Luận án Đánh giá tính sinh miễn dịch và tính an toàn của vắc xin ivacflu - A / H5n1 trên người Việt Nam trưởng thành khỏe mạnh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC HẢI PHÒNG 
VŨ THỊ CHÂU 
ĐÁNH GIÁ TÍNH SINH MIỄN DỊCH 
VÀ TÍNH AN TOÀN CỦA VẮC XIN 
IVACFLU-A/H5N1 TRÊN NGƢỜI VIỆT NAM 
TRƢỞNG THÀNH KHỎE MẠNH 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y TẾ CÔNG CỘNG 
NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: 
HẢI PHÒNG - 2021 
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC HẢI PHÒNG 
VŨ THỊ CHÂU 
ĐÁNH GIÁ TÍNH SINH MIỄN DỊCH 
VÀ TÍNH AN TOÀN CỦA VẮC XIN 
IVACFLU-A/H5N1 TRÊN NGƢỜI VIỆT NAM 
TRƢỞNG THÀNH KHỎE MẠNH 
Chuyên ngành : Y tế công cộng 
Mã số : 9720701 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y TẾ CÔNG CỘNG 
NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: 
1. PGS.TS. VŨ ĐÌNH THIỂM 
 2. PGS.TS. ĐẶNG VĂN CHỨC 
HẢI PHÒNG - 2021 
 LỜI CAM ĐOAN 
 Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu này do tôi tham gia 
thực hiện cùng với các nghiên cứu viên của Viện Vệ sinh dịch tễ 
Trung ương và chuyên gia của tổ chức PATH và được sự cho phép 
sử dụng số liệu, kết quả để làm luận án tiến sĩ. Các số liệu, kết quả 
trong luận án là trung thực. 
Hải Phòng, ngày 19 tháng 3 năm 2021 
NCS. Vũ Thị Châu 
LỜI CẢM ƠN 
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau 
đại học, Khoa Y tế công cộng và các Phòng ban liên quan, Trường Đại học Y 
dược Hải Phòng đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập. 
Tôi bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc đến PGS.TS.Vũ Đình 
Thiểm, PGS.TS.Đặng Văn Chức, người Thầy đã tận tâm hướng dẫn và dành 
nhiều trao đổi, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập cũng như thực hiện 
luận án. 
Tôi xin chân thành cảm ơn lãnh đạo Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương, 
Viện Vắc xin và sinh phẩm y tế, Trung tâm Thử nghiệm lâm sàng – Viện Vệ 
sinh Dịch tễ Trung ương, tổ chức PATH đã giúp đỡ tôi trong quá trình thu 
thập số liệu và nghiên cứu cho luận án. 
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo trong hội đồng, các nhà 
khoa học đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu để tôi hoàn thành luận án. 
Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám đốc Sở Y tế Hải Phòng, Ban Giám 
đốc Trung tâm Kiểm dịch Y tế quốc tế, các đồng nghiệp đã tạo điều kiện 
thuận lợi cho tôi vừa tham gia học tập, vừa hoàn thành nhiệm vụ tại cơ quan. 
Cuối cùng, tôi bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình và bạn bè của tôi luôn 
ủng hộ, giúp đỡ để tôi có thể hoàn thành luận án này. 
Xin trân trọng cảm ơn./. 
Hải Phòng, ngày 19 tháng 3 năm 2021 
 NCS. Vũ Thị Châu 
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT 
AE Biến cố bất lợi (Adverse Event) 
°C Độ C 
ALT Alanine Aminotransferase 
BARDA Cơ quan quản lý nghiên cứu phát triển y sinh học tiên tiến, 
thuộc Bộ Y tế và Dịch vụ con người Hoa Kỳ 
(Biomedical Advanced Research and Development Authority) 
BYT Bộ Y tế Việt Nam 
CI Khoảng tin cậy (Confidence Interval) 
Cm xăng-ti-mét 
CRF Phiếu thu thập số liệu (Case Report Form) 
CRO Tổ chức hợp đồng nghiên cứu 
(Contract Research Organzation) 
DCF Mẫu làm rõ số liệu (Data clearance form) 
D Ngày 
DSMB Ban giám sát dữ liệu và an toàn 
(Data and Safety Monitoring Board) 
EDTA Ethylenediaminetetraacetic acid 
EIA Thử nghiệm miễn dịch enzyme 
EID Liều gây nhiễm trên trứng gà (Egg Infectious Dose) 
ELISPOT Xét nghiệm hấp thụ liên kết với enzym 
(Enzyme-Linked Immunosorbent Spot) 
GAP Kế hoạch Hành động Toàn cầu (Global Action Plan) 
GCP Thực hành tốt thử thuốc trên lâm sàng 
(Good Clinical Practice) 
GMFR Tỷ số tăng hiệu giá trung bình nhân (Geometric Mean Titer Ratio) 
GMP Thực hành sản xuất tốt (Good Manufacturing Practice) 
GMT Hiệu giá trung bình nhân (Geometric Mean Titer) 
HA Hemagglutinin 
HAI Phản ứng ức chế ngưng kết hồng cầu 
(Hemagglutination Inhibition) 
HBsAg Kháng nguyên bề mặt của vi rút viêm gan B 
(Hepatitis B Surface Antigen) 
HBV Vi rút viêm gan B (Hepatitis B virus) 
hCG human Chorionic Gonadotropin 
HCV Vi rút viêm gan C (Hepatitis C Virus) 
