Luận án Hội chứng thực bào máu liên quan đến nhiễm trùng ở bệnh nhân người lớn tại bệnh viện bệnh nhiệt đới

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 
******** 
LÊ BỬU CHÂU 
HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU 
LIÊN QUAN ĐẾN NHIỄM TRÙNG 
Ở BỆNH NHÂN NGƯỜI LỚN 
TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
TP.HỒ CHÍ MINH - Năm 2018 
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 
******** 
LÊ BỬU CHÂU 
HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU 
LIÊN QUAN ĐẾN NHIỄM TRÙNG 
Ở BỆNH NHÂN NGƯỜI LỚN 
TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI 
NGÀNH: BỆNH TRUYỀN NHIỄM VÀ CÁC BỆNH NHIỆT ĐỚI 
MÃ SỐ: 62723802 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 
PGS.TS NGUYỄN TRẦN CHÍNH 
TP.HỒ CHÍ MINH - Năm 2018 
i 
LỜI CAM ĐOAN 
 Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết 
quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và 
chưa từng được công bố ở bất kỳ nơi nào. 
 Tác giả luận án 
Lê Bửu Châu 
ii 
MỤC LỤC 
Trang 
Lời cam đoan i 
Mục lục ii 
Danh mục các chữ viết tắt iv 
Danh mục các bảng vii 
Danh mục các hình, biểu đồ và sơ đồ viii 
MỞ ĐẦU ............................................................................................................ 1 
Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .............................................................. 4 
1.1. Tổng quan về hội chứng thực bào máu ........................................................ 4 
1.2. Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của hội chứng thực bào máu .............. 13 
1.3. Đột biến gen PRF1 và UNC13D ở bệnh nhân hội chứng thực bào máu ..... 15 
1.4. Tác nhân nhiễm trùng liên quan đến hội chứng thực bào máu .................... 21 
1.5. Điều trị hội chứng thực bào máu liên quan đến nhiễm trùng ...................... 34 
Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................. 40 
2.1. Đối tượng nghiên cứu................................................................................... 40 
2.2. Phương pháp nghiên cứu .............................................................................. 40 
2.3. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ................................................................ 55 
Chƣơng 3: KẾT QUẢ ....................................................................................... 57 
3.1. Đặc điểm dân số nghiên cứu ........................................................................ 57 
3.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng hội chứng thực bào máu .................... 59 
3.3. Tác nhân nhiễm trùng liên quan đến hội chứng thực bào máu .................... 63 
3.4. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị hội chứng thực bào 
máu liên quan đến các tác nhân nhiễm trùng .............................................. 67 
Chƣơng 4: BÀN LUẬN ..................................................................................... 84 
4.1. Nhận xét về phương pháp nghiên cứu ......................................................... 84 
4.2. Đặc điểm dân số nghiên cứu ........................................................................ 85 
iii 
4.3. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng đến hội chứng thực bào máu ............. 88 
4.4. Tác nhân nhiễm trùng liên quan đến đến hội chứng thực bào máu ............. 94 
4.5. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị hội chứng thực bào 
 máu liên quan đến các tác nhân nhiễm trùng ............................................ 97 
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .......................................................................... 121 
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
PHỤ LỤC 
Phụ lục 1: Bảng thu thập số liệu hội chứng thực bào máu 
Phụ lục 2: Phiếu cung cấp thông tin và chấp thuận tham gia nghiên cứu 
Phụ lục 3: Các trường hợp lâm sàng và hình ảnh minh họa 
Phụ lục 4: Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu 
Phụ lục 5: Quyết định phê duyệt và cho phép thực hiện đề tài 
iv 
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT 
∞∞∞∞∞∞ 
1. CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT 
BC : Bạch cầu 
BN : Bệnh nhân 
BV BNĐ : Bệnh viện Bệnh nhiệt đới 
CTM : Công thức máu 
Hb : Hemoglobin 
HCTBM : Hội chứng thực bào máu 
KSTSR : Ký sinh trùng sốt rét 
TC : Tiểu cầu 
TP.HCM : Thành phố Hồ Chí Minh 
2. CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH 
AIDS : Acquired immunodeficiency syndrome 
ALT : Alanine aminotransferase 
ANA : Antinuclear antibody 
ARV : Antiretroviral 
AST : Aspartate aminotransferase 
cps : copies 
CT Scan : Computed Tomography Scan 
CTL : Cytotoxic T lymphocyte 
DNA : Deoxyribonucleic acid 
EBV : Epstein-Barr virus 
EBV-HLH : Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic 
lymphohistiocytosis 
ELISA : Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay 
FLH : Familial haemophagocytic lymphohistiocytosis 
v 
GGT : Gamma-glutamyl transpeptidase. 
