Luận án Khảo sát đột biến precore và basal core promoter ở bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 
NGUYỄN THỊ CẨM HƯỜNG 
KHẢO SÁT ĐỘT BIẾN 
PRECORE VÀ BASAL CORE PROMOTER 
Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
TP. HỒ CHÍ MINH – Năm 2018 
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 
NGUYỄN THỊ CẨM HƯỜNG 
KHẢO SÁT ĐỘT BIẾN 
PRECORE VÀ BASAL CORE PROMOTER 
Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN 
CHUYÊN NGÀNH: TRUYỀN NHIỄM VÀ CÁC BỆNH NHIỆT ĐỚI 
Mã số: 62 72 38 02 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
 NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC 
1. PGS. TS. PHẠM THỊ LỆ HOA 
2. PGS.TS. CAO NGỌC NGA 
TP. HỒ CHÍ MINH - Năm 2018 
 i 
LỜI CAM ĐOAN 
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả nghiên cứu 
được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng được công bố ở 
bất kỳ nơi nào. 
 Tác giả luận án 
 Nguyễn Thị Cẩm Hường 
 ii 
MỤC LỤC 
 Trang 
Lời cam đoan i 
Danh mục các chữ viết tắt iv 
Danh mục đối chiếu thuật ngữ Anh - Việt vi 
Danh mục các bảng viii 
Danh mục các hình x 
Danh mục các biểu đồ, sơ đồ xi 
MỞ ĐẦU....................................................................................................... 1 
Chương 1. TỔNG QUAN ............................................................................. 4 
1.1. Đặc điểm dịch tễ học nhiễm HBV ......................................................... 4 
1.2. Bốn giai đoạn diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV mạn .......................... 9 
1.3. Cấu trúc hình thái và bộ gen của HBV ................................................... 13 
1.4. Các kỹ thuật chẩn đoán đột biến vùng Precore và Basal core Promoter.. 17 
1.5. Đột biến Precore và đột biến Basal core promoter ................................ 21 
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............ 33 
2.1. Thiết kế ................................................................................................... 
2.2. Dân số đích ............................................................................................. 
33 
33 
2.3. Dân số chọn mẫu .................................................................................... 33 
2.4. Địa điểm và thời gian nghiên cứu .......................................................... 33 
2.5. Cỡ mẫu ................................................................................................... 33 
2.6. Tiêu chuẩn chọn bệnh và loại trừ ........................................................... 35 
2.7. Biến số nghiên cứu ................................................................................ 36 
2.8. Định nghĩa biến số chính dùng trong nghiên cứu ................................... 37 
2.9. Kỹ thuật đo lường biến số ...................................................................... 39 
2.10. Thu thập và phân tích số liệu ................................................................ 
2.11. Vấn đề y đức ........................................................................................ 
42 
43 
Chương 3. KẾT QUẢ .................................................................................. 46 
3.1. Đặc điểm của dân số nghiên cứu ............................................................ 47 
 iii 
3.2. Đặc điểm đột biến vùng Precore, Basal Core Promoter của dân số 
nghiên cứu ...................................................................................................... 
52 
3.3. Yếu tố liên quan với đột biến A1762T/G1764A và G1896A . 57 
3.4. Liên quan giữa đột biến đột biến G1896A và A1762T/G1764A và thể 
bệnh viêm gan B mạn bùng phát ..................................................................... 
60 
3.5. Liên quan giữa đột biến vùng precore và basal core promoter với biến 
chứng xơ gan .................................................................................................. 
62 
3.6. Liên quan giữa đột biến vùng precore và basal core promoter với biến 
chứng ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) ...................................................... 
65 
Chương 4. BÀN LUẬN ................................................................................. 70 
4.1. Về phương pháp nghiên cứu .................................................................... 70 
4.2. Về đặc điểm dân số nghiên cứu và đặc điểm nhiễm HBV ....................... 71 
4.3. Về đặc điểm đột biến ở vùng precore và basal core promoter của dân số 
nghiên cứu ....................................................................................................... 
77 
4.4. Về yếu tố liên quan với đột biến A1762T/G1764A và G1896A............. 81 
4.4. Về liên quan giữa đột biến A1762T/G1764A, G1896A và thể bệnh 
viêm gan B mạn bùng phát .............................................................................. 
88 
4.5. Về liên quan giữa đột biến vùng Precore và Basal core promoter với 
biến chứng Xơ gan .......................................................................................... 
91 
4.6. Về liên quan giữa đột biến vùng Precore và Basal core promoter với 
biến chứng HCC .............................................................................................. 