ICF Phiếu cung cấp thông tin nghiên cứu và chấp thuận tham gia 
nghiên cứu (Informed Consent Form) 
ICH Hội nghị quốc tế hợp nhất các quy định về GCP 
(International Conference on Harmonisation) 
ICMJE Ban biên tập quốc tế của tạp chí y học 
(International Committeeof Medical Journal Editors) 
IEC Ủy ban các vấn đề Đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học, Bộ 
Y tế (Independent Ethics Committee) 
IP Sản phẩm nghiên cứu (Investigational Product) 
IRB Hội đồng đạo đức cơ sở (Institutional Review Board) 
IVAC Viện Vắc xin và sinh phẩm y tế 
(Institute of Vaccine and Medical Biologicals) 
L Lít 
Mcg Microgram 
MDCK Tế bào thận chó (Madin-Darby Canine Kidney) 
MIV Vắc xin cúm mùa đơn giá A/H5N1 
(Monovalent A/H5N1 influenza vaccine) 
Ml Mi-li-lít 
Mm Mi-li-mét 
MNT Xét nghiệm trung hòa vi lượng (Microneutralization tests) 
MOP Sổ tay hướng dẫn quy trình nghiên cứu 
(Manual of Procedures) 
NA Neuraminidase 
VSDTTƢ/ 
NIHE 
Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương/National Institute of 
Hygiene and Epidemiology 
PBS Dung dịch đệm muối phosphate (Phosphate buffer saline) 
PCR Phản ứng chuỗi trùng hợp (Polymerase Chain Reaction) 
IP-HCMC Viện Pasteur thành phố Hồ Chí Minh 
PSRT Ban Giám sát An toàn (Protocol safety Review Team) 
RBC Tế bào hồng cầu (Red Blood Cell) 
RNA Acid nucleotid 
SAE Biến cố bất lợi nghiêm trọng (Serious Adverse Even) 
SOP Quy trình thực hành chuẩn (Standard Operating Procedure) 
TCID Liều gây nhiễm tế bào (Tissue Culture Infectious Dose) 
US Hoa kỳ 
WBC Tế bào bạch cầu (White Blood Cell) 
WHO Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization) 
MỤC LỤC 
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 
Chƣơng 1: TỔNG QUAN ............................................................................... 3 
1.1. Thực trạng Cúm gia cầm trên thế giới và ở Việt Nam: ............................. 3 
1.1.1. Vi rút cúm A/H5N1........................................................................... 4 
1.1.2. Thực trạng bệnh cúm A/H5N1 ở người .......................................... 12 
1.2. Nhu cầu nghiên cứu sản xuất vắc xin Cúm .............................................. 18 
1.2.1. Nhu cầu nghiên cứu sản xuất vắc xin trên thế giới ......................... 18 
1.2.2. Nhu cầu nghiên cứu sản xuất vắc xin ở Việt Nam: ........................ 21 
1.3. Thử nghiệm lâm sàng và vắc xin IVACFLU-A/H5N1 ............................ 24 
1.3.1. Thử nghiệm lâm sàng vắc xin ......................................................... 24 
1.3.2. Vắc xin IVACFLU-A/H5N1 ........................................................... 25 
Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 34 
2.1. Đối tượng, thời gian và địa điểm nghiên cứu .......................................... 34 
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu ..................................................................... 34 
2.1.2. Thời gian nghiên cứu ...................................................................... 37 
2.1.3. Địa điểm nghiên cứu ....................................................................... 37 
2.2. Phương pháp nghiên cứu .......................................................................... 39 
2.2.1 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu ................................................. 39 
2.2.2 Quy trình tổ chức nghiên cứu .......................................................... 43 
2.2.3. Biến số nghiên cứu .......................................................................... 51 
2.2.4. Chỉ số nghiên cứu ........................................................................... 55 
2.3 Kỹ thuật và phương pháp thu thập thông tin ............................................ 57 
2.3.1. Công cụ thu thập thông tin .............................................................. 57 
2.3.2. Thu thập và kiểm tra số liệu ............................................................ 57 
2.3.3 Quản lý số liệu ................................................................................. 58 
2.4. Phương pháp xử lý số liệu ........................................................................ 59 