HBV : Hepatitis B virus. 
HCV : Hepatitis C virus. 
HHV : Human herpesvirus. 
HIV : Human immunodeficiency virus 
HLH : Hemophagocytic lymphohistiocytosis 
IFN-γ : Interferon-gamma 
IQR : Interquartile Range 
MAT : Microscopic agglutination test 
NK cell : Natural killer cell 
PCR : Polymerase Chain Reaction 
SOFA : Sequential [Sepsis-related] Organ Failure Assessment. 
TCD4
+
 : Tế bào lymphô TCD4+ 
TCD8
+
 : Tế bào lymphô TCD8+ 
TNF-α : Tumor necrosis factor alpha 
vi 
BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH- VIỆT 
TIẾNG ANH TIẾNG VIỆT 
Acquired immunodeficiency syndrome : Hội chứng suy giảm miễn dịch 
mắc phải 
Antinuclear antibody : Kháng thể kháng nhân 
Antiretroviral : Thuốc kháng vi rút HIV 
Copies : Bản sao 
Computed Tomography Scan : Chụp cắt lớp điện toán 
Cytotoxic T lymphocyte : Tế bào lympho T gây độc 
Epstein-Barr virus : Vi rút Epstein-Barr 
Epstein-Barr virus-associated 
hemophagocytic lymphohistiocytosis 
: Hội chứng thực bào máu liên quan đến 
vi rút Epstein-Barr. 
Enzyme-Linked ImmunoSorben Assay : Xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết 
với enzyme. 
Familial haemophagocytic 
lymphohistiocytosis 
: Bệnh mô bào lympho thực bào máu 
mang tính gia đình 
Hepatitis B virus : Viêm gan vi rút B. 
Hepatitis C virus : Viêm gan vi rút C. 
Human herpesvirus : Vi rút herpes ở người. 
Human immunodeficiency virus : Vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người 
Hemophagocytic lymphohistiocytosis : Bệnh mô bào lympho thực bào máu 
Interquartile Range : Khoảng tứ phân vị 
Microscopic agglutination test : Xét nghiệm vi ngưng kết 
Natural killer cell : Tế bào giết tự nhiên 
Polymerase Chain Reaction : Phản ứng chuỗi polymerase 
Sequential [Sepsis-related] Organ 
Failure Assessment 
: Đánh giá suy tạng liên quan đến nhiễm 
khuẩn huyết. 
Tumor necrosis factor alpha : Yếu tố hoại tử u α 
vii 
DANH MỤC CÁC BẢNG 
Bảng 1.1: Các loại hội chứng thực bào máu nguyên phát ............................................ 5 
Bảng 1.2: Nguyên nhân liên quan đến hội chứng thực bào máu thứ phát ................... 6 
Bảng 1.3: Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của HCTBM .................................. 14 
Bảng 1.4: Đột biến gen liên quan đến HCTBM theo tuổi ở bệnh nhân Bắc Mỹ ......... 16 
Bảng 1.5. Phân bố đột biến gen theo chủng tộc ở bệnh nhân Bắc Mỹ ......................... 16 
Bảng 1.6: Tác nhân nhiễm trùng liên quan đến HCTBM............................................. 22 
Bảng 1.7: Giải thích kết quả huyết thanh chẩn đoán EBV ........................................... 26 
Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi .............................................................. 57 
Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhân theo nơi cư ngụ ............................................................. 59 
Bảng 3.3: Đặc điểm sốt của bệnh nhân HCTBM ......................................................... 60 
Bảng 3.4: Đặc điểm Triglyceride, Fibrinogen và Ferritin máu .................................... 61 
Bảng 3.5: Phân bố các triệu chứng trong tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM ................... 62 
Bảng 3.6: Phân bố các tác nhân nhiễm trùng ở bệnh nhân HCTBM ........................... 63 
Bảng 3.7: Nhiễm trùng đa tác nhân ở bệnh nhân HCTBM .......................................... 64 
Bảng 3.8: Nhiễm trùng đi kèm và tải lượng EBV DNA .............................................. 66 
