade in breast cancer: experience from a large study with long term followup. Histopathology 19, 403-10.
134.	Baselga J, Mendelsohn J et all (1994). The epidermal growth factor receptor as a target for therapy in breast carcinoma, Breast Cancer Res Treat, 29, 127-9.
135.	Lê Đình Roanh, Đặng Tiến Hoạt (2004). Bệnh học ung thư vú. Nhà xuất bản Y học Hà Nội, 87 - 89.
136.	Harvey JM, Clark GM, Osborne CK, Allred DC et al (1999). Estrogen receptor status by immunohistochemistry is superior to the ligand-binding assay for predicting response to adjuvant endocrine therapy in breast cancer. J Clin Oncol, 17(5): 1474.
137.	Nguyễn Bá Đức, Đặng Thế Căn, Nguyễn Văn Định, Bùi Diệu, Tạ Văn Tờ (2003). Bệnh ung thư vú. Nhà xuất bản Y học Hà Nội; 98-99.
138.	Nguyễn Văn Định (2010), Đánh giá kết quả điều trị bổ trợ bằng phẫu thuật cắt buồng trứng và Tamoxifen trên bệnh nhân đã mổ ung thư vú giai đoạn II III, Luận văn tiến sỹ y học. Trường Đại học Y Hà Nội, 67-69.
139.	Đặng Thế Căn, Lê Đình Roanh, Phạm Thị Luyền và cs (2000). Nghiên cứu thụ thể Estrogen và Progesterol trong ung thư biểu mô tuyến vú bằng nhuộm hóa mô miễn dịch. Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 4; 85-9.
140.	Lê Đình Roanh, Đặng Thế Căn, Nguyễn Phi Hùng (2001). Hóa mô miễn dịch Estrogen và Progesterol trong ung thư vú. Y học Việt Nam. Đặc san Giải phẫu bệnh, 17-22.
141.	Love RR, Duc NB, Allred DC et al (2002), Oophorectomy and tamoxifen adjuvant therapy in premenopausal Vietnamess and Chiness women with operable breast cancer. J Clin Oncol, 20, 2559-66.
142.	Slamon DJ, Clark GM, Wong SG et al (1987). Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science; 235: 177-182.
143.	Moja L, Tagliabue L, Balduzzi S, Parmelli E, et al (2012). Trastuzumab containing regimens for early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev; 4: 6243.
144.	Clark GM Harris JM, Lippman ME, et al (1996), Prognostic and predictive factor in diseases of the breast. Lippincott - Raven Publishers, Philadelphia, 461 - 85.
145.	Sjogreen S, Ingaman M, Lindgren A et al (1998), Prognostic and predictive value of C - erb B-2 over - expression in primary breast cancer, olone and in combination with other prognostic marker, J Clin Oncol; 16, 462-9.
146.	Adedayo A. Onitilo, MD, MSCR et all (2009). Breast Cancer Subtypes Based on ER/PR and Her2 Expression: Comparison of Clinicopathologic Features and Survival. Clin Med Res. Jun; 7(1-2): 4–13.
147.	Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK et all (2014). Clinical and pathologic prognostic and predictive factors. Diseases of the Breast, Lippincott Williams & Wilkins. 28, 1256-58.
148.	Sepideh Saadatmand, Reini Bretveld et all (2015). Influence of tumour stage at breast cancer detection on survival in modern times: population based study in 173 797 patients. BMJ, 351.
149.	Weigelt B., Mackay A, A’Hern R, et al. Breast cancer molecular profiling with single sample predictors: a retrospective analysis. Lancet Oncol; 11: 339-349.
150.	Weigelt B, Hu Z, He X, Livasy C, Carey LA, Ewend MG, et al (2005). Molecular portraits and 70-gene prognosis signature are preserved throughout the metastatic process of breast cancer, Cancer Res; 65: 9155-8.
151.	Chan A, Willsher PC, Hastrich DJ et al. (2012). Preoperative taxane-based chemotherapy in a standardized protocol for locally advanced breast cancer. Asia Pac J Clin Oncol, 8(1): 62-70. 
152.	Clarke M, Coates AS, Darby SC et al (2008). Adjuvant chemotherapy in oestrogen-receptor-poor breast cancer: patient-level meta-analysis of randomised trials. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG), Lancet, 5; 371: 29-40.
153.	Buzdar AU, Kau SW, Smith TL et al (2005). Ten year results of FAC adjuvant chemotherapy trial in breat cancer. Am J Clin Oncol, 12(2): 123-8.
154.	French Adjuvant study Group (2001). Benefit of a hinght dose epirubicin regimen in adjuvant chemotherapy for node - positive breats cancer patient with poor prosgnostic factors: 5years. J Clin Oncol; 19(3): 602-11.