2.5 Đạo đức trong nghiên cứu ......................................................................... 59 
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 61 
3.1 Kết quả nghiên cứu tính sinh miễn dịch của vắc xin liều 75mcg ............. 61 
3.1.1. Tỷ lệ đối tượng nghiên cứu có hiệu giá kháng thể HAI ≥1:40 vào 
ngày 43 (21 ngày sau tiêm mũi 2)................................................... 62 
3.1.2. Tỷ lệ đối tượng nghiên cứu có hiệu giá kháng thể HAI tăng ít nhất 4 
lần sau tiêm ..................................................................................... 63 
3.1.3. Hiệu giá trung bình nhân (GMT) .................................................... 64 
3.1.4. Tỷ số hiệu giá trung bình nhân (GMTR) ........................................ 65 
3.1.5. Tính sinh miễn dịch theo nhóm tuổi ............................................... 66 
3.2. Tính an toàn của vắc xin IVCFLU-A/H5N1: .......................................... 78 
3.2.1. Biến cố tức thì (trong vòng 30 phút sau tiêm) ................................ 78 
3.2.2. Biến cố trong vòng 7 ngày sau tiêm ............................................... 87 
3.2.3. Biến cố bất lợi ngoài dự kiến .......................................................... 95 
3.2.4. Tử vong và các biến cố bất lợi nghiêm trọng khác ....................... 106 
Chƣơng 4: BÀN LUẬN ............................................................................... 108 
4.1. Bàn luận về sinh miễn dịch của vắc xin IVACFLU-A/H5N1 liều 15mcg 
do Viện Vắc xin và Sinh phẩm Y tế sản xuất. .............................................. 108 
4.1.1. Một số đặc điểm đối tượng nghiên cứu, liều vắc xin sử dụng ...... 108 
4.1.2. Tính sinh miễn dịch của vắc xin nghiên cứu trong giai đoạn 2 .... 110 
4.1.3. Tính sinh miễn dịch của vắc xin nghiên cứu trong giai đoạn 3 .... 114 
4.2. Bàn luận về tính an toàn của vắc xin IVACFLU-A/H5N1, 15mcg/liều 
0,5ml do Viện Vắc xin và Sinh phẩm Y tế sản xuất. .................................... 116 
4.2.1. Đánh giá về tính an toàn trong giai đoạn 2 ................................... 116 
4.2.2. Đánh giá về tính an toàn trong giai đoạn 3 ................................... 126 
KẾT LUẬN .................................................................................................. 133 
DANH MỤC BẢNG 
Bảng 1.1. Số người bị mắc và tử vong do cúm gia cầm, 2003-2020 .......... 12 
Bảng 3.1. Các đặc điểm nhân khẩu học và các đặc điểm ban đầu của đối 
tượng được tuyển chọn cho nghiên cứu...................................... 61 
Bảng 3.2. Tỷ lệ đối tượng nghiên cứu có hiệu giá kháng thể HAI ≥1:40 
vào Ngày 1 và ngày 43 ............................................................... 62 
Bảng 3.3. Hiệu giá trung bình nhân HAI vào các ngày 1 và 43 ................. 64 
Bảng 3.4. Tỷ số hiệu giá trung bình nhân của kháng thể HAI vào ngày 43 
so sánh với ngày 1 ....................................................................... 65 
Bảng 3.5. Kết quả đánh giá tính sinh miễn dịch theo nhóm tuổi của thử 
nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 và 3 .............................................. 66 
Bảng 3.6. Trung bình nhân hiệu giá kháng thể trung hòa vào các ngày 1 
và 43 của thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2, 3 ........................... 68 
Bảng 3.7. Tỷ số hiệu giá kháng thể trung hòa vào ngày 43 so với ngày 1 
của thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 và 3.................................. 69 
Bảng 3.8. Biến cố tức thì trong vòng 30 phút sau tiêm giai đoạn 2 ............ 78 
Bảng 3.9. Biến cố tức thì trong vòng 30 phút sau tiêm, giai đoạn 3 ........... 79 
Bảng 3.10. Biến cố tức thì trong vòng 30 phút sau tiêm giai đoạn 2 và 3 .... 80 
Bảng 3.11. Tần suất của biến cố tức thì trong dự kiến xảy ra trong vòng 30 
phút sau tiêm mũi 1 giai đoạn 2 .................................................. 81 
Bảng 3.12. Tần suất của các biến cố tức thì trong dự kiến trong vòng 30 
phút sau tiêm mũi 1 giai đoạn 3 .................................................. 82 