96 
KẾT LUẬN .................................................................................................... 103 
KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 104 
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
PHỤ LỤC 
Phụ lục 1: Bảng thu thập số liệu 
Phụ lục 2: Trang thông tin nghiên cứu và Phiếu đồng thuận 
Phụ lục 3: Giấy chấp thuận của Hội đồng đạo đức 
Phụ lục 4: Danh sách bệnh nhân 
 iv 
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT 
Từ viết tắt Từ viết đầy đủ 
aa acid amin 
A Adenin 
AFP Alfa-fetoprotein 
ALT Alanine transaminase 
APRI Aspartate aminotransferase to Platelet Ratio index 
ARFI Acoustic Radiation Force Impulse Imaging 
AST Aspartate transaminase 
Anti HBc anti Hepatitis B core 
Anti HBe anti Hepatitis B e 
Anti HBs anti hepatitis B surface 
ARMS - PCR Amplifications refractory mutation system 
BCP Basal core promoter 
C Cytosin 
CHBe(+) Chronic Hepatitis B HBeAg positive 
CHBe(-) Chronic Hepatitis B HBeAg negative 
CI Confidence interval 
CTL Cytotoxic T lymphocyte 
DNA DeoxyRibo Nucleic acid 
dNTP deoxy Nucleotide triphosphate 
DNMD Dung nạp miễn dịch 
EN Enhancer 
G Guanin 
HBcAg Hepatitis B core antigen 
HBeAg Hepatitis B e antigen 
HBsAg Hepatitis B virus surface antigen 
HBV Hepatitis B virus 
HCC Hepato-cellular carcinoma 
IC Inactive carrier 
 v 
IDU Intravenous drug user 
IU International unit 
MLPA Multiplex ligation-dependent probe amplification 
mRNA Messenger RiboNucleic acid 
OR Odd Ratio 
ORF Open reading frame 
PC Precore 
PCR Polymerase chain reaction 
pgRNA pregenomic Ribo Nucleic acid 
rcDNA relaxed circular DeoxyRibo Nucleic acid 
RE Restriction enzyme 
RFLP Restriction Fragment Length Polymorphism 
RT Reverse transcriptase 
SD Standard deviation 
SNP Single nucleotide polymorphism 
T Thymin 
TB Trung bình 
TDF Tenofovir disoproxil fumarate 
ULN Upper limit normal 
VEM Vaccin escape mutant 
 vi 
DANH MỤC ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH – VIỆT 
Từ viết tắt Thuật ngữ tiếng Anh Thuật ngữ tiếng Việt 
APRI 
Aspartate aminotransferase to 
Platelet Ratio index 
Chỉ số tỷ số AST trên tiểu cầu 
Anti HBc anti Hepatitis B core Kháng thể chống kháng nguyên lõi 
Anti HBe anti Hepatitis B e Kháng thể chống kháng nguyên e 
Anti HBs anti hepatitis B surface 
Kháng thể chống kháng nguyên bề 
mặt 
ARMS - 
PCR 
Amplifications refractory 
mutation system 
Hệ thống khuếch đại chịu nhiệt 
CHBe(+) 
Chronic Hepatitis B HBeAg 
positive 
Viêm gan B mạn HBeAg dương 
CHBe(-) 
Chronic Hepatitis B HBeAg 
negative 
Viêm gan B mạn HBeAg âm 
CI Confidence interval Khoảng tin cậy 
CTL Cytotoxic T lymphocyte Tế bào lympho T gây độc 
EN Enhancer Tăng cường 
HBcAg Hepatitis B core antigen Kháng nguyên lõi của HBV 
HBeAg Hepatitis B e antigen Kháng nguyên HBe 
HBsAg 
Hepatitis B virus surface 
antigen 
Kháng nguyên bề mặt HBV 
HBV Hepatitis B virus Siêu vi viêm gan B 
HCC Hepato cellular carcinoma Ung thư biểu mô tế bào gan 
IC Inactive carrier Mang siêu vi không hoạt tính 
IDU Intravenous drug user Người tiêm chích ma tuý 
IU International unit Đơn vị quốc tế 
MLPA 
Multiplex ligation-dependent 
probe amplification 
Kỹ thuật khuếch đại phụ thuộc 
mẫu dò 
mRNA Messenger RiboNucleic acid RNA thông tin 
OR Odd Ratio Tỉ số chênh 
ORF Open reading frame Khung đọc mã mở 
PCR Polymerase chain reaction Phản ứng khuếch đại chuỗi gen 
 vii 
pgRNA pregenomic Ribo Nucleic acid RNA tiền gen 
rcDNA 
relaxed circular DeoxyRibo 
Nucleic acid 
DNA vòng thẳng 
RE Restriction enzyme Enzym cắt giới hạn 
RFLP Restriction Fragment Length 
Polymorphism 
Nghiên cứu đa hình đoạn gen sử 
dụng Enzym cắt giới hạn 
RT Reverse transcriptase Men sao mã ngược 
SD Standard deviation Độ lệch chuẩn 
