Luận án Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén glipizid giải phóng kéo dài

 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI 
NGUYỄN DUY THƢ 
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ 
VÀ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN 
GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC 
HÀ NỘI, NĂM 2018 
 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI 
NGUYỄN DUY THƢ 
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ 
VÀ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN 
GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC 
CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƢỢC PHẨM 
VÀ BÀO CHẾ THUỐC 
MÃ SỐ: 62720402 
Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Ngọc Chiến 
 GS. TS. Võ Xuân Minh 
HÀ NỘI, NĂM 2018 
LỜI CAM ĐOAN 
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết 
quả trong luận án là trung thực chƣa đƣợc ai công bố trong bất kỳ công trình nào. 
Nguyễn Duy Thƣ 
LỜI CẢM ƠN 
Để hoàn thành Luận án này, tôi đã nhận đƣợc sự tận tình giúp đỡ của nhiều 
tập thể, cá nhân, các thầy cô giáo, đồng nghiệp, bạn bè và gia đình. Cho phép tôi 
đƣợc bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: 
PGS. TS. Nguyễn Ngọc Chiến và GS. TS. Võ Xuân Minh là những ngƣời 
thầy đã trực tiếp hƣớng dẫn, hết lòng giúp đỡ và động viên tôi quyết tâm hoàn thành 
luận án. 
PGS. TS. Nguyễn Đăng Hòa và toàn thể các thầy cô và anh chị em kỹ thuật 
viên Bộ môn Bào chế- Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội đã cung cấp cho tôi những 
kiến thức quý báu, tạo điều kiện thuận lợi và động viên tôi trong quá trình nghiên 
cứu thực hiện luận án. 
TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên và đề tài cấp Nhà nƣớc KC.10.06/11-15 đã hỗ 
trợ nguyên liệu và kinh phí để thực hiện đề tài. 
Các thầy cô và anh chị em Bộ môn Phân tích, Bộ môn Dƣợc lý- Trƣờng Đại 
học Dƣợc Hà Nội; Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ƣơng; Viện Công nghệ Dƣợc 
phẩm Quốc gia; Bộ môn Hóa Dƣợc, Bộ môn Dƣợc lý- Trƣờng Đại Học Y Dƣợc 
Thái Nguyên đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi hoàn thành luận án. 
Ban Giám Hiệu, Phòng Sau đại học- Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội đã quan 
tâm, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu tại Trƣờng. 
Ban Giám Hiệu- Trƣờng Đại học Y Dƣợc Thái Nguyên đã luôn động viên và 
tạo điều kiện trong công việc để tôi hoàn thành luận án. 
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các em học viên Cao học, sinh viên đã cùng 
tôi thực hiện một số nội dung của luận án. 
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Gia đình và những ngƣời thân đã chia 
sẻ, động viên tôi có đủ nghị lực, quyết tâm hoàn thành luận án. 
Hà Nội, ngày tháng năm 2018 
Nguyễn Duy Thƣ 
MỤC LỤC 
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT 
DANH MỤC BẢNG 
DANH MỤC HÌNH 
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................................................................................. 1 
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ......................................................................................................................................... 3 
1.1. THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI ................................................................................................................. 3 
1.1.1. Khái niệm .................................................................................................................................................................. 3 
1.1.2. Thuốc giải phóng kéo dài dạng cốt thân nƣớc ........................................................................... 3 
1.1.3. Thuốc giải phóng kéo dài hệ màng bao kiểm soát giải phóng .................................13 
1.2. TỔNG QUAN VỀ GLIPIZID .........................................................................................................................20 
1.2.1. Công thức hóa học ...........................................................................................................................................20 
1.2.2. Tính chất lý hoá ..................................................................................................................................................20 
1.2.3. Dƣợc động học ....................................................................................................................................................20 
1.2.4. Tác dụng dƣợc lý và cơ chế tác dụng .............................................................................................21 
1.2.5. Chỉ định, liều lƣợng, cách dùng ...........................................................................................................22 
1.2.6. Tác dụng không mong muốn ..................................................................................................................22 
1.2.7. Chống chỉ định ....................................................................................................................................................23 
1.2.8. Một số chế phẩm glipizid trên thị trƣờng ....................................................................................23 
1.2.9. Các phƣơng pháp định lƣợng glipizid ............................................................................................23 
1.2.10. Một số nghiên cứu về hệ thuốc giải phóng kéo dài chứa glipizid ......................24 