Bảng 3.13. Tần suất xuất hiện biến cố tức thì trong dự kiến trong vòng 30 
phút sau tiêm mũi 1, giai đoạn 2 và 3 ......................................... 70 
Bảng 3.14. Tần suất của biến cố tức thì trong dự kiến trong vòng 30 phút 
sau tiêm mũi 2 giai đoạn 2 .......................................................... 84 
Bảng 3.15. Tần suất của các biến cố tức thì trong dự kiến trong vòng 30 
phút sau tiêm mũi 2 giai đoạn 3 .................................................. 85 
Bảng 3.16. Tần suất xuất hiện biến cố trong dự kiến trong vòng 30 phút 
sau tiêm mũi 2 giai đoạn 2 và 3 .................................................. 86 
Bảng 3.17. Biến cố trong vòng 7 ngày sau tiêm giai đoạn 2 ........................ 87 
Bảng 3.18. Biến cố trong vòng 7 ngày sau tiêm giai đoạn 3 ........................ 89 
Bảng 3.19. Biến cố trong dự kiến trong vòng 7 ngày sau tiêm giai đoạn 3: 
Mức độ nặng của triệu chứng ..................................................... 90 
Bảng 3.20. Biến cố trong vòng 7 ngày sau tiêm giai đoạn 2 và 3 ................. 92 
Bảng 3.21. Biến cố trong vòng 7 ngày sau tiêm sản phẩm nghiên cứu giai 
đoạn 2 và 3: Mức độ nặng của triệu chứng ................................ 93 
Bảng 3.22. Các biến cố bất lợi ngoài dự kiến trong vòng 21 ngày sau mỗi 
mũi tiêm giai đoạn 2 ................................................................... 95 
Bảng 3.23. Biến cố bất lợi ngoài dự kiến thường gặp theo phân loại từ 
điển MedDRA khoảng >1% số đối tượng nghiên cứu ở một 
trong các nhóm SPNC trong vòng 21 ngày sau tiêm mũi 1, giai 
đoạn 2 .......................................................................................... 97 
Bảng 3.24. Các biến cố bất lợi ngoài dự kiến thường gặp theo phân loại từ 
điền MedDRA trong vòng 21 ngày sau tiêm mũi 2, giai đoạn 2 98 
Bảng 3.25. Biến cố bất lợi ngoài dự kiến trong vòng 21 ngày sau mỗi mũi 
tiêm giai đoạn 3 ........................................................................... 99 
Bảng 3.26. Các biến cố bất lợi ngoài dự kiến thường gặp giai đoạn 3 ....... 102 
Bảng 3.27. Biến cố bất lợi ngoài dự kiến trong vòng 21 ngày sau mỗi mũi 
tiêm, giai đoạn 2 và 3 .................................................................. 91 
Bảng 3.28. Các biến cố bất lợi nghiêm trọng giai đoạn 2 và 3 ................... 106 
Bảng 4.1. Các triệu chứng tại chỗ và toàn thân thường gặp sau tiêm vắc 
xin cúm A/H5N1 khác nhau ..................................................... 123 
Bảng 4.2. HAI của Vắc xin IVACFLU-A/H5N1 với vắc xin H5N1 của 
Sanofi Pasteur .......................................................................... 131 
DANH MỤC BIỂU ĐỒ 
Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ đối tượng nghiên cứu có hiệu giá kháng thể HAI tăng 
ít nhất 4 lần vào ngày 43 sau tiêm so với ngày 1 .................... 63 
Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ đối tượng có tăng hiệu giá kháng thể trung hòa ít nhất 
4 lần sau tiêm vắc xin vào ngày 43 so với ngày 1 của giai 
đoạn 2 và 3 ........................................... ... nical Module, 
March 2018- 
37. Fowl Plague, Grippe Aviaire (2014), ―Avian Influenza‖, 
influenza-citations.pdf. 
38. Gabriele Neuman, Kyoko Shinya, Yoshihiro Kawaoka (2007), ― Molecula 
pathogenesis of H5N1 influenza virus infection‖, Antiviral Therapy, 12, pp. 
617-626. 
39. Gregory V et al. (2001), ―Infection of a child in Hong Kong by an 
influenza A H3N2 virus closely related to viruses circulating in 
European pigs‖, Journal of General Virology, 82, pp.1397– 1406. 
40. Hale B.G., Albrecht R.A., Garcia-Sastre A (2010), ―Innate immune evasion 
strategies of influenza viruses. Future Microbiol‖, 5, pp. 23–41. 
41. Hampson AW. Vaccines for pandemic influenza: the history of our 
current vaccines, their limitations and the requirements to deal with a 
pandemic threat. Ann Acad Med Singapore 2008; 37: 510-7 
42. Hang L.K. Nguyen, Reiko Saito, Ha K. Nghiem, Makoto Nishikawa, 
Yugo Shobugawa, Doan C. Nguyen, Long T. Hoang, Lien P. Huynh, 
Hiroshi Suzuki (2007), ―Epidemiology of Influenza in Hanoi, Vietnam, 
from 2001 to 2003‖, Journal of Infection , 55, pp. 58-63. 