SNP 
Single nucleotide 
polymorphism 
Đột biến một nucleotide 
ULN Upper limit normal Giới hạn trên so với bình thường 
VEM Vaccin escape mutant Đột biến trốn thoát vac-xin 
 viii 
DANH MỤC CÁC BẢNG 
 Trang 
Bảng 2.1: Tỷ lệ ước tính của đột biến G1896A ở các nhóm nghiên cứu và cỡ mẫu 
cần thiết để so sánh với tỷ lệ ở nhóm dung nạp miễn dịch  
34 
Bảng 2.2: Danh mục mồi xác định HBV genotype sử dụng trong nghiên cứu 41 
Bảng 3.1. Đặc điểm của dân số nghiên cứu  47 
Bảng 3.2: Đặc điểm dấu ấn nhiễm HBV của dân số nghiên cứu  48 
Bảng 3.3: Phân bố giới theo nhóm giai đoạn nhiễm HBV . 49 
Bảng 3.4: Phân bố genotype theo nhóm giai đoạn nhiễm HBV . 50 
Bảng 3.5: Tỉ lệ đột biến vùng BCP của dân số nghiên cứu  52 
Bảng 3.6: Tỉ lệ đột biến vùng Precore và vùng Core . 53 
Bảng 3.7: Phân bố đột biến A1762T/G1764A theo tuổi, giới, đặc điểm nhiễm HBV 57 
Bảng 3.8: Các yếu tố liên quan với đột biến với A1762T/G1764A-Phân tích đa biến 58 
Bảng 3.9: Phân bố đột biến G1896A theo tuổi, giới, đặc điểm nhiễm HBV  59 
Bảng 3.10: Các yếu tố liên quan với đột biến Precore – Phân tích đa biến . 60 
Bảng 3.11: Phân bố thể bệnh viêm gan hoạt tính theo tình trạng đột biến G1896A và 
A1762T/G1764A  
60 
Bảng 3.12: Phân bố đột biến G1896A trong các thể viêm gan ở bệnh nhân viêm gan 
có hoạt tính phân tầng theo đột biến A1762T/G1764A  
62 
Bảng 3.13: Liên quan giữa các tổ hợp đột biến G1896A, A1762T/G1764A với thể 
bệnh viêm gan B mạn bùng phát – Phân tích đơn biến  
61 
Bảng 3.14: Phân bố tuổi và giới, dấu ấn nhiễm HBV ở nhóm có và không có xơ gan 62 
Bảng 3.15: Phân bố đột biến vùng Basal core promoter ở hai nhóm có và không có 
xơ gan  
63 
Bảng 3.16: Phân bố đột biến vùng Precore và core ở hai nhóm có và không có xơ 
gan . 
64 
Bảng 3.17: Các yếu tố liên quan độc lập với biến chứng xơ gan – Phân tích đa biến 65 
Bảng 3.18: Đặc điểm tuổi, giới, tình trạng xơ hoá gan, dấu ấn nhiễm HBV giữa hai 
nhóm có và không có HCC  
66 
 ix 
Bảng 3.19: Phân bố đột biến vùng Basal core promoter ở nhóm có và không có HCC 67 
Bảng 3.20: Phân bố đột biến vùng Precore, core ở nhóm có và không có HCC .. 67 
Bảng 3.21: Các yếu tố liên quan độc lập với biến chứng HCC – Phân tích đa biến . 68 
 x 
DANH MỤC CÁC HÌNH 
 Trang 
Hình 1.1: Phân bố địa lý của nhiễm HBV trên thế giới ................................ 5 
Hình 1.2: Phân bố genotype của HBV trên thế giới ...................................... 6 
Hình 1.3: Diễn tiến tự nhiên nhiễm HBV mạn .............................................. 10 
Hình 1.4: Cấu trúc của HBV ......................................................................... 14 
Hình 1.5: Cấu trúc bộ gen của HBV ............................................................. 15 
Hình 1.6: Kỹ thuật RFLP .............................................................................. 18 
Hình 1.7: Kỹ thuật giải trình tự DNA ........................................................... 20 
Hình 1.8: Kết quả giải trình tự gen tìm đột biến Precore G1896A ............... 20 
Hình 1.9: Kết quả giải trình tự gen tìm đột biến A1762T/G1764A............... 20 
Hình 1.10: Liên quan giữa đột biến precore và genotype của HBV .............. 23 
Hình 3.1: Có đột biến G1896A, T1753C, A1762T/G1764A, C1766T/C 56 
 xi 
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ 
 Trang 
Sơ đồ 2.1: Sơ đồ thực hiện .. 44 
Sơ đồ 2.2: Mô hình nghiên cứu ... 45 
Sơ đồ 3.1: Thu nhận mẫu nghiên cứu  46 
Biểu đồ 3.1: Phân bố tuổi theo nhóm giai đoạn nhiễm HBV . 49 
Biểu đồ 3.2: Tải lượng HBV theo giai đoạn nhiễm HBV . 50 
Biểu đồ 3.3: Lượng HBsAg theo nhóm giai đoạn nhiễm HBV . 51 
Biểu đồ 3.4. Phân bố đột biến T1753V, A1762T/G1764A, G1896A ở các 
nhóm tuổi . 