Bảng 3.9: Các nhiễm trùng đi kèm ở bệnh nhân nhiễm EBV ...................................... 66 
Bảng 3.10: Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh nhân EBV-HLH ...................... 67 
Bảng 3.11: Kết quả huyết thanh chẩn đoán EBV ......................................................... 68 
Bảng 3.12: Đột biến gen PRF1 và UNC13D ở bệnh nhân EBV-HLH .......................... 69 
Bảng 3.13: Kết quả điều trị 2 trường hợp đột biến c.10C>T trên exon 2 gen PRF1.. . 70 
Bảng 3.14: Kết quả điều trị EBV-HLH ........................................................................ 70 
Bảng 3.15: Thời điểm và liều Etoposide dùng ở bệnh nhân EBV-HLH ...................... 71 
Bảng 3.16: Kết quả điều trị EBV-HLH sau hóa trị 6 tháng ......................................... 72 
Bảng 3.17: Các nhiễm trùng xảy ra sau hóa trị ............................................................ 73 
Bảng 3.18: Nguyên nhân tử vong của bệnh nhân EBV-HLH ...................................... 74 
Bảng 3.19: Đặc điểm và kết quả điều trị HCTBM liên quan đến sốt xuất huyết dengue. 76 
Bảng 3.20: Đặc điểm và kết quả điều trị HCTBM ở bệnh nhân nhiễm HIV ............... 77 
Bảng 3.21: Đặc điểm và kết quả điều trị HCTBM liên quan đến vi khuẩn ................. 78 
Bảng 3.22: Đặc điểm và kết quả điều trị HCTBM liên quan đến sốt rét ..................... 79 
Bảng 3.23: Đặc điểm và kết quả điều trị HCTBM liên quan đến T.evansi .................. 80 
Bảng 3.24: Đặc điểm và kết quả điều trị HCTBM liên quan đến H. capsulatum ........ 81 
Bảng 3.25: Đặc điểm và kết quả điều trị HCTBM liên quan đến sốt ve mò ................ 82 
Bảng 3.26: Kết quả điều trị HCTBM liên quan đến nhiễm trùng không xác định ...... 83 
Bảng 3.27: Tóm tắt kết quả điều trị HCTBM liên quan đến nhiễm trùng ................... 83 
viii 
DANH MỤC CÁC HÌNH, BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ 
Danh mục các hình 
Hình 1.1: Đáp ứng miễn dịch ở người bình thường và ở bệnh nhân HCTBM ............. 9 
Hình 1.2: Cơ chế bệnh học trong hội chứng thực bào máu .......................................... 10 
Hình 1.3: Kiểu đột biến 1090-1091delCT gen perforin ở bệnh nhân HCTBM ............ 17 
Hình 1.4: Các cơ chế gây hội chứng thực bào máu ...................................................... 20 
Hình 1.5: Điều trị hội chứng thực bào máu liên quan đến EBV ................................... 29 
Danh mục các biểu đồ 
Biểu đồ 1.1: Đường biểu diễn thay đổi nồng độ kháng thể sau nhiễm EBV ................ 25 
Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo giới tính ............................................................. 58 
Biểu đồ 3.2: Tỷ lệ các triệu chứng lâm sàng HCTBM ................................................. 59 
Biểu đồ 3.3: Công thức máu lúc nhập viện và lúc chẩn đoán HCTBM ....................... 60 
Biểu đồ 3.4: Số tiêu chí thỏa chẩn đoán hội chứng thực bào máu ................................ 62 
Biểu đồ 3.5: Tải lượng EBV ở 2 nhóm có và không nhiễm trùng kèm ........................ 64 
Biểu đồ 3.6: Diện tích dưới đường cong của tải lượng EBV DNA chẩn đoán nhiễm 
trùng đi kèm ở bệnh nhân nhiễm EBV ................................................................. 66 
Biểu đồ 3.7: Đột biến c.10C>T trên exon 2 gen PRF1 ................................................. 69 
Biểu đồ 3.8: Diễn tiến sốt sau hóa trị theo phác đồ HLH-2004 .................................... 71 
Biểu đồ 3.9: Diễn biến sống còn của bệnh nhân EBV-HLH có hóa trị ........................ 72 
Biểu đồ 3.10: Đường cong Kaplan–Meier ước tính tỷ lệ sống sót của bệnh nhân 