43. Hurt A.C., H. K.,Wilson N.J et al (2012), ―Characteristics of a 
Widespread Community Cluster of H275Y Oseltamivir-Resistant 
A(H1N1) pdm09 Influenza in Australia‖, Journal of Infectious 
Diseases, 206, pp.148-157. 
44. Hurt, A.C., et al. (2003), ―Surveillance for neuraminidase inhibitor 
resistance in human influenza viruses from Australia‖, Commun Dis 
Intell, 27(4), pp.542-7. 
45. Imai M,Herfst S, Sorrell EM et al. Transmission of influenza A/H5N1 
virus in mammals. Virus Res. 2013; 178(1): 10.1016/ j.viruses. 2013. 
07.017.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3838911/ 
46. Inoue, Y., Yoneda, M., and Kitahori, Y. (2007), ―Dual mutations in the 
HA1 peptide of amantadine-resistant influenza viruses at positions 193 
and 225‖, Jpn.J.Infect.Dis., 60(2): pp. 147-148. 
47. Ioanna Skountzou, Lakshmipriyadarshini Satyabhama et. al. (2014), 
―Influenza Virus-Specific Neutralizing IgM Antibodies Persist for a 
Lifetime‖, Clinical and Vaccine Immunology, 21(11), pp. 1481-1489 
48. Irving, W., Ala’Aldeen, D., Boswell, T., (2006), Influenza viruses, in 
Medical Microbiology, Taylor& Francis e-Library: NewYord, pp.85-88. 
49. Jacqueline M. Katz (2012), ―Immune response to influenza virus 
infection‖, Center for Disease Control and Prevention. 
50. James D. Allen, Ted M. Ross (2018), ―H3N2 influenza viruses in 
humans: Viral mechanisms, evolution, and evaluation‖, Human 
Vaccines & Immunotherapeutics, 14(8), pp. 1840-1847. 
51. Jinhwa Jang, Se-Eun Bae (2018), ―Comparative Co-Evolution Analysis 
Between the HA and NA Genes of Influenza A Virus‖, Virology: 
Research and Treatment (9), pp. 1–7. 
52. John W.McCauley, B. W. J. M. 1983. ―Structure and funtion of the 
influenza virus genome‖. Biochem. J., 211:pp.281-294. 
53. Juurlink DN et al. Guillain-Barré syndrome after influenza vaccination 
in adults: A population-based study. Archives of Internal Medicine, 
2006, 166:2217–2221. 
54. Khanna M, Kumar P, Choudhary K, Kumar B, Vijayan VK. 
2008. Emerging influenza virus: a global threat. J Biosci 33: 475–482. 
55. Kandun IN, Wibisono H, Sedyaningsih ER, et al. Three Indonesian 
clusters of H5N1 virus infection in 2005. N Engl J Med. 
2006;355:2186–2194 
56. Kaverin NV, Matrosovich MN, Gambaryan AS, et al. (2000), 
―Intergenic HA-NA interactions in influenza A virus: postreassortment 
substitutions of charged amino acid in the hemagglutinin of different 
subtypes‖, Virus Res, 66, pp.123–129. 
57. Kilbournf ED. Influenza pandemics of the 20th century. Emerg Infect Dis. 
2006;12:1–9. 
58. Kiso, M.,et al. 2010. ―T-705 (favipiravir) activity against lethal H5N1 
influenza A viruses‖. Proc Natl Acad Sci USA, 107(2):pp.882-7 
59. Korsman S., (2006), Vaccines, in Influenza Report 2006 Kamps B.S., 
Editor, Flying Publisher: Cologne, pp. 127-131. 
60. Korteweg C., Gu J. (2008), ―Pathology, molecular biology and 
pathogenesis of avian influenza A (H5N1) infection in humans‖, The 
American journal ofpathology, Review. 172(5), pp. 1155-1170. 
61. Kosasih H, Roselinda , Nurhayati , Klimov A, Xiyan X, Lindstrom S, et 
al., et al. Surveillance of influenza in Indonesia, 2003–2007. Influenza 
Other Respir Viruses 2013;7:312-20.; 7: 312- 20. 
62. Kryazhimskiy, S., et al. (2008), ―Directionality in the evolution of 
influenza A haemagglutinin‖, Proc Biol Sci, 275(1650):pp.2455-64. 
63. Kryazhimskiy, S., et al. (2011), ―Prevalence of epistasis in the 
evolution of influenza A surface proteins‖, PLoS Genet, 7(2):pp. 
e1001301. 