54 
Biểu đồ 3.5: Phân bố đột biến G1896A, A1762T/G1764A ở các nhóm giai 
đoạn diễn biến nhiễm HBV mạn  
55 
	 1	
 MỞ ĐẦU 
 Nhiễm siêu vi viêm gan B (HBV) mạn là vấn đề sức khoẻ quan trọng của toàn 
cầu và Châu Á Thái Bình Dương. Trên người, kết cục của nhiễm HBV mạn thay đổi 
theo tuổi nhiễm HBV và các đặc điểm siêu vi, là kết quả của quá trình tương tác giữa 
siêu vi và đáp ứng của ký chủ. Tại các vùng lưu hành cao như châu Á và Việt Nam, 
nhiễm HBV thường xảy ra sớm từ tuổi sơ sinh, nguy cơ diễn tiến mạn tính cao, vì thế 
nhiễm HBV mạn có liên quan có ý nghĩa đến tần suất cao của bệnh gan mạn, xơ gan 
và ung thư biểu mô tế bào gan (HCC). Liên quan đến yếu tố siêu vi, y văn đã thừa 
nhận đột biến G1896A ở vùng Precore (PC) và đột biến kép A1762T/G1764A ở vùng 
Basal core promoter (BCP) gây giảm biểu lộ HBeAg và có ảnh hưởng quan trọng 
trong quá trình diễn biến tự nhiên này. 
 Tuy vậy, các dữ kiện về HBeAg và các đột biến liên quan này vẫn còn chưa 
được chú ý trong nhiều đồng thuận của các khu vực trên thế giới, làm cho việc đánh 
giá ảnh hưởng của các đột biến này chưa được đúng mức trong thực hành lâm sàng. 
Mức độ phổ biến của các đột biến ở từng khu vực phân bố của genotype vẫn chưa 
được nghiên cứu đủ. Theo các nghiên cứu đã thực hiện, đột biến G1896A chiếm ưu 
thế hơn ở vùng phân bố của genotype B và D (93% ở Trung Đông, 52% ở Châu Á 
Thái Bình Dương) [48]; đột biến A1762T/G1764A ưu thế hơn ở vùng lưu hành của 
genotype C [28]. 
 Cho đến nay, vẫn còn nhiều ý kiến trái chiều về chủng đột biến vùng PC, BCP 
là có lợi hay có hại. Đa số tác giả cho rằng khi chủng đột biến trở nên ưu thế trong 
quần thể, vai trò kiểm soát miễn dịch của người nhiễm mạn tính đối với HBV không 
còn hiệu quả, siêu vi tái hoạt và kích thích miễn dịch như một chủng HBV mới, gây 
nên những đợt thải trừ miễn dịch mới làm cho diễn tiến bệnh gan trở nên không ổn 
định, diễn biến suy gan và biến chứng [83], [156]. Các nhận định này dựa trên các tỷ 
lệ các đột biến vùng PC, BCP thấp được tìm thấy ở người lành mang HBV và cao 
hơn ở người có viêm gan hoạt tính, xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) 
[148, 163], [12, 170]. Ngược lại, có tác giả lại cho rằng các đợt viêm gan cấp liên 
	 2	
quan với hình thành chủng đột biến tạo nên cơ hội thải trừ H ...  carrier state in the same area”, Carcinogenesis, 29, pp. 
1685-1691. 
165. Yotsuyanagi H., Hino K., Tomita E., et al (2002), “Precore and core promoter 
mutations, hepatitis B virus DNA levels and progressive liver injury in chronic 
hepatitis B”, J Hepatol, 37(3), pp. 355-363. 
166. Yuen M. F., Sablon E., Yuan H. J., et al (2002), “Relationship between the 
development of precore and core promoter mutations and hepatitis B e antigen 
seroconversion in patients with chronic hepatitis B virus”, J Infect Dis, 186(9), pp. 