155.	Bonneterre J, Roche H, Kerbrat P et al (2003). French Adjuvant study group 05 trial (FEC 50 vs FEC 100): 10 - year update of benefit/risk ratio after adjuvant chemotherapy (CT) in node positive (N+), early breast cancer (EBC) patient. Proc Am Soe Clin Oncol, 22-24.
156.	Nguyễn Thế Thu (2008). Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, kết quả điều trị ung thư vú ở phụ nữ < 40 tuổi tại bệnh viện K. Luận văn tốt nghiệp bác sỹ nội trú, Trường Đại Học Y Hà Nội, 79-81.
157.	Love RR, Duc NB, Allred DC et al (2002), Oophorectomy and tamoxifen adjuvant therapy in premenopausal Vietnamess and Chiness women with operable breast cancer. J Clin Oncol, 20, 2559-66.
158.	Thor AD, Berry DA, Budman DR, et all (1998): erbB-2, p53, and efficacy of adjuvant therapy in lymph node- positive breast cancer. J Natl Cancer Inst; 90(18): 1346-1360.
159.	Thor AD, Berry DA, Budman DR, et all (1998): erbB-2, p53, and efficacy of adjuvant therapy in lymph node- positive breast cancer. J Natl Cancer Inst; 90(18): 1346-1360.
160.	Bonadonna G, Valagussa P, Rossi A, et al (1985). Ten - year experience with CMF - based adjuvant chemotherapy in resectable breast cancer. Breast Cancer Res Treat, 5, 95-115. 
161.	Scottish Cancer Trials Group (1993): Adjuvant ovarian ablation versus CMF chemotherapy in premenopausal women with pathological stage II breast carcinoma: The Scottish trial. Lancet; 341; 1293-98.
34,37,38,59,66-821-3,5-MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU
Đề tài: Đánh giá hiệu quả của phác đồ hóa chất hỗ trợ TAC trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II có hạch nách dương tính
Hành chính
Họ và tên:Tuổi:.
Địa chỉ: ...
Điện thoai:...
Số hồ sơ:..
Chẩn đoán.
Thể GPB..................................
Độ mô học
Độ 1	£
Độ 2	£
Độ 3	£
ER
(+)	£
(-)	£
PR 
(+)	£
(-)	£
Her 2
(+)	£
(-)	£
Her 2
(+)	£
(++)	£
(+++)	£
Hạch di căn
1-3 	£ 
4-9	£
Kích thước u
<2cm 	£ 
2-5cm 	£ 
>5 cm	£
Điều trị
Điều trị hóa chất phác đồ TAC (Doxorubicin, Cyclophosphamid, 5Flourouracil) 
Xạ trị 
Có 	£
Không 	£
Nội tiết TAM
Có	£
Không	£
Kết quả CTM và Sinh hóa 
Đợt 1
Đợt 2
Bạch cầu
.....
Bạch cầu
.....
Bạch cầu hạt
.....
Bạch cầu hạt
.....
Hemoglobine
.....
Hemoglobine
.....
Tiểu cầu
.....
Tiểu cầu
.....
Đợt 3
Đợt 4
Bạch cầu
.....
Bạch cầu
.....
Bạch cầu hạt
.....
Bạch cầu hạt
.....
Hemoglobine
.....
Hemoglobine
.....
Tiểu cầu
.....
Tiểu cầu
.....
Đợt 5
Đợt 6
Bạch cầu
.....
Bạch cầu
.....
Bạch cầu hạt
.....
Bạch cầu hạt
.....
Hemoglobine
.....
Hemoglobine
.....
Tiểu cầu
.....
Tiểu cầu
.....
Sinh hóa 
	Đợt 1
Đợt 2
SGOT
.....
SGOT
.....
SGPT
.....
SGPT
.....
Creatinin
.....
Creatinin
.....
Ure
.....
Ure
.....
Đợt 3
Đợt 4
SGOT
.....
SGOT
.....
SGPT
.....
SGPT
.....
Creatinin
.....
Creatinin
.....
Ure
.....
Ure
.....
Đợt 5
Đợt 6
SGOT
.....
SGOT
.....
SGPT
.....
SGPT
.....
Creatinin
.....
Creatinin
.....
Ure
.....
Ure
.....
Theo dõi
Ngày chẩn đoán:..
Ngày làm thuốc điều trị...
Ngày tái phát di căn.
Ngày có thông tin cuối cùng
Ngày tử vong ..
3,35-36,39-58,60-65,83-
,59,66-82
1-3,5-33,35-36,39-58,60-65,83-