1.3. NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG VIÊN GLIPIZID .............................................................27 
1.3.1. Một số nghiên cứu đánh giá khả năng giải phóng in vitro viên glipizid .........27 
1.3.2. Một số phƣơng pháp định lƣợng glipizid trong dịch sinh học .................................29 
1.3.3. Một số nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng in vivo của viên glipizid ...............34 
CHƢƠNG 2. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .........38 
2.1. NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG NGHIÊN CỨU ..........................38 
2.1.1. Nguyên liệu ............................................................................................................................................................38 
2.1.2. Thiết bị và dụng cụ ..........................................................................................................................................39 
2.1.3. Thuốc đối chiếu, thuốc thử và chất chuẩn ..................................................................................40 
2.1.4. Động vật thí nghiệm .......................................................................................................................................40 
2.1.5. Nội dung nghiên cứu ......................................................................................................................................40 
2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU................................................................................................................40 
2.2.1. Phƣơng pháp bào chế ....................................................................................................................................40 
2.2.2. Phƣơng pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lƣợng..........................................................................44 
2.2.3. Phƣơng pháp đánh giá độ ổn định .....................................................................................................51 
2.2.4. Phƣơng pháp đánh giá sinh khả dụng viên glipizid GPKD trên chó thí nghiệm ...... 51 
2.2.5. Phƣơng pháp xử lý số liệu ........................................................................................................................57 
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................................................................58 
3.1. KẾT QUẢ XÂY DỰNG PHƢƠNG PHÁP ĐỊNH LƢỢNG GLIPIZID..................58 
3.1.1. Phƣơng pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại ..................................................................................58 
3.1.2. Phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao ......................................................................................60 
3.2. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN GLIPIZID 
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI ................................................................................................................................................64 
3.2.1. Kết quả đánh giá độ hòa tan viên đối chiếu ..............................................................................64 
3.2.2. Kết quả xây dựng công thức viên nhân dạng cốt thân nƣớc chứa glipizid....65 
3.2.3. Kết quả xây dựng công thức màng bao kiểm soát giải phóng cho viên nhân 
chứa glipizid dạng cốt thân nƣớc ........................................................................................................................86 
3.3. KẾT QUẢ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN 
NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI QUY MÔ 10 000 VIÊN/LÔ ............................98 
3.3.1. Mô tả quy trình bào chế viên nén glipizid GPKD ...............................................................98 
3.3.2. Thẩm định quy trình bào chế viên glipizid 10mg giải phóng kéo dài ........... 100 
3.4. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ 
ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI ................................................ 115 
3.4.1. Kết quả nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở ................................................................. 115 
3.5.2. Đánh giá độ ổn định.................................................................................................................................... 119 
3.5. KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI 
PHÓNG KÉO DÀI ........................................................................................................................................................... 121 
3.5.1. Kết quả đánh giá tƣơng đƣơng hòa tan in vitro so với viên đối chiếu .......... 121 
3.5.2. Xây dựng và thẩm định phƣơng pháp định lƣợng glipizid trong huyết 
tƣơng chó ................................................................................................................................................... 122 
3.5.3. Kết quả đánh giá sinh khả dụng của viên nén glipizid 10 mg giải phóng kéo 
dài trên chó thực nghiệm ........................................................................................................................................ 130 
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ....................................................................................................................................... 137 
4.1. VỀ XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ VIÊN GLIPIZID GIẢI PHÓNG 