1335-1338. 
167. Yuen M. F., Tanaka Y., Shinkai N., et al (2008), “Risk for hepatocellular 
carcinoma with respect to hepatitis B virus genotypes B/C, specific mutations of 
enhancer II/core promoter/precore regions and HBV DNA levels”, Gut, 57, pp. 98-
102. 
168. Zhang J., Xu W. J., Wang Q., et al (2009), “Prevalence of the precore G1896A 
mutation in Chinese patients with e antigen negative hepatitis B virus infection and 
its relationship to pre-S1 antigen”, Braz J Microbiol, 40(4), pp. 965-971. 
169. Zhang Q., Yin J., Zhang Y., et al (2013), “HLA-DP polymorphisms affect the 
outcomes of chronic hepatitis B virus infections, possibly through interacting with 
viral mutations”, J Virol, 87, pp. 12176-12186. 
170. Zhang X., Ding H.G. (2015), “Key role of hepatitis B virus mutation in chronic 
hepatitis B development to hepatocellular carcinoma”, World J Hepatol, 7, pp. 1282-
1286. 
BẢNG THU THẬP SỐ LIỆU 
ĐỘT BIẾN PRECORE VÀ BASAL CORE PROMOTER 
Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN B MẠN 
 Mã số (ID): (........................) 
 BV: ĐHYD o NĐ o 
I. HÀNH CHÁNH: 
Họ tên BN: (viết tắt).............................................Năm sinh:................... Giới: (1) namo (2) nữ o 
Nghề nghiệp:............................................................ 
Địa chỉ: (tỉnh/thành phố).................................................................. 
Ngày vào NC: / /201 BS Điều trị: 
Đối tượng bệnh: Ngoại trú: Ngày khám:.................................... Số HS:.............................. 
 Nội trú: Ngày NV: ...................................... Số HS:.............................. 
II. TIỀN SỬ: 
Tình trạng gia đình: (1) độc thân o (2) có gia đình o (3) góa o 
CÁ NHÂN: Thói quen: Uống rượu (.............g/ngày) Hút thuốc o Cà phê o 
 Dùng thuốc: Corticoid o Thuốc khác:............................................. 
 Bệnh trước đây: Vàng da o Tiểu đường o THA o 
 HCV o Điều trị VGC: có o kết quả: EVR: o SVR o 
 Xơ gan o năm:......... Dãn TMTQ o Phù chân o Báng o 
 Bệnh khác:..................................................................................... 
GIA ĐÌNH: Liên hệ:..................Viêm gan B o Viêm gan C o Xơ gan o Ung thư gan o 
 Liên hệ:.................. Viêm gan B o Viêm gan C o Xơ gan o Ung thư gan o 
TIỀN SỬ BỆNH GAN DO HBV: 
Thời điểm chẩn đoán HBV năm: ............... 
Nguồn lây: từ mẹ: o Truyền máu: o Tình dục: o IDU: o Không rõ o 
Đã điều trị VGB mạn với: 
1. .......... ...........(năm) thời điểm ..................; 2. ................. ......(năm) thời điểm ............... 
3. ......... ...........(năm) thời điểm ..................; 4.................... ......(năm) thời điểm ..............; 
Diễn tiến nhiễm HBV : (từ năm 2013 về trước) (ALT tăng và chuyển đổi HBeAg trong quá khứ) 
Ngày:........................ALT..................... HBeAg....................HBV DNA...................Khác............... 
Ngày:........................ALT..................... HBeAg....................HBV DNA...................Khác................ 
Ngày:........................ALT..................... HBeAg....................HBV DNA...................Khác................ 
Ngày:........................ALT..................... HBeAg....................HBV DNA...................Khác................ 
Ngày:........................ALT..................... HBeAg....................HBV DNA...................Khác................ 
Ngày:........................ALT..................... HBeAg....................HBV DNA...................Khác............... 
III KHÁM LÂM SÀNG: 
Cân nặng:......kg Chiều cao:....... cm. M: .......l/p. HA:........./.............mmHg Nhiệt độ:.......C 
Sao mạch: có o khôngo Bàn tay son: có o không o Phù chân: có o khôngo 
Vàng da: có o không o Xuất huyết dưới da: o Bầm chổ chích có o không o 
Mảng xuất huyết tự nhiên có o không o Chảy máu răng có o không o 
Báng bụng: có o không o Lách to: có o không o Tuần hoàn bàng hệ: có o không o 
Chiều cao gan:.....................cm. Bệnh não gan: độ 1-2 o độ 3-4 o 
Triệu chứng khác: 
.............................................................................................................................................................. 
............................................................................................................................................................... 
IV CẬN LÂM SÀNG: 
HBsAg: S/CO: .......................................... HBsAg Quant:.................................. 
HBeAg: (1) dương: o (2) âm o S/CO:.................................. 
Genotype: ............................................. HBV DNA: ......................................cps/ml 
BC máu: ........................./ mm3 HB:..........................g/dl TC:...................../mm3 
AST:.....................(U/L) ALT: U/L GGT: ........................U/L 
Bilirubin: TP...........................(mg/dl) TT...........................(mg/dl) GT........................(mg/dl) 
Protid: ...........................(g/l) Albumin: ...........................(g/l) A/G:................................ 
Chlolesterol: .......................... Triglyceride: ........................... Ferritine: .......................... 
TQ(INR):.............................. % .............................giây Creatinine/máu:................... 
AFP: ........................................ Fibroscan:.................KpA 
Siêu âm: Xơ gan: o Báng bụng: o Tăng áp TMC: o HCC: o 
CTScan bụng 
........................................................................................................................................................ 
CLS khác: 
V KẾT QUẢ SINH HỌC PHÂN TỬ: 
PRECORE: 1. KHÔNG o 2.G1896A có o không o 
BASAL CORE PROMOTER: 1. KHÔNG o 2.T1753C có o không o 
3. A1762T có o không o 4. G1764A có o không o. 
5. C1766T có o không o 6. G1768A có o không o 
Đột biến vị trí khác: 
.............................................................................................................................................. 
 Người thu thập: BS.............................................. 
VI. DIỄN TIẾN: 
Diễn tiến ở nhóm không điều trị : 
Đảo ngược HBeAg o Viêm gan tái hoạt: o Viêm gan bùng phát: o Xơ gan o HCC o 
Diễn tiến ở nhóm điều trị: 
Chuyển đổi HBeAg o Mất HBV DNA o Bùng phát viêm gan o Bùng phát virus o 
Virus kháng thuốc o Tên thuốc:...................... Tiên phát o Thứ phát o 
Biến chứng/ Tử vong: o Xơ gan ........................... năm, thời điểm:................. 
 Mất bù gan:. ................... năm, thời điểm:......................... 
 U gan: ........................... năm, thời điểm:................. 
Diễn tiến cận lâm sàng: 
Xét nghiệm 
BC (/mm3) 
Hb (g/dl) 
TC (/mm3) 
SGOT (U/L) 
SGPT (U/L) 
GGT (U/L) 
Creatinine (µmol/l) 
Bilirubin TP (µmol/l) 
PT (%) giây 
INR 
Albumin (g/l) 
Globulin (g/l) 
HBV DNA (cps/ml) 
HBeAg 
HBsAg định tính S/CO 
định lượng 
AFP 
Fibroscan (Kpa/ms) 
TRANG THÔNG TIN GIỚI THIỆU NGHIÊN CỨU 
“KHẢO SÁT ĐỘT BIẾN PRECORE VÀ BASAL CORE PROMOTER 
 Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN” 
CUNG CẤP THÔNG TIN VỀ NGHIÊN CỨU CHO ĐỐI TƯỢNG THAM GIA 
1. Tên nghiên cứu: 
“Khảo sát đột biến Precore và Basal core promoter ở bệnh nhân viêm gan siêu vi B 
mạn” 
- Họ và tên chủ nhiệm đề tài: Phạm Thị Lệ Hoa 
- Đơn vị: Bộ môn Truyền Nhiễm ĐH Y Dược TP.HCM 
- Điện thoại: 0913159159 
- Đơn vị chủ trì: ĐH Y Dược TP.HCM 
Anh/ chị đã được chẩn đoán nhiễm vi rút viêm gan B mạn, chúng tôi muốn mời anh/ chị 
và các bệnh nhân khác mắc bệnh này để cùng tham gia một nghiên cứu. Việc tham gia 
nghiên cứu này là hoàn toàn tự nguyện. Không ai có thể ép buộc hoặc dụ dỗ các anh/ chị 
tham gia vào nghiên cứu. Xin anh/ chị vui lòng đọc kỹ thông tin dưới đây. Nếu anh/ chị 
không đọc được, sẽ có người khác đọc cho anh/ chị. Xin hãy cân nhắc thật kỹ trước khi 
quyết định tham gia, và hãy hỏi người có trách nhiệm lấy chấp thuận tham gia nghiên 
cứu này bất kỳ câu hỏi nào mà các anh/ chị thắc mắc. Nếu anh/ chị đồng ý tham gia 
nghiên cứu thì anh/ chị sẽ được yêu cầu ký tên hoặc làm dấu vào trang kế tiếp. 
2. Lý do thực hiện nghiên cứu này: 
 Bạn được mời tham gia nghiên cứu khảo sát đột biến precore (PC) và basal core 
promoter (BCP) ở bệnh nhân viêm gan B mạn do bạn đang mang siêu vi viêm gan B. 
Siêu vi B là nguyên nhân hàng đầu gây viêm gan B mạn, xơ gan và ung thư gan trên 
khắp thế giới. Trên người mang HBV mạn tính, đột biến PC và đột biến BCP là những 
biến đổi di truyền của siêu vi B, có thể xuất hiện dần trong quá trình mang HBV trong 
cơ thể làm thay đổi trạng thái ổn định của nhiễm HBV. Những kết quả nghiên cứu gần 
đây đã kết luận có sự liên hệ giữa đột biến và diễn tiến xơ gan hay ung thư gan. Tuy 
nhiên, vẫn cần thêm những khảo sát trên người Việt Nam để có thể kết luận về ảnh hưởng 
có lợi hay có hại của các đột biến gen này. 
Nghiên cứu được thực hiện nhằm xác định tỷ lệ mang các đột biến này ở bệnh nhân viêm 
gan B mạn và ảnh hưởng của đột biến gen này trên độ nặng của viêm gan. 
Đề tài đã được đăng ký ở sở Khoa học Công Nghệ TP. HCM và đã được duyệt 
thực hiện tại Bệnh viện Đại học Y Dược và Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới TP. HCM, là 
những cơ sở điều trị chuyên môn tin cậy, bảo đảm chất lượng và bảo vệ cho sự an toàn 
của người bệnh. 
3. Tổ chức thực hiện nghiên cứu này: 
Đại Học Y Dược TP. HCM phối hợp Bệnh viện Đại học Y Dược, Bệnh viện Bệnh 
Nhiệt Đới thực hiện nghiên cứu này tại phòng khám viêm gan Bệnh viện Đại học Y 
Dược cơ sở 1 và Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới. 
Nghiên cứu này được thực hiện bởi TS.BS. Phạm Thị Lệ Hoa và BS. Nguyễn Thị Cẩm 
Hường tại BV. ĐH Y Dược TP. HCM và Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới. 
4. Chuyện gì sẽ xảy ra cho tôi khi tiến hành nghiên cứu này? 
Nếu bạn đủ tiêu chuẩn vào nghiên cứu, bạn sẽ được giải thích ý nghĩa của nghiên 
cứu và được trả lời các thắc mắc bởi nghiên cứu viên. Bạn sẽ được mời tham gia và ký 
vào bản đồng thuận tham gia nghiên cứu. Bạn được hỏi ý kiến lấy 3ml máu để làm xét 
nghiệm tìm đột biến Precore và Basal core promoter của siêu vi B. Chi phí xét nghiệm 
tìm đột biến Precore và Basal core promoter của siêu vi B và những xét nghiệm liên quan 
trong nghiên cứu sẽ được chi trả bởi nhóm nghiên cứu. 
5. Cơ sẽ xảy ra cho tôi khi tham gia nghiên cứu? 
Nghiên cứu chỉ ghi lại diễn tiến bệnh và một số xét nghiệm từ hồ sơ bệnh án trong 
quá trình điều trị tại bệnh viện. Thể tích máu cần cho nghiên cứu là 3 ml nên không ảnh 
hưởng gì đến sức khỏe của người tham gia nghiên cứu. 
6. Lợi ích khi tham gia nghiên cứu? 
Nghiên cứu được thực hiện nhằm xác định tỷ lệ mang các đột biến này ở bệnh 
nhân viêm gan B mạn và ảnh hưởng của đột biến gen này trên độ nặng của viêm gan. 
Kết quả của nghiên cứu sẽ giúp ích cho việc theo dõi và điều trị của bạn và có thể 
ứng dụng cho việc theo dõi điều trị bệnh nhân nhiễm HBV mạn. 
7. Tôi có thể rút ra khỏi nghiên cứu không? 
Có. Nếu bác sĩ điều trị thấy tình trạng sức khỏe của các anh/ chị gặp rủi ro khi 
tham gia nghiên cứu, họ sẽ rút các anh/ chị ra khỏi nghiên cứu. 
Anh/ chị có toàn quyền tự do rút ra khỏi nghiên cứ mà không bị phạt hoặc mất đi các lợi 
ích mà các anh/chị được hưởng. 
Hội đồng y đức có quyền dừng nghiên cứu bất cứ lúc nào khi có bất kỳ lý do 
chính đáng nào. 
8. Điều gì sẽ xảy ra nếu tôi từ chối hoặc thay đổi quyết định sau đó? 
Điều này hoàn toàn được chấp nhận. Các anh/ chị vẫn được thăm khám và chữa 
bệnh theo đúng qui trình thường qui tại bệnh viện. Nghiên cứu viên sẽ thông báo cho các 
anh/ chị biết nếu có bất kỳ thông tin gì ảnh hưởng đến quyết định tham gia nghiên cứu 
trong tương lai. 
9. Về các tổn thương liên quan đến nghiên cứu? 
Nghiên cứu chỉ ghi lại các thông tin có sẵn trên hồ sơ bệnh án và lấy 3 ml máu 
nên không có tổn thương gì liên quan đến nghiên cứu. 
10. Về vấn đề bảo mật? 
Nghiên cứu của chúng tôi sẽ thu thập các thông tin sức khỏe của bạn. Những thông tin 
này sẽ được giữ tại nơi an toàn và bảo mật. 
Hồ sơ bệnh án của các anh/ chị sẽ do các nhân viên trong nghiên cứu kiểm tra, bao gồm 
nghiên cứu viên, kiểm soát viên nghiên cứu, hội đồng y đức. Tất cả các hồ sơ nghiên cứu 
đều được dán mã số nghiên cứu.Tên của các anh/chị sẽ không được dùng dưới bất kỳ 
hình thức nào trong các báo cáo kết quả nghiên cứu cũng như các công bố khoa học liên 
quan. 
11. Cách thức sử dụng kết quả nghiên cứu? 
` Khi hoàn thành thu thập số liệu chúng tôi sẽ tiến hành phân tích kết quả và viết 
báo cáo. Nếu anh/chị muốn có bản sao kết quả nghiên cứu, hãy thông báo với nhóm 
nghiên cứu. Chúng tôi đảm bảo anh/ chị sẽ nhận được tài liệu anh/ chị yêu cầu. Một lần 
nữa, nhóm nghiên cứu khẳng định rằng, các bài báo cáo cũng như các xuất bản có liên 
quan sẽ không ghi họ tên người tham gia nghiên cứu. 
12. Có thể thắc mắc với ai về quyền lợi cũng như than phiền của tôi khi tham 
gia nghiên cứu? 
Nếu anh/ chị có bất kỳ thắc mắc gì về nghiên cứu, các anh/ chị có thể hỏi nghiên 
cứu viên NGUYỄN THỊ CẨM HƯỜNG, ĐT: 0983773915, ĐC: 333 Nguyễn Trãi, 
Phường 7, quận 5 hoặc chuyển thắc mắc về hội đồng y đức Đại Học Y Dược TP. HCM 
217 Hồng Bàng, Q.5, TP.HCM, ĐT:08.38558411. 
Xin chân thành cám ơn các anh/ chị đã tham gia và nghiên cứu của chúng tôi. 
PHIẾU XÁC NHẬN ĐỒNG Ý THAM GIA NGHIÊN CỨU 
Mã số NC: . 
Họ tên bệnh nhân: 
Năm sinh:..Giới:. 
Địa chỉ: 
Sau khi được giải thích về mục đích của nghiên cứu “ Khảo sát đột biến Precore và 
Basal core promoter của virus HBV ở bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn” tôi hiểu rằng việc 
xác định có đột biến có ý nghĩa quan trọng cho nghiên cứu và cả cá nhân tôi. Tôi cũng được 
giải thích rằng chi phí xét nghiệm tìm đột biến Precore và Basal core promoter của siêu vi B 
và những xét nghiệm liên quan trong nghiên cứu sẽ được chi trả bởi nhóm nghiên cứu. 
Tôi tự nguyện tham gia vào nghiên cứu này. 
Tôi được biết rằng tôi có quyền từ chối tham gia nghiên cứu bất cứ lúc nào tôi muốn 
mà không ảnh hưởng gì đến quá trình chẩn đoán và điều trị bệnh của tôi. 
TP. Hồ Chí Minh, ngày..tháng..năm 20 
Chữ kí của người làm chứng Chữ kí của bệnh nhân 
---------------------------------------------------------------------------- 
Tôi xác nhận rằng tôi đã giải thích và trả lời các câu hỏi liên quan về nghiên cứu 
“Khảo sát đột biến Precore và Basal core promoter ở bệnh nhân viêm gan siêu vi B 
mạn” cho bệnh nhân nói trên và bệnh nhân tự nguyện tham gia vào nghiên cứu. 
TP. Hồ Chí Minh, ngày..tháng..năm 20 
 Chữ kí của điều tra viên