EBV-HLH có hóa trị đến thời điểm 24 tuần ........................................................ 73 
Biểu đồ 3.11: Thay đổi tải lượng EBV sau điều trị theo phác đồ HLH-2004 .............. 74 
Biểu đồ 3.12: Diễn biến tải lượng EBV sau hóa trị và Acyclovir của 2 bệnh nhân ..... 75 
Biểu đồ 3.13: Diễn biến EBV của 2 trường hợp tạm ổn định sau 6 tháng ................... 76 
Danh mục các sơ đồ 
Sơ đồ 1.1. Điều trị hội chứng thực bào máu theo nghiên cứu HLH-94 ........................ 36 
Sơ đồ 1.2. Điều trị hội chứng thực bào máu theo nghiên cứu HLH-2004 .................... 36 
Sơ đồ 1.3: Chỉ định ghép tủy trong HCTBM ................................................................ 38 
Sơ đồ 2.1: Các bước khảo sát chẩn đoán và điều trị HCTBM ...................................... 51 
Sơ đồ 3.1: Đặc điểm tủy đồ ở bệnh nhân HCTBM ....................................................... 61 
Sơ đồ 4.1: Lưu đồ đề nghị cách tiếp cận và xử trí HCTBM ở người lớn ..................... 119 
1 
MỞ ĐẦU 
 Bắt đầu được biết đến từ năm 1939, hội chứng thực bào máu 
(hemophagocytic syndrome) là một bệnh cảnh lâm sàng nặng, có tỷ lệ tử vong 
cao. Bệnh là hậu quả của giảm hoặc mất chức năng của tế bào giết tự nhiên và 
tế bào lympho T gây độc, đưa đến hoạt hóa hệ miễn dịch mạnh mẽ nhưng 
không hiệu quả, làm tổn thương tế bào, suy đa cơ quan [85]. 
 Bệnh được ghi nhận ở nhiều nơi trên thế giới. Số trường hợp hội chứng 
thực bào máu (HCTBM) mới mắc ước tính hàng năm ở Nhật Bản là 
1/800.000 người [67]; ở Ý, Thụy Điển, Mỹ từ 1 đến 10 trên 1 triệu trẻ em 
[99]. Theo tác giả Manuel Ramos-Casals, tỷ lệ tử vong lên đến 41% trong số 
1109 trường hợp HCTBM ở người lớn [99]. Nghiên cứu của tác giả Tseng 
Y.T. [131] ở Đài Loan trong 7 năm (2000-2007) có 96 bệnh nhân người lớn bị 
hội chứng này, trong đó 30 trường hợp là do nhiễm trùng, tỷ lệ tử vong do 
nguyên nhân nhiễm trùng chiếm 47%. Ở Việt Nam, một nghiên cứu trên 72 
bệnh nhi trong 6 năm cho thấy tỷ lệ tử vong chiếm 54,16% [10]. 
Bệnh xảy ra ở mọi lứa tuổi; mặc dù vậy, hầu hết các nghiên cứu về hội 
chứng này được thực hiện ở bệnh nhân trẻ em. Hướng dẫn chẩn đoán và điều 
trị của Hội mô bào thế giới (Histiocyte Society) trước đây dựa trên kết quả 
nghiên cứu ở những bệnh nhân dưới 15 tuổi [57], hay gần đây, dựa trên kết 
quả nghiên cứu ở những bệnh nhân dưới 18 tuổi, chủ yếu mắc HCTBM 
nguyên phát [56]. HCTBM ở người lớn thường thứ phát sau bệnh nhiễm 
trùng, bệnh tự miễn hoặc bệnh lý ác tính, trong đó nguyên nhân nhiễm trùng 
chiếm khoảng 50% các trường hợp [37]. Trong những trường hợp HCTBM 
liên quan đến nhiễm trùng, HCTBM liên quan đến vi rút Epstein-Barr (EBV) 
thường gặp nhất và có tiên lượng xấu nhất [85]. Chẩn đoán xác định nhiễm 
EBV chủ yếu dựa vào xét nghiệm sinh học phân tử; tuy nhiên, xét nghiệm này 
chỉ được thực hiện ở nước ta trong vài năm gần đây. Do vậy, nồng độ EBV 
2 
trong máu ban đầu cũng như theo dõi động học của vi rút trong quá trình điều 
trị giúp ích như thế nào trong chẩn đoán và trị liệu còn nhiều vấn đề cần được 
tìm hiểu. Tại Việt Nam, hầu hết các nghiên cứu về HCTBM được thực hiện ở 
các bệnh viện chuyên khoa nhi, trên đối tượng bệnh nhân dưới 15 tuổi 
[4],[10],[11]. Đối với bệnh nhân người lớn, chẩn đoán và phân bố các nhiễm 
trùng nói chung hay nhiễm EBV liên quan tới hội chứng này như thế nào vẫn 
chưa được nghiên cứu nhiều. ...  Carolyn G (2007), 
"Infections associated with haemophagocytic syndrome", Lancet Infect Dis, 
7(12), pp.814-822. 
86. Nadine RM, Abeer M, Jesse TJ, Helmut A (2010), "Viral infections associated 
with haemophagocytic syndrome", Rev. Med. Virol, 20, pp.93-105. 
87. Nagafuji K, Nonami A, Kumano T, Kikushige Y, Yoshimoto G, Takenaka K, et 
al. (2007), "Perforin gene mutations in adult-onset hemophagocytic 
lymphohistiocytosis", Haematologica, 92(7), pp.978-981. 
88. Nakamura I, Nakamura-Uchiyama F, Komiya N, Ohnishi K (2009), "[A case of 
dengue fever with viral-associated hemophagocytic syndrome]", 
Kansenshogaku zasshi. The Journal of the Japanese Association for 
Infectious Diseases, 83(1), pp.60-63. 
89. Nelson ER, Bierman HR, Chulajata R (1966), "Hematologic phagocytosis in 
postmortem bone marrows of dengue hemorrhagic fever", The American 
journal of the medical sciences, 252(1), pp.68-74. 
90. Neşe Y, Işıl Yıldırım, Ebru Arık, Pelin Zorlu, Gönül Tanır (2010), 
"Hemophagocytic Syndrome Associated with Bacterial Infections", J Pediatr 
Inf, 4, pp.162-164. 
91. Ohnishi K, Mitsui K, Komiya N, Iwasaki N, Akashi A, Hamabe Y (2007), 
"CLINICAL case report: falciparum malaria with hemophagocytic 
syndrome", Am J Trop Med Hyg, 76(6), pp.1016-1018. 
92. Oloomi Z, Moayeri H (2006), "Cytomegalovirus infection-associated 
hemophagocytic syndrome", Archives of Iranian medicine, 9(3), pp.284-287. 
93. Oto M, Yoshitsugu K, Uneda S, Nagamine M, Yoshida M (2015), "Prognostic 
Factors and Outcomes of Adult-Onset Hemophagocytic 
Lymphohistiocytosis: A Retrospective Analysis of 34 Cases", Hematology 
reports, 7(5841), pp.48-51. 
94. Pandey M, Dhingra B, Sharma S, Chandra J, Pemde H, Singh V (2012), 
"Enteric Fever presenting as secondary hemophagocytic 
lymphohistiocytosis", Indian journal of pediatrics, 79(12), pp.1671-1672. 
95. Parikh SA, Kapoor P, Letendre L, Kumar S, Wolanskyj AP (2014), "Prognostic 
factors and outcomes of adults with hemophagocytic lymphohistiocytosis", 
Mayo Clinic proceedings, 89(4), pp.484-492. 
96. Park KH, Yu HS, Jung SI, Shin DH, Shin JH (2008), "Acute human 
immunodeficiency virus syndrome presenting with hemophagocytic 
lymphohistiocytosis", Yonsei medical journal, 49(2), pp.325-328. 
97. Ramachandran B, Balasubramanian S, Abhishek N, Ravikumar KG, Ramanan 
AV (2011), "Profile of hemophagocytic lymphohistiocytosis in children in a 
tertiary care hospital in India", Indian pediatrics, 48(1), pp.31-35. 
98. Ramanathan M, Duraisamy G (1991), "Haemophagocytosis in dengue 
haemorrhagic fever: a case report", Annals of the Academy of Medicine, 
Singapore, 20(6), pp.803-804. 
99. Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Lopez-Guillermo A, Khamashta MA, Bosch X 
(2014), "Adult haemophagocytic syndrome", Lancet, 383(9927), pp.1503-
1516. 
100. Raschke RA, Garcia-Orr R (2011), "Hemophagocytic lymphohistiocytosis: a 
potentially underrecognized association with systemic inflammatory 
response syndrome, severe sepsis, and septic shock in adults", Chest, 140(4), 
pp.933-938. 
101. Ray S, Kundu S, Saha M, Chakrabarti P (2011), "Hemophagocytic syndrome 
in classic dengue Fever", Journal of global infectious diseases, 3(4), pp.399-
401. 
102. Risdall RJ, Brunning RD, Hernandez JI, Gordon DH (1984), "Bacteria-
associated hemophagocytic syndrome", Cancer, 54(12), pp.2968-2972. 
103. Risdall RJ, McKenna RW, Nesbit ME, Krivit W, Balfour HH Jr, Simmons RL, 
et al. (1979), "Virus-associated hemophagocytic syndrome: a benign 
histiocytic proliferation distinct from malignant histiocytosis", Cancer, 
44(3), pp.993-1002. 
104. Riviere S, Galicier L, Coppo P, Marzac C, Aumont C, Lambotte O, et al. 
(2014), "Reactive hemophagocytic syndrome in adults: a retrospective 
analysis of 162 patients", The American journal of medicine, 127(11), 
pp.1118-1125. 
105. Rosado FG, Kim AS (2013), "Hemophagocytic lymphohistiocytosis: an update 
on diagnosis and pathogenesis", American journal of clinical pathology, 
139(6), pp.713-727. 
106. Roth AR, Basello GM (2003), "Approach to the adult patient with fever of 
unknown origin", American family physician, 68(11), pp.2223-2228. 
107. Rueda E, Mendez A, Gonzalez G (2002), "[Hemophagocytic syndrome 
associated with dengue hemorrhagic fever]", Biomedica: revista del Instituto 
Nacional de Salud, Sindrome hemofagocitico asociado con dengue 
hemorragico., 22(2), pp.160-166. 
108. Santos JA, Neves JF, Venancio P, Gouveia C, Varandas L (2015), 
"Hemophagocytic lymphohistiocytosis secondary to Falciparum malaria in a 
5 year-old boy", Annals of hematology, 94(1), pp.161-163. 
109. Scott Rb, Robb-Smith Aht (1939), "Histiocytic medullary reticulosis", Lancet, 
2, pp.194-198. 
110. Schneider EM, Lorenz I, Muller-Rosenberger M, Steinbach G, Kron M, Janka-
Schaub GE (2002), "Hemophagocytic lymphohistiocytosis is associated with 
deficiencies of cellular cytolysis but normal expression of transcripts relevant 
to killer-cell-induced apoptosis", Blood, 100(8), pp.2891-2898. 
111. Schram AM, Campigotto F, Mullally A, Fogerty A, Massarotti E, Neuberg D, 
et al. (2015), "Marked hyperferritinemia does not predict for HLH in the 
adult population", Blood, 125(10), pp.1548-1552. 
112. Schram AM, Berliner N (2015), "How I treat hemophagocytic 
lymphohistiocytosis in the adult patient", Blood, 125(19), pp.2908-2914. 
113. Schram AM, Comstock P, Campo M, Gorovets D, Mullally A, Bodio K, et al. 
(2016), "Haemophagocytic lymphohistiocytosis in adults: a multicentre case 
series over 7 years", British Journal of Haematology, 172(3), pp.412-419. 
114. Sieni E, Cetica V, Santoro A, Beutel K, Mastrodicasa E, Meeths M, et al. 
(2011), "Genotype-phenotype study of familial haemophagocytic 
lymphohistiocytosis type 3", Journal of medical genetics, 48(5), pp.343-352. 
115. Silva Aleksandro Schafer da, et al (2009), "Trypanosoma evansi susceptibility 
to amphotericin B", Cienc. Rural [online], 39(9), pp. 2550-2555. 
116. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer 
M, et al. (2016), "The Third International Consensus Definitions for Sepsis 
and Septic Shock (Sepsis-3)", JAMA, 315(8), pp.801-810. 
117. Singh ZN, Rakheja D, Yadav TP, Shome DK (2005), "Infection-associated 
haemophagocytosis: the tropical spectrum", Clinical and laboratory 
haematology, 27(5), pp.312-315. 
118. Sonavane AD, Sonawane PB, Chandak SV, Rathi PM (2016), "Disseminated 
Histoplasmosis with Haemophagocytic Lymphohistiocytosis in an 
Immunocompetent Host", Journal of clinical and diagnostic research: 
JCDR, 10(3), OD03-5. 
119. Sonke GS, Ludwig I, van Oosten H, Baars JW, Meijer E, Kater AP, et al. 
(2008), "Poor outcomes of chronic active Epstein-Barr virus infection and 
hemophagocytic lymphohistiocytosis in non-Japanese adult patients", 
Clinical infectious diseases: an official publication of the Infectious Diseases 
Society of America, 47(1), pp.105-108. 
120. Srichaikul T, Punyagupta S, Kanchanapoom T, Chanokovat C, 
Likittanasombat K, Leelasiri A (2008), "Hemophagocytic syndrome in 
Dengue hemorrhagic fever with severe multiorgan complications", Journal 
of the Medical Association of Thailand = Chotmaihet thangphaet, 91(1), 
pp.104-109. 
121. zur Stadt U, Rohr J, Seifert W, Koch F, Grieve S, Pagel J, et al. (2009), 
"Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type 5 (FHL-5) is caused by 
mutations in Munc18-2 and impaired binding to syntaxin 11", American 
journal of human genetics, 85(4), pp.482-492. 
122. Zur Stadt U, Beutel K, Kolberg S (2006), "Mutation spectrum in children with 
primary hemophagocytic lymphohistiocytosis: molecular and functional 
analyses of PRF1, UNC13D, STX11, and RAB27A", Hum Mutat, 27, pp.62-
68. 
123. zur Stadt U, Schmidt S, Kasper B, Beutel K, Diler AS, Henter JI, et al. (2005), 
"Linkage of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL) type-4 to 
chromosome 6q24 and identification of mutations in syntaxin 11", Human 
molecular genetics, 14(6), pp.827-834. 
124. Stepp SE, Dufourcq-Lagelouse R, Le Deist F, Bhawan S, Certain S, Mathew 
PA, et al. (1999), "Perforin gene defects in familial hemophagocytic 
lymphohistiocytosis", Science, 286(5446), pp.1957-1959. 
125. Sullivan J. L., Woda B. A., Herrod H. G., Koh G., Rivara F. P., Mulder C. 
(1985), "Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic syndrome: 
virological and immunopathological studies", Blood, 65(5), pp.1097-1104. 
126. Sun HY, Chen MY, Fang CT, Hsieh SM, Hung CC, Chang SC (2004), 
"Hemophagocytic lymphohistiocytosis: an unusual initial presentation of 
acute HIV infection", Journal of acquired immune deficiency syndromes, 
37(4), pp.1539-1540. 
127. Sung PS, Kim IH, Lee JH, Park JW (2011), "Hemophagocytic 
Lymphohistiocytosis (HLH) Associated with Plasmodium vivax Infection: 
Case Report and Review of the Literature", Chonnam Med J, 47(3), pp.173-
176. 
128. Tan LH, Lum LC, Omar SF, Kan FK (2012), "Hemophagocytosis in dengue: 
comprehensive report of six cases", Journal of clinical virology: the official 
publication of the Pan American Society for Clinical Virology, 55(1), pp.79-
82. 
129. Teramura T, Tabata Y, Yagi T, Morimoto A, Hibi S, Imashuku S (2002), 
"Quantitative analysis of cell-free Epstein-Barr virus genome copy number 
in patients with EBV-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis", 
Leukemia & lymphoma, 43(1), pp.173-179. 
130. Townsend JL, Shanbhag S, Hancock J, Bowman K, Nijhawan AE (2015), 
"Histoplasmosis-Induced Hemophagocytic Syndrome: A Case Series and 
Review of the Literature", Open forum infectious diseases, 2(2), ofv055. 
131. Tseng YT, Sheng WH, Lin BH, Lin CW, Wang JT, Chen YC, et al. (2011), 
"Causes, clinical symptoms, and outcomes of infectious diseases associated 
with hemophagocytic lymphohistiocytosis in Taiwanese adults", Journal of 
microbiology, immunology, and infection = Wei mian yu gan ran za zhi, 
44(3), pp.191-197. 
132. Trizzino A, zur Stadt U, Ueda I, Risma K, Janka G, Ishii E, et al. (2008), 
"Genotype-phenotype study of familial haemophagocytic 
lymphohistiocytosis due to perforin mutations", Journal of medical genetics, 
45(1), pp.15-21. 
133. Trottestam H, Horne A, Arico M, Egeler RM, Filipovich AH, Gadner H, et al. 
(2011), "Chemoimmunotherapy for hemophagocytic lymphohistiocytosis: 
long-term results of the HLH-94 treatment protocol", Blood, 118(17), 
pp.4577-4584. 
134. Truc P, Buscher P, Cuny G, Gonzatti MI, Jannin J, Joshi P, et al. (2013), 
"Atypical human infections by animal trypanosomes", PLoS neglected 
tropical diseases, 7(9), e2256. 
135. Ueda I, Morimoto A, Inaba T, Yagi T, Hibi S, Sugimoto T, et al. (2003), 
"Characteristic perforin gene mutations of haemophagocytic 
lymphohistiocytosis patients in Japan", British Journal of Haematology, 
121(3), pp.503-510. 
136. Veerakul G, Sanpakit K, Tanphaichitr VS, Mahasandana C, Jirarattanasopa N 
(2002), "Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis in children: an 
analysis of etiology and outcome", Journal of the Medical Association of 
Thailand = Chotmaihet thangphaet, 85 Suppl 2, S530-541. 
137. Vijayalakshmi AM, Ganesh VR (2009), "Hemophagocytic syndrome 
associated with dengue hemorrhagic fever", Indian pediatrics, 46(6), pp.545. 
138. Vinoth PN, Thomas KA, Selvan SM, Suman DF, Scott JX (2011), 
"Hemophagocytic syndrome associated with Plasmodium falciparum 
infection", Indian journal of pathology & microbiology, 54(3), pp.594-596. 
139. Voskoboinik I, Sutton VR, Ciccone A, House CM, Chia J, Darcy PK, et al. 
(2007), "Perforin activity and immune homeostasis: the common A91V 
polymorphism in perforin results in both presynaptic and postsynaptic 
defects in function", Blood, 110(4), pp.1184-1190. 
140. Voves C, Wuillemin WA, Zeerleder S (2006), "International Society on 
Thrombosis and Haemostasis score for overt disseminated intravascular 
coagulation predicts organ dysfunction and fatality in sepsis patients", Blood 
coagulation & fibrinolysis: an international journal in haemostasis and 
thrombosis, 17(6), pp.445-451. 
141. Wada T, Kurokawa T, Toma T, Shibata F, Tone Y, Hashida Y, et al. (2007), 
"Immunophenotypic analysis of Epstein-Barr virus (EBV)-infected CD8(+) 
T cells in a patient with EBV-associated hemophagocytic 
lymphohistiocytosis", European journal of haematology, 79(1), pp.72-75. 
142. Watanabe H, Hirase N, Goda H, Nishikawa H, Ikuyama S (2012), "Oral low-
dose tacrolimus therapy for refractory hemophagocytic syndrome associated 
with systemic lupus erythematosus", Modern rheumatology, 22(2), pp.284-9. 
143. Weitzman S (2011), "Approach to hemophagocytic syndromes", Hematology / 
the Education Program of the American Society of Hematology. American 
Society of Hematology. Education Program, 2011, pp.178-83. doi: 
10.1182/asheducation-2011.1.178. 
144. Wheat LJ, Freifeld AG, Kleiman MB, Baddley JW, McKinsey DS, Loyd JE, et 
al. (2007), "Clinical practice guidelines for the management of patients with 
histoplasmosis: 2007 update by the Infectious Diseases Society of America", 
Clinical infectious diseases: an official publication of the Infectious Diseases 
Society of America, 45(7), pp.807-825. 
145. Wong KF, Chan JK, Chan JC, Lim WW, Wong WK (1991), "Dengue virus 
infection-associated hemophagocytic syndrome", American journal of 
hematology, 38(4), pp.339-340. 
146. World Health Organization and the Special Programme for Research and 
Training in Tropical Diseases (2009), Dengue guidelines for 
diagnosis,treatment, prevention and control: New edition, URL: 
147. World Health Organization (2013), "Control and surveillance of human 
African trypanosomiasis", World Health Organization technical report 
series, 984, pp.1-237. 
148. Yamashita N, Kimura H, Morishima T (2005), "Virological aspects of Epstein-
Barr virus infections", Acta medica Okayama, 59(6), pp.239-246. 
149. Yoon HS, Kim HJ, Yoo KH, Sung KW, Koo HH, Kang HJ, et al. (2010), 
"UNC13D is the predominant causative gene with recurrent splicing 
mutations in Korean patients with familial hemophagocytic 
lymphohistiocytosis", Haematologica, 95(4), pp.622-626. 
150. Zhang K, Biroschak J, Glass DN, Thompson SD, Finkel T, Passo MH, et al. 
(2008), "Macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile 
idiopathic arthritis is associated with MUNC13-4 polymorphisms", Arthritis 
and rheumatism, 58(9), pp.2892-2896. 
151. Zhang K, Jordan MB, Marsh RA, Johnson JA, Kissell D, Meller J, et al. 
(2011), "Hypomorphic mutations in PRF1, MUNC13-4, and STXBP2 are 
associated with adult-onset familial HLH", Blood, 118(22), pp.5794-5798. 
152. Zhizhuo H, Junmei X, Yuelin S, Qiang Q, Chunyan L, Zhengde X, et al. 
(2012), "Screening the PRF1, UNC13D, STX11, SH2D1A, XIAP, and ITK 
gene mutations in Chinese children with Epstein-Barr virus-associated 
hemophagocytic lymphohistiocytosis.", Pediatr Blood Cancer, 58(3), 
pp.410-414.