64. Kuiken T., Holmes E.C., McCauley J., Rimmelzwaan G.F., Williams 
C.S., Grenfell B.T. Host species barriers to influenza virus 
infections. Science. 2006;312:394–397. 
65. Lamb R.A., Choppin P.W. (1983), ―The gene structure and replication 
of influenza virus‖, Annu.Rev.Biochem.52: 467506. 
66. Lamb RA, Z.S., Richardson CD. (1985), ―Influenza virus M2 protein is 
an integral membrane protein expressed on the infected-cell surface‖. Cell 
Press, 40(3): pp.627-633. 
67. Leonoor Wijnanscorresponding, Bettie Voordouw. A review of the 
changes to the licensing of influenza vaccine in Europe. Influenza 
Other Respir Virus 2016; 10(1): 2–8 
68. Ligon B. L. (2005), ―Avian influenza vi rút H5N1 A review of its history 
and information regarding its potential to cause the next pandemic‖, 
Elsevier Semin Pediatr infectious diseases, 16(4), pp. 326-335. 
69. Lofano G, Kumar A, Finco O, Del Giudice G and Bertholet S (2015), 
―B cells and functional antibody responses to combat influenza‖, Front. 
Immunol. 6:336. doi: 10.3389/fimmu.2015.00336. 
70. Long JS, Mistry B, Haslam SM, Barclay WS. 2019. Host and viral 
determinants of influenza A virus species specificity. Nat Rev 
Microbiol 17: 67–81. 
71. Lozano R, Naghavi M, Foreman K et.al. (2012), ―Global and regional 
mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: 
a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010‖, 
Lancet 2012 Dec 15;380 (9859), pp. 2095-128. 
72. Mardy S, Ly S, Heng S, Vong S, Huch C, Nora C, et al., et al. Influenza 
activity in Cambodia during 2006–2008. BMC Infect Dis 2009; 9: 168 
73. Mathews JD, Chesson JM, McCaw JM, McVernon J. Understanding 
influenza transmission, immunity and pandemic threats. Influenza 
Other Respir Viruses 2009; 3: 143 – 9. 
74. McAuley JL, Gilbertson BP, Trifkovic S, Brown LE and McKimm- 
Breschkin JL (2019), ―Influenza Virus Neuraminidase Structure and 
Functions‖ Front. Microbiol. 10:39. doi: 10.3389/fmicb.2019.00039. 
75. MCCauley, J. W.and B. W. Mahy. (1983), ―Structure and funtion of the 
influenza virus genoume‖. Biochem J, 211(2), pp. 281-94. 
76. Menno D.de Jong, M.D., Ph.D., Tran Tan Thanh, M.Sc., Truong Huu 
Khanh, M.D., Vo Minh Hien, MD., Gavin J.D.Smith, Ph.D., Nguyen 
Vinh Chau, M.D., Bach Cam Van, M.D., Phan Tu Qui, M.D., Do 
Quang Ha, M.D., PhD., Yi Guan, M.D, Ph.D., J.S. Malik Peiris, 
D.Phil., M.D., Tran Tinh Hien, M.D., Ph.D., and Jeremy Farrar, 
D.Phil., F.R.C.P.2005. ―Oseltamivir Resistance during Treatment of 
Influenza A (H5N1) Infection‖. N Engl J Med, 353: pp. 2667-2672. 
77. Mingyang Wang, J. Q., Yue Liu, Christopher J. Vavricka, Yan Wu, Qing 
Li, George F. Gao. (2011), ―Influenza A Virus N5 Neuraminidase Has an 
Extended 150-Cavity‖. Journal of Virology, 85(16), pp. 8431-8435. 
78. Monto A., Gravenstein S., Elliot M., Colopy M., Schweinle J. (2000), 
―Clinical signs ans symptoms predicting influenza infection‖. Arch 
Intern Med 160 (21): 32433247. 
79. Muhammad Akbar Shahid, Muhammad Abubakar, Sajid Hameed, 
Shamsul Hassan. Avian influenza virus (H5N1); effects of physico-
chemical factors on its survival. https://pubmed. ncbi.nlm.nih.gov/ 
19327163/, received 25 Sep 2020. 
80. Nagai H, Ikematsu H, Tenjinbaru K, Maeda A, Drame M, Roman FP. 
A phase II, Open-label, multicentre study to evaluate the 
immunogenicity and safety of an adjuvanted prepandemic (H5N1) 
influenza vaccine in healthy Japanese adults. BMC Infectious Diseases 
2010; 10:338 
81. Nair H, Brooks WA, Katz M, et.al. (2011), ―Global burden of 
respiratory infections due to seasonal influenza in young children: a 
systematic review and meta-analysis‖, Lancet, 2011 Dec 3;378(9807), 
pp. 1917-30. 