KÉO DÀI ................................................................................................................................................................................... 137 
4.1.1. Về lựa chọn dạng bào chế ..................................................................................................................... 137 
4.1.2. Về xây dựng công thức viên nhân dạng cốt thân nƣớc chứa glipizid ............ 138 
4.1.3. Về xây dựng công thức màng bao kiểm soát giải phóng cho viên nhân dạng 
cốt thân nƣớc chứa glipizid .................................................................................................................................. 148 
4.2. VỀ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUI TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN GLIPIZID 
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI QUI MÔ 10000 VIÊN ................................................................................. 155 
4.2.1. Giai đoạn trộn khô ........................................................................................................................................ 155 
4.2.2. Giai đoạn nhào ẩm ....................................................................................................................................... 157 
4.2.3. Giai đoạn xát hạt, sấy hạt, sửa hạt ................................................................................................. 158 
4.2.4. Giai đoạn trộn tá dƣợc trơn .................................................................................................................. 159 
4.2.5. Giai đoạn dập viên ....................................................................................................................................... 160 
4.2.6. Về quá trình bao màng kiểm soát giải phóng ...................................................................... 160 
4.3. VỀ BƢỚC ĐẦU XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƢỢNG VÀ ĐÁNH 
GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH .......................................................................................................................................................... 163 
4.3.1. Về xây dựng tiêu chuẩn chất lƣợng .............................................................................................. 163 
4.3.2. Về nghiên cứu đánh giá độ ổn định .............................................................................................. 164 
4.4. VỀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG 
KÉO DÀI ................................................................................................................................................................................... 164 
4.4.1. Về đánh giá sinh khả dụng in vitro và so sánh với viên đối chiếu ................... 164 
4.4.2. Về xây dựng và thẩm định phƣơng pháp định lƣợng glipizid trong huyết 
tƣơng chó bằng phƣơng pháp HPLC ........................................................................................................... 165 
4.4.3. Về đánh giá sinh khả dụng viên nén glipizid giải phóng kéo dài ...................... 166 
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ................................................................................................................................... 170 
KẾT LUẬN ............................................................................................................................................................................. 170 
ĐỀ XUẤT ................................................................................................................................................................................. 171 
DANH SÁCH CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
PHỤ LỤC 
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT 
ACN Acetonitril 
ASTT Áp suất thẩm thẩu 
CA Cellulose acetat 
DC Dƣợc chất 
FDA Cơ quan quản lý thực phẩm và dƣợc phẩm (Food Drug Administration) 
GPKD Giải phóng kéo dài 
HEC Hydroxyethyl cellulose 
HPC Hydroxypropyl cellulose 
HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao (high performace liquid chromatography) 
HPMC Hydroxypropylmethyl cellulose 
HPMCP Hydroxypropylmethyl cellulose phthalat 
HQC Mẫu kiểm tra nồng độ cao (High quality control) 
IVIVC Tƣơng quan in vitro- in vivo 
LLOQ Giới hạn định lƣợng dƣới (Lower limit of quantification) 
LQC Mẫu kiểm tra nồng độ thấp (Low quality control) 
MCC Cellulose vi tinh thể (Microcrystalline cellulose) 
MEC Nồng độ tối thiểu có tác dụng (Minimum effective concentration) 
MTC Nồng độ tối thiểu gây độc (Minimum toxic concentration) 
MgSt Magnesi stearat 
MQC Mẫu kiểm tra nồng độ trung bình (Medium quality control) 
PEG Polyethylen glycol 
PVP Polyvinyl pyrolidon 
SKD Sinh khả dụng 
TEA Triethylamin 
TEC Triethylcitrat 
UPLC Sắc ký lỏng siêu hiệu năng (Ultra performance liquid chromatoghraphy) 
WHO Tổ chức Y tế Thế Giới (World health organiz ...  chính xác khoảng 10 µg/ml. Pha 
loãng 1,0 ml dung dịch chuẩn gốc thành 100,0 ml bằng môi trƣờng hòa tan. 
- Dung dịch thử: Cho 1 viên thử vào cốc đựng môi trƣờng hòa tan đã ổn định ở 
37 C, cho máy hoạt động. Tại các thời điểm 2 giờ; 4 giờ; 8 giờ; 12 giờ, 16 giờ lấy 
mẫu dịch hòa tan, mỗi lần hút 5 ml dịch hòa tan, lọc qua màng lọc 0,45 m. Sau 
mỗi thời điểm hút 5ml dịch hòa tan đồng thời thêm ngay 5 ml dung dịch đệm 
phosphat pH 6,8. 
- Tiến hành định lƣợng glipizid giải phóng ở từng thời điểm qui định bằng 
phƣơng pháp sắc ký lỏng với các điều kiện sắc ký nhƣ ở mục định lƣợng. 
* Công thức tính % glipizid hòa tan ở các thời điểm: 
X = 
St x mc x HLC x 900 x 100 
Sc x Fc x 10 
% hòa tan/2h (C2h) = X2h 
% hòa tan/4h (C4h) = X4h + 
5 
x X2h 
900 
% hòa tan/8h (C8h) = X8h + 
5 
x (X2h + X4h) 
900 
% hòa tan/12h (C12h) = X12h + 
5 
x (X2h+ X4h+ X8h) 
900 
 % hòa tan/16h (C16h) = X16h + 
5 
x (X2h + X4h + X8h+ X12h) 900 
Trongđó : 
X : Giá trị độ hòa tan trƣớc khi hiệu chỉnh 
mc : Khối lƣợng chuẩn (mg) 
Sc : Diện tích pic của dung dịch chuẩn 
St : Diện tích pic của dung dịch thử ở mỗi thời điểm 
HLC : Hàm lƣợng của chất chuẩn glipizid 
Fc : Độ pha loãng của dung dịch chuẩn 
10: Lƣợng glipizid lýthuyết có trong 1 viên thử (mg) 
Yêu cầu giới hạn: 
Thời 
gian 
(giờ) 
Giai 
đoạn 
thử 
Tổng số 
viên thử 
Giới hạn chấp nhận 
Giá trị của mỗi viên 
Giá trị 
trung 
bình 
2 
GĐ 1 6 Cả 6 viên thử đều nằm trong khoảng 0 - 10% - 
GĐ 2 + 6 (12) Cả 12 viên thử đều nằm trong khoảng 0 - 20% 0 - 10 % 
GĐ 3 
+ 12 
(24) 
Không quá 2 trong 24 viên thử nằm ngoài 
khoảng 
0 - 20% nhƣng không có viên nào > 25% 
0 - 10 % 
4 
GĐ 1 6 Cả 6 viên thử đều nằm trong khoảng 10 - 35% - 
GĐ 2 + 6 (12) Cả 12 viên thử đều nằm trong khoảng 0 – 45% 10 - 35% 
GĐ 3 
+ 12 
(24) 
Không quá 2 trong 24 viên thử nằm ngoài 
khoảng 0 - 45% nhƣng không có viên nào nằm 
ngoài khoảng 0 - 55% 
10 - 35% 
8 
GĐ 1 6 Cả 6 viên thử đều nằm trong khoảng 35 - 70% - 
GĐ 2 + 6 (12) Cả 12 viên thử đều nằm trong khoảng 25 – 80% 35 - 70% 
GĐ 3 
+ 12 
(24) 
Không quá 2 trong 24 viên thử nằm ngoài 
khoảng 
20 – 85% nhƣng không có viên nào nằm ngoài 
khoảng 15 - 90% 
35 - 70% 
12 
GĐ 1 6 Cả 6 viên thử đều nằm trong khoảng 65-95% - 
GĐ 2 + 6 (12) Cả 12 viên thử đều 55-105% 65-95% 
 GĐ 3 
+ 12 
(24) 
Không quá 2 trong 24 viên thử nằm ngoài 
khoảng 
65-105%nhƣng không có viên nào nằm ngoài 
khoảng 55 - 110% 
65-95% 
16 
GĐ 1 6 Cả 6 viên thử đều ≥ 85 % - 
GĐ 2 + 6 (12) Cả 12 viên thử đều ≥ 75 % ≥ 80% 
GĐ 3 
+ 12 
(24) 
Không quá 2 trong 24 viên thử < 75% nhƣng 
không có viên nào < 65% 
≥ 80 % 
Ghi chú: Nếu làm theo giai đoạn 1 (GĐ 1) không đạt sẽ làm theo giai đoạn 2 (GĐ 
2), nếu giai đoạn 2 không đạt sẽ tiếp tục làm theo giai đoạn 3 (GĐ 3). 
2.5. Định lƣợng: Tiến hành theo phƣơng pháp sắc ký lỏng (DĐVN IV - Phụ lục 5.3). 
2.5.1. Thuốc thử 
- Acetonitril HPLC 
- Methanol HPLC 
- Kali dihydrophosphat 
- Acid phosphoric đặc 
- Nƣớc 
- Đệm phosphat pH 3,5: Hòa tan 6,8 g kali dihydrophosphat trong nƣớc vừa 
đủ 1000 ml, điều chỉnh pH tới 3,5 bằng acid phosphoric đặc. 
2.5.2. Cách thử 
* Điều kiện sắc ký: 
Cột: C18 (250 x 4,6mm, 5µm) 
Pha động: Acetonitril – DD đệm phosphat pH 3,5 (50 : 50) 
Tốc độ dòng : 1,0 ml/phút 
Thể tích tiêm: 20 µl 
Nhiệt độ cột: nhiệt độ phòng 
Detector: 223 nm 
- Dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng 100mg glipizid vào bình định mức 100 
ml, thêm 30 ml methanol, siêu âm 15 phút. Sau đó thêm methanol vừa đủ 100 ml. Hút 
chính xác 1 ml dịch lọc vào bình định mức 100 ml, thêm pha động vừa đủ tới vạch. 
 - Dung dịch thử: Cân 20 viên, tính khối lƣợng trung bình viên. Bỏ màng bao. 
Nghiền 20 viên thành bột mịn. Cân chính xác một lƣợng bột chứa khoảng 50 mg 
glipizid cho vào bình định mức 50 ml, thêm 30 ml methanol, siêu âm 15 phút. Sau 
đó thêm methanol vừa đủ 50 ml. Lọc, bỏ 10 ml dịch lọc đầu, hút chính xác 1 ml 
dịch lọc vào bình định mức 100 ml, thêm pha động vừa đủ tới vạch. 
* Tiến hành: 
Tiêm dung dịch chuẩn vào hệ thống sắc ký, ghi lại sắc ký đồ. Hiệu lực cột tính trên 
pic glipizid không dƣới 1500 đĩa lý thuyết; độ lệch chuẩn của diện tích pic từ 6 lần 
tiêm lặp lại không lớn hơn 2,0%. 
Tiêm lần lƣợt dung dịch thử và dung dịch chuẩn vào hệ thống sắc ký. Từ diện tích 
pic chính thu đƣợc trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn, dung dịch thử và hàm lƣợng 
chuẩn, tính hàm lƣợng glipizid (C21H27N5O4S) trong viên, so với lƣợng ghi trên nhãn. 
3. ĐÓNG GÓI, GHI NHÃN, BẢO QUẢN 
- Đóng gói trong vỉ nhôm-nhôm 14 viên x 5 vỉ/hộp hoặc viên nén đƣợc đựng trong 
lọ thủy tinh màu nâu nút kín. Nhãn rõ ràng, đúng quy chế. Bao bì không phản ứng 
với sản phẩm, không gây dị ứng và độc hại cho ngƣời tiêu dùng. Bảo quản nơi khô 
ráo, tránh ánh sáng. Hạn dùng: tháng kể từ ngày sản xuất. 
 Hà Nội, ngày tháng năm 2017 
 NGƢỜI SOẠN TIÊU CHUẨN TRƢỜNG ĐH DƢỢC HÀ NỘI 
 PHỤ LỤC 5 
PHIẾU KIỂM NGHIỆM 
 PHỤ LỤC 6 
MỘT SỐ SẮC KÝ ĐỒ THẨM ĐỊNH PHƢƠNG PHÁP ĐỊNH LƢỢNG 
GLIPIZID TRONG HUYẾT TƢƠNG CHÓ 
Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
5
10
m
A
U
0
5
10
PL6.1 Sắc ký đồ mẫu huyết tƣơng thêm chuẩn 50ng/ml 
Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
5
10
m
A
U
0
5
10
PL6.2 Sắc ký đồ mẫu huyết tƣơng thêm chuẩn 200ng/ml 
GLI 
TOL 
GLI 
TOL 
 Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0.0
2.5
5.0
7.5
m
A
U
0.0
2.5
5.0
7.5
PL6.3 Sắc ký đồ mẫu huyết tƣơng thêm chuẩn 1000ng/ml 
Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
5
10
m
A
U
0
5
10
PL6.4 Sắc ký đồ mẫu huyết tƣơng thêm chuẩn 2000ng/ml 
GLI 
GLI 
TOL 
TOL 
 Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
10
20
30
m
A
U
0
10
20
30
PL6.5 Sắc ký đồ mẫu huyết tƣơng thêm chuẩn 4000ng/ml 
Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
10
20
30
m
A
U
0
10
20
30
PL6.6 Sắc ký đồ mẫu huyết tƣơng thêm chuẩn 5000ng/ml 
GLI 
GLI 
TOL 
TOL 
 PHỤ LỤC 7 
MỘT SỐ SẮC KÝ ĐỒ ĐỊNH LƢỢNG GLIPIZID HUYẾT TƢƠNG CHÓ 
PL7.1 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó uống chế phẩm thử tại 
thời điểm 0,5 giờ sau khi uống thuốc 
Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
10
20
m
A
U
0
10
20
PL7.2 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó uống chế phẩm thử tại 
thời điểm 1 giờ sau khi uống thuốc 
Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
10
20
m
A
U
0
10
20
PL7.3 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó uống chế phẩm thử tại 
thời điểm 1,5 giờ sau khi uống thuốc 
TOL 
TOL 
 Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
10
20
m
A
U
0
10
20
PL7.4 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó uống chế phẩm thử tại 
thời điểm 2 giờ sau khi uống thuốc 
Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
10
20
m
A
U
0
10
20
PL7.5 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó uống chế phẩm thử tại 
thời điểm 2,5 giờ sau khi uống thuốc 
GLI 
TOL 
TOL 
 Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
10
20
m
A
U
0
10
20
PL7.6 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó uống chế phẩm thử tại 
thời điểm 3 giờ sau khi uống thuốc 
Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
10
20
30
m
A
U
0
10
20
30
PL7.7 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó uống chế phẩm thử tại 
thời điểm 3,5 giờ sau khi uống thuốc 
GLI 
TOL 
GLI 
TOL 
 Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
10
20
m
A
U
0
10
20
PL7.8 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó uống chế phẩm thử tại 
thời điểm 4 giờ sau khi uống thuốc 
Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
10
20
30
m
A
U
0
10
20
30
PL7.9 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó uống chế phẩm thử tại 
thời điểm 5 giờ sau khi uống thuốc 
GLI 
TOL 
GLI 
TOL 
 Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
10
20
30
m
A
U
0
10
20
30
PL7.10 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó uống chế phẩm thử 
tại thời điểm 6 giờ sau khi uống thuốc 
Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
10
20
m
A
U
0
10
20
PL7.11 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó uống chế phẩm thử 
tại thời điểm 8 giờ sau khi uống thuốc 
GLI 
GLI 
TOL 
TOL 
 Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
20
40
m
A
U
0
20
40
PL7.11 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó uống chế phẩm thử tại 
thời điểm 10 giờ sau khi uống thuốc 
Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
20
40
m
A
U
0
20
40
PL7.12 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó uống chế phẩm thử tại 
thời điểm 12 giờ sau khi uống thuốc 
GLI 
TOL 
GLI 
TOL 
 Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
20
40
m
A
U
0
20
40
PL7.13 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó uống chế phẩm thử tại 
thời điểm 16 giờ sau khi uống thuốc 
Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
10
20
30
m
A
U
0
10
20
30
PL7.14 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó uống chế phẩm thử tại 
thời điểm 24 giờ sau khi uống thuốc 
GLI 
TOL 
GLI 
TOL 
 Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
5
10
m
A
U
0
5
10
PL7.15 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối 
chiếu (R2) tại thời điểm 0,5 giờ sau khi uống thuốc 
Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
5
10
m
A
U
0
5
10
PL7.16 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối 
chiếu (R2) tại thời điểm 1 giờ sau khi uống thuốc 
TOL 
TOL 
 Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
5
10
m
A
U
0
5
10
PL7.17 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối 
chiếu (R2) tại thời điểm 1,5 giờ sau khi uống thuốc 
Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
5
10
15
m
A
U
0
5
10
15
PL7.18 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối 
chiếu (R2) tại thời điểm 2 giờ sau khi uống thuốc 
TOL 
GLI 
TOL 
 Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
10
20
m
A
U
0
10
20
PL7.519 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối 
chiếu (R2) tại thời điểm 2,5 giờ sau khi uống thuốc 
Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
-10
0
10
20
m
A
U
-10
0
10
20
PL7.20 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối 
chiếu (R2) tại thời điểm 3 giờ sau khi uống thuốc 
GLI 
TOL 
GLI 
TOL 
 Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
5
10
15
m
A
U
0
5
10
15
PL7.21 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối 
chiếu (R2) tại thời điểm 3,5 giờ sau khi uống thuốc 
Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
10
20
m
A
U
0
10
20
PL7.22 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối 
chiếu (R2) tại thời điểm 4 giờ sau khi uống thuốc 
GLI 
TOL 
GLI 
TOL 
 Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
10
20
30
m
A
U
0
10
20
30
PL7.23 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối 
chiếu (R2) tại thời điểm 5 giờ sau khi uống thuốc 
Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
10
20
30
m
A
U
0
10
20
30
PL7.24 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối 
chiếu (R2) tại thời điểm 6 giờ sau khi uống thuốc 
GLI 
GLI 
TOL 
TOL 
 Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
20
40
m
A
U
0
20
40
PL7.25 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối 
chiếu (R2) tại thời điểm 8 giờ sau khi uống thuốc 
Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
10
20
30
m
A
U
0
10
20
30
PL7.26 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối 
chiếu (R2) tại thời điểm 10 giờ sau khi uống thuốc 
GLI 
TOL 
GLI 
TOL 
 Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
10
20
m
A
U
0
10
20
PL7.27 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối 
chiếu (R2) tại thời điểm 12 giờ sau khi uống thuốc 
Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
10
20
m
A
U
0
10
20
PL7.28 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối 
chiếu (R2) tại thời điểm 16 giờ sau khi uống thuốc 
GLI 
TOL 
GLI 
TOL 
 Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
10
20
m
A
U
0
10
20
PL7.29 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối 
chiếu (R2) tại thời điểm 24 giờ sau khi uống thuốc 
Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
20
40
m
A
U
0
20
40
PL7.30 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó uống chế phẩm thử 
(T1) tại thời điểm 10 giờ sau khi uống thuốc 
GLI 
TOL 
GLI 
TOL 
 Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
10
20
30
m
A
U
0
10
20
30
PL7.31 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó uống chế phẩm thử 
(T3) tại thời điểm 8 giờ sau khi uống thuốc 
Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
20
40
m
A
U
0
20
40
PL7.32 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó uống chế phẩm thử 
(T4) tại thời điểm 12 giờ sau khi uống thuốc 
GLI 
TOL 
GLI 
TOL 
 Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
10
20
30
m
A
U
0
10
20
30
PL7.33 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó uống chế phẩm thử 
(T5) tại thời điểm 10 giờ sau khi uống thuốc 
Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
20
40
m
A
U
0
20
40
PL7.34 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó uống chế phẩm thử 
(T6) tại thời điểm 12 giờ sau khi uống thuốc 
GLI 
TOL 
GLI 
TOL 
 Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
10
20
30
m
A
U
0
10
20
30
PL7.35 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối 
chiếu (R1) tại thời điểm 10 giờ sau khi uống thuốc 
Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
10
20
30
m
A
U
0
10
20
30
PL7.36 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối 
chiếu (R3) tại thời điểm 8 giờ sau khi uống thuốc 
GLI 
TOL 
GLI 
TOL 
 Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
10
20
m
A
U
0
10
20
PL7.37 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối 
chiếu (R4) tại thời điểm 10 giờ sau khi uống thuốc 
Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
20
40
m
A
U
0
20
40
PL7.38Sắc ký đồ định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối 
chiếu (R5) tại thời điểm 8 giờ sau khi uống thuốc 
GLI 
TOL 
GLI 
TOL 
 Minutes
0 2 4 6 8 10 12 14
m
A
U
0
10
20
30
m
A
U
0
10
20
30
PL7.39 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối 
chiếu (R6) tại thời điểm 10 giờ sau khi uống thuốc 
GLI 
TOL 
 Phụ lục 8 
MỘT SỐ SẮC KÝ ĐỒ ĐỊNH LƢỢNG GLIPIZID TRONG CHẾ PHẨM 
PL8.1. Sắc ký đồ định lượng glipizid trong viên nhân 
Minutes
0 1 2 3 4 5
m
A
U
0
20
40
60
m
A
U
0
20
40
60
PL8.2. Sắc ký đồ định lượng glipizid trong viên bao màng KSGP 
Minutes
0 1 2 3 4 5
m
A
U
0
20
40
60
m
A
U
0
20
40
60
PL8.3. Sắc ký đồ định lượng glipizid trong viên bao màng KSGP sau 6 tháng lão 
hóa cấp tốc 
Minutes
0 1 2 3 4 5
m
A
U
0
20
40
60
m
A
U
0
20
40
60
 PL8.4. Sắc ký đồ định lượng glipizid trong viên bao màng KSGP sau 6 tháng bảo 
quản ở điều kiện thường 
Minutes
0 1 2 3 4 5
m
A
U
0
20
40
60
m
A
U
0
20
40
60
 PHỤ LỤC 9: CoA CỦA NGUYÊN LIỆU GLIPIZID