82. Nelson, M. I. and E. C. Holmes. 2007. ―The evolution of epidemic 
influenza‖. Nat Rev Genet, 8(3): pp. 196-205. 
83. Nolan T, Richmond PC, Formica NT, Hoschler K, Skeljo MV, Stoney 
T, et al. Safety and immunogenicity of a prototype adjuvanted 
inactivated split-virus influenza A (H5N1) vaccine in infants and 
children. Vaccine 2008;26(50):6383–6391 
84. Nguyen, H. T., A. M. Fry, and L. V. Gubareva. 2012. ―Neuraminidase 
inhibitor resistance in influenza viruses and laboratory testing 
methods‖. Antivir Ther, 17(1 Pt B), pp. 159-73. 
85. Nukiwa N., S. A., Furuse Y., Shimabukuro K., Odagiri., Khandaker I., 
Oshitani H. (2010), ―Simplified screening method for detecting 
oseltamivir resistant pandemic influenza A (H1N1) 2009 virus by a RT-
PCR/restriction fragment length polymorphism assay‖, Journal of 
Virological Methods, 170, pp. 165-168. 
86. Okomo-Adhiambo, M., et al. (2010), ―Neuraminidase inhibitor 
susceptibility testing in human influenza viruses: a laboratory 
surveillance perspective‖. Viruses, 2(10): pp. 2269-89. 
87. Paul MC, Vergne T, Mulatti P, Tiensin T, Iglesias I (2019), Editorial: 
Epidemiology of Avian Influenza Viruses‖, Front. Vet. Sci. 6:150. Doi: 
10.3389/fvets.2019.00150 
88. Ping J., K. L., Forbes E. N., et. al. (2011), ―Genomic and Protein 
Structural Maps of Adaptive Evolution of Human Influenza A Virus to 
Increased Virulence in the Mouse‖. PLoS ONE, 6(6): pp. 
e21740.doi:10.1371/journal.pone.0021740. 
89. Potter C. W. (2011), ―A history of influenza‖. Journal of Applied 
Microbiology, 91(4), pp. 572-579. 
90. Prokudina, E. N., et al. (2008), ―An antigenic epitope of influenza virus 
nucleoprotein (NP) associated with polymeric forms of NP‖. Virol J, 5: 
pp. 37. 
91. Ronaghi M. (2011), ―Pyrosequencing Sheds Light on DNA 
Sequencing‖. Genome Res., 11, pp. 3-11. 
92. SAGE Working Group on Influenza Vaccines and Immunizations. 
https://www.who.int/immunization/sage/meetings/2013/november/SAG
E_WG_H5vaccine_background_paper_16Oct2013_v4.pdf?ua=1, 
received 25 Sep 2020. 
93. Saha et.al. (2014), Influenza seasonality and vaccination timing in 
tropical and subtropical areas of southern and south-eastern Asia; 
Bulletin of the World Health Organization, 92, pp.318-330. 
94. Sandbulte, M. R., et al. (2011), ―Discordant antigenic drift of 
neuraminidase and hemagglutinin in H1N1 and H3N2 influenza 
viruses‖. Proc Natl Acad Sci U S A, 108(51), pp. 20748-53. 
95. Shih C., A., Hsiao T., Ho M., LiW. (2007), ―Simultaneous amino acid 
subtitutions at antigenic sites drive influenza A hemagglutinin 
evolution‖. PNAS, 105(15): pp. 6283-6288. 
96. Smith, D. J., et al. (2004), ―Mapping the antigenic and genetic 
evolution of influenza virus‖. Science, 305(5682), pp. 371-6. 
97. Subbarao EK, L. W., Murphy BR. (1993), ―A single amino acid in the 
PB2 gene of influenza A virus is a determinant of host range‖. J Virol., 
67(4), pp. 1761-1764. 
98. Treanor JJ, Campbell JD, Zangwill KM, Rowe T, Wolff M. Safety and 
immunogenicity of an inactivated subvirion influenza A (H5N1) 
vaccine. N Engl J Med. 2006 Mar 30; 354(13):1343-51. 
99. WHO. Cumulative number of confirmed human cases for avian 
influenza A (H5N1) reported to WHO, 2003-2013. 2013. 
100. WHO. Vaccines against influenza WHO position paper – November 
2012, Wkly Epidemiol Rec 2012; 87: 461-76 pmid: WHO. Vaccines 
(2013). 
101. Ungchusak K, Auewarakul P, Dowell SF, et al. Probable person-to-person 
transmission of avian influenza A (H5N1). N Engl J Med. 2005; 352:333–
340. vaccines. 
 Accessed 17/1/2015. 
102. Van der Velden MV, Geisberger A, Dvorak T, Portsmouth D, Fritz R, 
Crowe BA, Herr W, Distler E, Wagner EM, Zeitlinger M, Sauermann 
R, Stephan C, Ehrlich HJ, Barrett PN, Aichinger G. Safety and 
immunogenicity of a vero cell culture-derived whole-virus H5N1 
influenza vaccine in chronically ill and immunocompromised patients. 
Clin Vaccine Immunol. 2014 Jun; 21(6):867-76. 
103. Van Kerkhove MD, Mumford E, Mounts AW, et al. Highly pathogenic 
avian influenza (H5N1): Pathways of exposure at the animal-human 
interface, a systematic review. PloSOne. 2011; 6: e14582. 
104. Wang H, Feng Z, Shu Y, et al. Probable limited person-to-person 
transmission of highly pathogenic avian influenza A (H5N1) virus in 
China. Lancet, 2008; 371:1427–1434. 
105. WHO/GIPSN: The World Health Organization Global Influenza 
ProgramSurveillance Network (2005), ―Evolution of H5N1 Avian 
Influenza Virus in Asia‖, Emerging infectious diseases,11(10), 
pp.1515-1521. 
106. WHO. Cumulative number of confirmed human cases for avian 
influenza A(H5N1) reported to WHO, 2003-2020. https://www.who 
.int/influenza/human_animal_interface/2020 
_10_07_tableH5N1.pdf?ua=1, received 25 Sep 2020. 
PHỤ LỤC 
Phụ lục 01 
CÁC PHIẾU VÀ BIỂU MẤU SỬ DỤNG 
Phụ lục 02 
GIẤY XÁC NHẬN SỐ LIỆU VÀ ĐỒNG Ý CHO 
NGHIÊN CỨU SINH SỬ DỤNG SỐ LIỆU NGHIÊN CỨU 
 ĐỂ LÀM LUẬN ÁN TIẾN SĨ 
Phụ lục 03 
NHÃN SẢN PHẨM NGHIÊN CỨU 
NHÃN SẢN PHẨM 
 Nhãn sản phẩm của giai đoạn 2: 
 Nhãn của liều vắc xin IVACFLU-A/H5N1 chứa30 mcg HA (0,5 ml) 
 Nhãn của liều vắc xin IVACFLU-A/H5N1 chứa 15 mcg HA (0,5 ml) 
 Nhãn của giả dược 
 Nhãn sản phẩm của giai đoạn 3: 
Nhãn vắc xin IVACFLU-A/H5N1 hàm lượng 15 µg HA/ liều 0,5 ml 
Tờ thông tin kèm theo trong hộp sản phẩm sẽ mô tả vắc xin như sau: 
Tên sản phẩm: Vắc xin cúm A/H5N1 
Tên thương mại: IVACFLU-A/H5N1 
Thành phần hoạt tính: Hạt vi rút chứa hemagglutinin (HA) 
Thành phần công thức: 
15 mcg HA trong 0,5 ml PBS pH 7,2 hoặc 
30 mcg HA trong 0,5 ml PBS pH 7,2 
0,6 mg Hydroxide nhôm trong 0,5 ml 
Dạng sản phẩm: 
Toàn hạt vi rút tinh chế, bất hoạt, có bổ sung tá 
chất (Hydroxide nhôm). 
Dạng bào chế: Dung dịch tiêm 
Đường dùng: Tiêm bắp (IM) 
Liều dùng: Liều 0,5 ml, 2 mũi tiêm cách nhau 21 ngày 
Đóng gói: 10 lọ liều đơn/hộp* 
Bảo quản ở nhiệt độ: Từ + 2OC đến + 8OC, tránh để vắc xin đông bang 
2.6.2. Giả dƣợc 
Giả dược (PBS) do IVAC sản xuất. PBS với độ pH 7,2, cũng được đóng 
liều đơn 0,5ml/lọ. 
NaCl 4,500 mg 
Na2HPO4.2H2O 0,685 mg 
NaH2PO4.2H2O 0,186 mg 
Nước cất pha tiêm vừa đủ 0,5 ml 
Nhãn giả dược (placebo) liều tiêm 0,5 ml 
Không sử dụng sản phẩm thử nghiệm nếu hộp đóng gói hoặc nhãn có vẻ 
bị hư hại, lọ vắc xin bị hư hại hoặc nhãn không đọc được hoặc tính chất vật lý 
của của SPNC bị thay đổi (màu sắc và độ trong). 
Các nhãn này sẽ được dán đè bởi một nhãn khác có chứa mã ngẫu nhiên 
được làm mù, tương tự như nhãn dưới đây. 
Phụ lục 04 
GIẤY CHỨNG NHẬN CHẤT LƢỢNG VẮC XIN 
Phụ lục 05 
GIẤY CHỨNG NHẬN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 
 THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG