Luận án Nghiên cứu các kiểu hình tế bào viêm và biểu hiện của gen foxp3 và hgrα trong bệnh polyp mũi

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 
NGUYỄN NAM HÀ 
NGHIÊN CỨU CÁC KIỂU HÌNH TẾ BÀO VIÊM 
VÀ BIỂU HIỆN CỦA GEN FOXP3 VÀ hGRα 
TRONG BỆNH POLYP MŨI 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
TP. Hồ Chí Minh – Năm 2018 
 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 
NGUYỄN NAM HÀ 
NGHIÊN CỨU CÁC KIỂU HÌNH TẾ BÀO VIÊM 
VÀ BIỂU HIỆN CỦA GEN FOXP3 VÀ hGRα 
TRONG BỆNH POLYP MŨI 
Chuyên ngành: Tai - Mũi - Họng 
Mã số: 62720155 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
Người hướng dẫn khoa học: 
1. PGS.TS. NGUYỄN THỊ NGỌC DUNG 
2. TS. PHẠM HÙNG VÂN 
TP. Hồ Chí Minh – Năm 2018
 LỜI CAM ĐOAN 
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. 
Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng 
được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. 
Tác giả 
Nguyễn Nam Hà 
MỤC LỤC 
Trang 
DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT 
DANH MỤC CÁC BẢNG 
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ 
DANH MỤC CÁC HÌNH 
MỞ ĐẦU ............................................................................................................ 1 
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................ 4 
1.1. Phân loại theo mô bệnh học thông thường ............................................. 5 
1.2. Phân loại theo tế bào viêm ...................................................................... 8 
1.3. Tế bào viêm và các vấn đề liên quan tế bào viêm trong polyp mũi ..... 10 
1.4. Các gen điều hòa tế bào viêm ............................................................... 20 
1.5. Các nghiên cứu của nước ngoài ............................................................ 26 
1.6. Các nghiên cứu trong nước ................................................................... 28 
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......... 30 
2.1. Thiết kế nghiên cứu............................................................................... 30 
2.2. Thời gian, địa điểm nghiên cứu ............................................................ 30 
2.3. Đối tượng nghiên cứu ........................................................................... 30 
2.4. Các biến số nghiên cứu ......................................................................... 31 
2.5. Các bước thực hiện ............................................................................... 34 
2.6. Xử lý số liệu .......................................................................................... 40 
2.7. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ......................................................... 40 
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................... 42 
3.1. Đặc điểm tế bào viêm và tế bào Lympho của polyp mũi ..................... 42 
3.2. Đặc điểm biểu hiện gen FOXP3 và hGRα của polyp mũi .................... 50 
3.3. Sự liên quan giữa phân nhóm bệnh với đặc điểm dịch tễ mẫu khảo 
sát và độ nặng lâm sàng ........................................................................ 54 
3.4. Sự đáp ứng với điều trị steroids của các phân nhóm bệnh ................... 69 
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ............................................................................. 88 
4.1. Đặc điểm tế bào viêm và tế bào Lympho của polyp mũi ..................... 88 
4.2. Đặc điểm biểu hiện gen FOXP3 và hGRα của polyp mũi .................... 96 
4.3. Sự liên quan phân nhóm bệnh với đặc điểm dịch tễ mẫu khảo sát và 
độ nặng lâm sàng .................................................................................. 99 
4.4. Sự đáp ứng với điều trị steroids của các phân nhóm bệnh ................. 103 
KẾT LUẬN ................................................................................................ 114 
KIẾN NGHỊ ................................................................................................ 116 
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
PHỤ LỤC 1: Bảng câu hỏi thu thập số liệu 
PHỤ LỤC 2: Quy trình nhuộm hóa mô miễn dịch 
PHỤ LỤC 3: Quy trình xét nghiệm biểu hiệu gen 
PHỤ LỤC 4: Danh sách bệnh nhân nghiên cứu tại bệnh viện Nhân dân 
Gia Định 
PHỤ LỤC 5: Danh sách bệnh nhân (mẫu chứng) tại bệnh viện Nhân 
dân Gia Định 
PHỤ LỤC 6: Letter of confirmation NUS – List of patients – List of 
controls 
PHỤ LỤC 7: Danh sách bệnh nhân xét nghiệm gen hGRα tại công ty 
Nam Khoa. 
PHỤ LỤC 8: Danh sách bệnh nhân (mẫu chứng xét nghiệm gen hGRα) 
tại công ty Nam Khoa 
DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT 
BCAT Bạch cầu ái toan 
BCTT Bạch cầu trung tính 
BN Bệnh nhân 
EPOS European Position on Sinusitis and Nasal Polyps 
FOXP3 Foxhead P3 
GC Glucocorticoid 
HE Hematolysin và Eosin 
hGRα Human Glucocorticoid Receptor Alpha 
IHC ImmunoHistoChemical 
IL Interleukin 
NCS Nghiên cứu sinh 
RT-qPCR Reserve Transcription Quantitative Polymerase Chain Reaction 
SNOT-22 SinoNasal Outcome Test - 22 
TH1 T- helper 1 
TH2 T- helper 2 
T-reg T- regulatory 
TP.HCM Thành phố Hồ Chí Minh 
DANH MỤC CÁC BẢNG 
Trang 
Bảng 3.1. Số lượng trung bình của BCAT trong mô polyp ................................ 42 
Bảng 3.2. So sánh bắt cặp giá trị trung bình số lượng BCAT theo phân nhóm 
bệnh ............................................................................................................. 43 
Bảng 3.3. Số lượng trung bình của BCTT trong mô polyp ................................ 44 
Bảng 3.4 So sánh bắt cặp giá trị trung bình số lượng BCTT theo phân nhóm 
bệnh ............................................................................................................. 45 
Bảng 3.5. Số lượng trung bình của tế bào TH2 trong mô polyp .......................... 47 
Bảng 3.6. So sánh bắt cặp giá trị trung bình số lượng tế bào TH2 theo phân 
nhóm bệnh ................................................................................................... 47 
Bảng 3.7. Số lượng trung bình của tế bào TH1 trong mô polyp .......................... 48 
Bảng 3.8. So sánh bắt cặp giá trị trung bình số lượng tế bào TH1 theo phân 
nhóm bệnh ................................................................................................... 48 
Bảng 3.9. Số lượng trung bình tế bào T-reg trong mô polyp .............................. 49 
Bảng 3.10. So sánh bắt cặp giá trị trung bình số lượng tế bào T-reg theo 
phân nhóm bệnh .......................................................................................... 50 
Bảng 3.11. Chỉ số biểu hiện gen FOXP3 của mô polyp trước khi dùng 
steroids ........................................................................................................ 51 
Bảng 3.12. So sánh bắt cặp giá trị trung bình chỉ số biểu hiện gen FOXP3 
theo phân nhóm bệnh .................................................................................. 52 
Bảng 3.13. Chỉ số biểu hiện gen hGRα của mô polyp ........................................ 52 
Bảng 3.14. So sánh bắt cặp giá trị trung bình chỉ số biểu hiện gen hGRα theo 
phân nhóm bệnh .......................................................................................... 53 
Bảng 3.15. Đặc điểm giới tính của các phân nhóm bệnh.................................... 54 
Bảng 3.16. Đặc điểm tuổi của các phân nhóm bệnh ........................................... 54 
Bảng 3.17 Đặc điểm tiền căn hen của các phân nhóm bệnh ............................... 55 
Bảng 3.18. Đặc điểm tiền căn dị ứng của các phân nhóm bệnh ......................... 55 
Bảng 3.19. Đặc điểm tiền căn hút thuốc lá của các phân nhóm bệnh ................. 56 
Bảng 3.20. Số lượng polyp khe mũi giữa theo phân nhóm bệnh ........................ 56 
Bảng 3.21. Số lượng polyp khe mũi trên theo phân nhóm bệnh ........................ 58 
Bảng 3.22. Điểm trung bình SNOT-22 của các phân nhóm bệnh ...................... 60 
Bảng 3.23. So sánh bắt cặp giá trị trung bình SNOT-22 theo phân nhóm 
bệnh ............................................................................................................. 61 
Bảng 3.24. Độ thường gặp các triệu chứng SNOT-22 của các phân nhóm 
bệnh ............................................................................................................. 62 
Bảng 3.25. So sánh bắt cặp độ thường gặp của các triệu chứng SNOT-22 
theo phân nhóm bệnh .................................................................................. 63 
Bảng 3.26. Độ nặng các triệu chứng SNOT-22 của các phân nhóm bệnh ......... 66 
Bảng 3.27. So sánh bắt cặp độ nặng các triệu chứng SNOT-22 theo phân 
nhóm bệnh ................................................................................................... 67 
Bảng 3.28. Sự giảm độ polyp mũi trước-sau điều trị steroids theo phân nhóm 
bệnh ............................................................................................................. 69 
Bảng 3.29 Điểm SNOT-22 trước và sau điều trị steroids theo phân nhóm 
bệnh ............................................................................................................. 72 
Bảng 3.30. So sánh bảng điểm SNOT-22 trước-sau điều trị theo phân nhóm ... 73 
Bảng 3.31. Số lượng BCAT trước và sau điều trị steroids theo phân nhóm 
bệnh ............................................................................................................. 74 
Bảng 3.32. Số lượng BCTT trước và sau điều trị steroids theo phân nhóm 
bệnh ............................................................................................................. 76 
Bảng 3.33. Số lượng tế bào TH2 trước-sau điều trị steroids theo phân nhóm 
bệnh ............................................................................................................. 77 
Bảng 3.34. Số lượng tế bào TH1 trước-sau điều trị steroids theo phân nhóm 
bệnh ............................................................................................................. 79 
Bảng 3.35. Số lượng trung bình tê bào T-reg trước-sau điều trị steroids theo 
phân nhóm bệnh .......................................................................................... 80 
Bảng 3.36. Chỉ số biểu hiện gen FOXP3 trước-sau điều trị steroids theo phân 
nhóm bệnh ................................................................................................... 81 
Bảng 3.37. Chỉ số biểu hiện gen hGRα trước-sau điều trị steroids theo phân 
nhóm bệnh ................................................................................................... 84 
Bảng 4.1. So sánh số lượng bạch cầu ái toan của chúng tôi với Cao và Ikeda ... 89 
Bảng 4.2. So sánh số lượng bạch cầu trung tính của chúng tôi với Ikeda .......... 91 
Bảng 4.3. So sánh tỉ lệ phân bố các nhóm bệnh theo số lượng tế bào viêm ....... 92 
Bảng 4.4. So sánh tỉ lệ giảm độ polyp mũi sau điều trị steroids ....................... 103 
Bảng 4.5. So sánh điểm SNOT-22 trước và sau điều trị steroids ..................... 104 
Bảng 4.6. So sánh số lượng bạch cầu ái toan trước- sau điều trị steroids ........ 106 
Bảng 4.7. So sánh số lượng bạch cầu trung tính trước- sau điều trị steroids.... 107 
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ 
Trang 
Biểu đồ 3.1. Phân bổ các phân nhóm bệnh theo số lượng tế bào viêm .............. 46 
Biểu đồ 3.2. Phân bố chỉ số biểu hiện gen FOXP3 theo phân nhóm bệnh ......... 51 
Biểu đồ 3.3. Phân bố chỉ số biểu hiện gen hGRα theo phân nhóm bệnh. ........... 53 
Biểu đồ 3.4. Phân bố độ của polyp khe mũi giữa theo phân nhóm bệnh............ 57 
Biểu đồ 3.5. Đánh giá độ nặng của polyp khe mũi giữa theo phân nhóm bệnh . 57 
Biểu đồ 3.6. Phân bố độ của polyp khe mũi trên theo phân nhóm bệnh ............ 59 
Biểu đồ 3.7. Đánh giá độ nặng của polyp khe mũi trên theo phân nhóm bệnh .. 59 
Biểu đồ 3.8. Phân bố điểm SNOT-22 theo phân nhóm bệnh .............................. 61 
Biểu đồ 3.9. Độ thường gặp của các triệu chứng mũi xoang .............................. 64 
Biểu đồ 3.10. Độ nặng của các triệu chứng mũi xoang ...................................... 68 
Biểu đồ 3.11. Phân bố tỉ lệ giảm độ polyp mũi sau điều trị steroids theo phân 
nhóm bệnh. .................................................................................................. 70 
Biểu đồ 3.12. Điểm SNOT-22 trước-sau điều trị steroids theo phân nhóm 
bệnh ............................................................................................................. 73 
Biểu đồ 3.13. Phân bố số lượng BCAT trước-sau điều trị steroids theo phân 
nhóm bệnh ................................................................................................... 75 
Biểu đồ 3.14. Phân bố số lượng BCTT trước-sau điều trị steroids theo phân 
nhóm bệnh ................................................................................................... 77 
Biểu đồ 3.15. Phân bố số lượng tế bào TH2 trước-sau điều trị steroids theo 
phân nhóm bệnh .......................................................................................... 78 
Biểu đồ 3.16. Phân bố kết quả số lượng tế bào TH1 trước-sau điều trị steroids 
theo phân nhóm bệnh .................................................................................. 79 
Biểu đồ 3.17. Phân bố kết quả số lượng tế bào T-reg trước và sau điều trị 
steroids theo phân nhóm bệnh ..................................................................... 80 
Biểu đồ 3.18. Phân bố kết quả chỉ số biểu hiện gen FOXP3 trước và sau điều 
trị steroids theo phân nhóm bệnh ................................................................ 82 
Biểu đồ 3.19. Phân bố kết quả chỉ số biểu hiện gen FOXP3 trước điều trị 
giữa bệnh nhân không đáp ứng và đáp ứng với Steroids trong từng phân 
nhóm bệnh. .................................................................................................. 83 
Biểu đồ 3.20. Phân bố kết quả chỉ số biểu hiện gen hGRα trước và sau điều 
trị steroids theo phân nhóm bệnh ................................................................ 85 
Biểu đồ 3.21. Phân bố kết quả chỉ số biểu hiện gen hGRα trước điều trị giữa 
bệnh nhân không đáp ứng và đáp ứng với Steroids trong từng phân 
nhóm bệnh. .................................................................................................. 86 
DANH MỤC CÁC HÌNH 
Trang 
Hình 1.1. Hình dạng đại thể của polyp ................................................................. 6 
Hình 1.2. Hình dạng vi thể của polyp ................................................................... 8 
Hình 2.1. Hình ảnh nhuộm HE đếm số lượng BCAT ......................................... 32 
Hình 2.2. Hình ảnh nhuộm IHC đếm số lượng BCTT ........................................ 32 
Hình 2.3. Đồ thị kết quả phản ứng real-time RT-qPCR đọc chỉ số biểu hiện 
gen ............................................................................................................... 32 
Hình 2.4. Bảng SNOT-22 bằng tiếng Việt .......................................................... 33 
Hình 2.5 Nội soi và CT Scan đánh giá độ polyp ................................................ 33 
Hình 2.6. Xếp 5 độ  ... 2 gen FOXP3 và hGRα 
trong mô polyp mũi trước điều trị thấp thì tiên lượng đáp ứng tốt với điều trị 
steroids. 
- Sự giảm độ polyp theo thang điểm 5 mức độ của Hadley (Đại học 
Florida, Hoa Kỳ) nên được áp dụng trước khi quyết định chuyển sang phẫu 
thuật. 
- Cần có nghiên cứu toàn diện hơn về các gen liên quan đến hoạt động 
điều hòa tế bào viêm trong polyp mũi. 
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ 
1. Nguyễn Nam Hà, Nguyễn Thị Ngọc Dung (2015), “Hiệu quả của điều trị 
tại chỗ tối đa trong bệnh viêm mũi xoang mạn có polyp mũi”, Tạp chí Y 
học TP.Hồ Chí Minh, Tập 19 (5), tr.188-92. 
2. Nguyễn Nam Hà, Nguyễn Thị Ngọc Dung, Huỳnh Khắc Cường, Wang De 
Yun, Li Chunwei (2015), “Khảo sát kiểu hình tế bào viêm trong niêm mạc 
mũi xoang viêm mạn tính có polyp mũi”, Tạp chí Y học TP.Hồ Chí Minh, 
tập 19 (3), tr.314-17. 
3. Nguyễn Nam Hà, Nguyễn Thị Ngọc Dung, Huỳnh Khắc Cường, Phạm 
Hùng Vân (2014), “Khảo sát sự biểu hiện của gen quy định thụ thể 
glucocorticoid trong viêm mũi xoang mạn có polyp mũi”, Tạp chí Y học 
TP.Hồ Chí Minh, tập 18 (1), tr.18-22. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
Tiếng Việt 
1. Nguyễn Năng An (2007), "Đại cương về các phản ứng và bệnh dị ứng", 
NỘI BỆNH LÝ -Phần dị ứng - Miễn dịch, NXB Y Học. 
2. Huỳnh Khắc Cường (2006), "Những nghiên cứu cơ bản về polyp mũi", 
Cập nhật Chẩn đoán và Điều trị bệnh lý mũi xoang, NXB Y học, tr. 269-
309. 
3. Phạm Kiên Hữu (2010), "Tối ưu hóa chẩn đoán, điều trị nội khoa và chọn 
thời điểm thực hiện phẫu thuật", Lâm sàng phẫu thuật nội soi xoang, 
NXB Y học, tr. 31-56. 
4. Nguyễn Ngọc Minh (2016), "Sự hiện diện của ký sinh trùng amíp trong 
viêm mũi xoang mạn có polyp mũi", Viêm mũi xoang, NXB Y học, tr. 
211-25. 
5. Lê Văn Vĩnh Quyền (2015), Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 
và giải phẫu bệnh của viêm mũi xoang mạn có polyp mũi tăng eosinophil 
ưu thế và không tăng eosinophil ưu thế, Luận văn tốt nghiệp Bác sĩ nội 
trú, Đại học Y dược thành phố Hồ Chí Minh. 
6. Nguyễn Hoàng Sơn, Nguyễn Hoàng Hải, Phan Đăng (2000), "Nghiên cứu 
lâm sàng và mô bệnh học của polyp mũi- xoang", Nội san tai mũi họng, 
Số 3, tr. 33-40. 
7. Huỳnh Bá Tân (2008), "Sự tương quan giữa nội soi mũi, CT scan và giải 
phẫu bệnh trong chẩn đoán hình ảnh bệnh viêm xoang mạn tính", Tai 
Mũi Họng, NXB Y học, tr. 52-134. 
8. Nguyễn Sào Trung (2008), "Hình thái giải phẫu bệnh cơ bản của bệnh tai 
mũi họng", Tai Mũi Họng, Tập 1, NXB Y học, tr. 31-58. 
Tiếng Anh 
9. Antunes M. B., Gudis D. A., Cohen N. A. (2009), "Epithelium, cilia, and 
mucus: their importance in chronic rhinosinusitis", Immunol Allergy Clin 
North Am, Volume 29 (4), pp. 631-43. 
10. Bachert C., Hormann K., Mosges R., et al. (2003), "An update on the 
diagnosis and treatment of sinusitis and nasal polyposis", Allergy, 
Volume 58 (3), pp. 176-91. 
11. Basyigit I., Yildiz F., Ozkara S. K., et al. (2004), "Inhaled corticosteroid 
effects both eosinophilic and non-eosinophilic inflammation in asthmatic 
patients", Mediators Inflamm, Volume 13 (4), pp. 285-91. 
12. Benson M., Strannegard I. L., Strannegard O., et al. (2000), "Topical 
steroid treatment of allergic rhinitis decreases nasal fluid TH2 cytokines, 
eosinophils, eosinophil cationic protein, and IgE but has no significant 
effect on IFN-gamma, IL-1beta, TNF-alpha, or neutrophils", J Allergy 
Clin Immunol, 106 (2), pp. 307-12. 
13. Berger G., Kattan A., Bernheim J., et al. (2002), "Polypoid mucosa with 
eosinophilia and glandular hyperplasia in chronic sinusitis: a 
histopathological and immunohistochemical study", Laryngoscope, 
Volume 112 (4), pp. 738-45. 
14. Bernstein J. M., Anon J. B., Rontal M., et al. (2009), "Genetic 
polymorphisms in chronic hyperplastic sinusitis with nasal polyposis", 
Laryngoscope, Volume 119 (7), pp. 1258-64. 
15. Berrylin J.F., Habib Rizk, Jeevan Ramakrishnan, et al. (2010), 
"Categorization of Nasal Polyps", Nasal Polyposis Pathogenesis, 
Medical & Surgical Treatment, Springer, pp. 103-10. 
16. Bhattacharyya N., Vyas D. K., Fechner F. P., et al. (2001), "Tissue 
eosinophilia in chronic sinusitis: quantification techniques", Arch 
Otolaryngol Head Neck Surg, Volume 127 (9), pp. 1102-5. 
17. Biedlingmaier J. F., Trifillis A. (1998), "Comparison of CT scan and 
electron microscopic findings on endoscopically harvested middle 
turbinates", Otolaryngol Head Neck Surg, Volume 118 (2), pp. 165-73. 
18. Braun H., Buzina W., Freudenschuss K., et al. (2003), "'Eosinophilic 
fungal rhinosinusitis': a common disorder in Europe?", Laryngoscope, 
Volume 113 (2), pp. 264-9. 
19. Brian M. Necela John A. Cidlowski (2004), "Mechanisms of 
Glucocorticoid Receptor Action in Noninflammatory and Inflammatory 
Cells", Proc Am Thorac Soc, Volume 1 pp. 239–246. 
20. Burgel P.R., Cardell L.O., I.F. Ueki, et al. (2004), "Intranasal steroids 
decrease eosinophils but not mucin expression in nasal polyps", Eur 
Respir J, (24), pp. 594-600. 
21. Cao P. P., Li H. B., Wang B. F., et al. (2009), "Distinct immunopathologic 
characteristics of various types of chronic rhinosinusitis in adult 
Chinese", J Allergy Clin Immunol, Volume 124 (3), pp. 478-84, 484 e1-
2. 
22. Castano R., Bosse Y., Endam L. M., et al. (2009), "Evidence of 
association of interleukin-1 receptor-like 1 gene polymorphisms with 
chronic rhinosinusitis", Am J Rhinol Allergy, 23 (4), pp. 377-84. 
23. Chandra R. K., Lin D., Tan B., et al. (2011), "Chronic rhinosinusitis in the 
setting of other chronic inflammatory diseases", Am J Otolaryngol, 
Volume 32 (5), pp. 388-91. 
24. Cheng W., Zheng C., Tian J., et al. (2007), "T helper cell population and 
eosinophilia in nasal polyps", J Investig Allergol Clin Immunol, Volume 
17 (5), pp. 297-301. 
25. Choi B. R., Kwon J. H., Gong S. J., et al. (2006), "Expression of 
glucocorticoid receptor mRNAs in glucocorticoid-resistant nasal 
polyps", Exp Mol Med, 38 (5), pp. 466-73. 
26. Curotto de Lafaille M. A., Kutchukhidze N., Shen S., et al. (2008), 
"Adaptive Foxp3+ regulatory T cell-dependent and -independent control 
of allergic inflammation", Immunity, Volume 29 (1), pp. 114-26. 
27. Elhini A., Abdelwahab S., Ikeda K. (2005), "TH1 and TH2 cell population 
in chronic ethmoidal rhinosinusitis: a chemokine receptor assay", 
Laryngoscope, Volume 115 (7), pp 1272-7. 
28. Erbek S. S., Yurtcu E., Erbek S., et al. (2007), "Proinflammatory cytokine 
single nucleotide polymorphisms in nasal polyposis", Arch Otolaryngol 
Head Neck Surg, Volume 133 (7), pp. 705-9. 
29. Feuerer M., Hill J. A., Mathis D., et al. (2009), "FOXP3+ regulatory T 
cells: differentiation, specification, subphenotypes", Nat Immunol, 
Volume 10 (7), pp. 689-95. 
30. Fokkens W. J., Lund V. J., Mullol J., et al. (2012), "European Position 
Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2012", Rhinol Suppl, Volume 
23, pp. 1-298. 
31. Hamilos D. L., Thawley S. E., Kramper M. A., et al. (1999), "Effect of 
intranasal fluticasone on cellular infiltration, endothelial adhesion 
molecule expression, and proinflammatory cytokine mRNA in nasal 
polyp disease", J Allergy Clin Immunol, Volume 103 (1 Pt 1), pp. 79-
87. 
32. Hammad H., Lambrecht B. N. (2008), "Dendritic cells and epithelial cells: 
linking innate and adaptive immunity in asthma", Nat Rev Immunol, 
Volume 8 (3), pp. 193-204. 
33. Hao J., Pang Y. T., Wang D. Y. (2006), "Diffuse mucosal inflammation 
in nasal polyps and adjacent middle turbinate", Otolaryngol Head Neck 
Surg, Volume 134 (2), pp. 267-75. 
34. Hellquist H. B. (1996), "Nasal polyps update. Histopathology", Allergy 
Asthma Proc, Volume 17 (5), pp. 237-42. 
35. Ikeda K., Shiozawa A., Ono N., et al. (2013), "Subclassification of 
chronic rhinosinusitis with nasal polyp based on eosinophil and 
neutrophil", Laryngoscope, Volume 123 (11), pp. E1-9. 
36. Johansson L., Holmberg K., Melen I., et al. (2002), "Sensitivity of a new 
grading system for studying nasal polyps with the potential to detect 
early changes in polyp size after treatment with a topical corticosteroid 
(budesonide)", Acta Otolaryngol, Volume 122 (1), pp. 49-53. 
37. Jorissen M., Bachert C. (2009), "Effect of corticosteroids on wound 
healing after endoscopic sinus surgery", Rhinology, Volume 47 (3), pp. 
280-6. 
38. Josefowicz S. Z., Rudensky A. (2009), "Control of regulatory T cell 
lineage commitment and maintenance", Immunity, Volume 30 (5), pp. 
16-25. 
39. Kang JM, Cho JH, Won YS, et al. (2000), "Expression of glucocorticoid 
receptor in nasal polyps and nasal mucosa", Korean J Otolaryngol (43), 
pp. 731. 
40. Kim J. W., Hong S. L., Kim Y. K., et al. (2007), "Histological and 
immunological features of non-eosinophilic nasal polyps", Otolaryngol 
Head Neck Surg, Volume 137 (6), pp. 925-30. 
41. Kowalski M. L., Lewandowska-Polak A., Wozniak J., et al. (2005), 
"Association of stem cell factor expression in nasal polyp epithelial cells 
with aspirin sensitivity and asthma", Allergy, Volume 60 (5), pp. 631-7. 
42. Leon Barns (2009), "Diseases of the Nasal Cavity, Paranasal Sinuses, and 
Nasopharynx", Surgical Pathology of the head and neck, Volume 3 pp. 
348. 
43. Leung D. Y., Bloom J. W. (2003), "Update on glucocorticoid action and 
resistance", J Allergy Clin Immunol, Volume 111 (1), pp. 3-22; quiz 23. 
44. Li C. W., Zhang K. K., Li T. Y., et al. (2012), "Expression profiles of 
regulatory and helper T-cell-associated genes in nasal polyposis", 
Allergy, Volume 67 (6), pp. 732-40. 
45. Liu R., Wang L., Chen G., et al. (2009), "FOXP3 up-regulates p21 
expression by site-specific inhibition of histone deacetylase 2/histone 
deacetylase 4 association to the locus", Cancer Res, Volume 69 (6), pp. 
2252-9. 
46. Lu X., Zhang X. H., Wang H., et al. (2009), "Expression of osteopontin in 
chronic rhinosinusitis with and without nasal polyps", Allergy, Volume 
64 (1), pp. 104-11. 
47. Malmhall C., Bossios A., Pullerits T., et al. (2007), "Effects of pollen and 
nasal glucocorticoid on FOXP3+, GATA-3+ and T-bet+ cells in allergic 
rhinitis", Allergy, Volume 62 (9), pp. 1007-13. 
48. Matsuwaki Y., Ookushi T., Asaka D., et al. (2008), "Chronic 
rhinosinusitis: risk factors for the recurrence of chronic rhinosinusitis 
based on 5-year follow-up after endoscopic sinus surgery", Int Arch 
Allergy Immunol, Volume 146 Suppl 1, pp. 77-81. 
49. Matthew WR (2014), "Chronic rhinosinusitis with nasal polyp", Bailey's 
Head and neck surgeryotolaryngology, Volume 1, Lippincott Williams 
& WJ.lkins, pp. 34. 
50. Mfuna Endam L., Cormier C., Bosse Y., et al. (2010), "Association of 
IL1A, IL1B, and TNF gene polymorphisms with chronic rhinosinusitis 
with and without nasal polyposis: A replication study", Arch Otolaryngol 
Head Neck Surg, Volume 136 (2), pp. 187-92. 
51. Miller L. S., Cho J. S. (2011), "Immunity against Staphylococcus aureus 
cutaneous infections", Nat Rev Immunol, Volume 11 (8), pp. 505-18. 
52. Miller S. A., Weinmann A. S. (2009), "Common themes emerge in the 
transcriptional control of T helper and developmental cell fate decisions 
regulated by the T-box, GATA and ROR families", Immunology, 
Volume 126 (3), pp. 306-15. 
53. Nagakura T., Onda T., Iikura Y., et al. (1989), "High molecular weight-
neutrophil chemotactic activity in nasal allergy", Allergy Proc, Volume 
10 (3), pp. 233-5. 
54. Necela B. M., Cidlowski J. A. (2004), "Mechanisms of glucocorticoid 
receptor action in noninflammatory and inflammatory cells", Proc Am 
Thorac Soc, Volume 1 (3), pp. 239-46. 
55. Nishi Y., Takeno S., Ishino T., et al. (2009), "Glucocorticoids suppress 
NF-kappaB activation induced by LPS and PGN in paranasal sinus 
epithelial cells", Rhinology, Volume 47 (4), pp. 413-8. 
56. Norlander T., Westrin K. M., Fukami M., et al. (1996), "Experimentally 
induced polyps in the sinus mucosa: a structural analysis of the initial 
stages", Laryngoscope, Volume 106 (2 Pt 1), pp. 196-203. 
57. Park C. S., Cho J. H., Park Y. J. (2011), "Toll-like receptor 2 gene 
polymorphisms in a Korean population: association with chronic 
rhinosinusitis", Otolaryngol Head Neck Surg, Volume 144 (1), pp. 96-
100. 
58. Platt M. P., Soler Z., Metson R., et al. (2011), "Pathways analysis of 
molecular markers in chronic sinusitis with polyps", Otolaryngol Head 
Neck Surg, Volume 144 (5), pp. 802-8. 
59. Ramanathan M., Jr., Lee W. K., Spannhake E. W., et al. (2008), "Th2 
cytokines associated with chronic rhinosinusitis with polyps down-
regulate the antimicrobial immune function of human sinonasal 
epithelial cells", Am J Rhinol, Volume 22 (2), pp. 115-21. 
60. Simpson J. L., Scott R., Boyle M. J., et al. (2006), "Inflammatory 
subtypes in asthma: assessment and identification using induced 
sputum", Respirology, Volume 11 (1), pp. 54-61. 
61. Smyth L. J., Eustace A., Kolsum U., et al. (2010), "Increased airway T 
regulatory cells in asthmatic subjects", Chest, Volume 138 (4), pp. 905-
12. 
62. Sokol C. L., Chu N. Q., Yu S., et al. (2009), "Basophils function as 
antigen-presenting cells for an allergen-induced T helper type 2 
response", Nat Immunol, Volume 10 (7), pp. 713-20. 
63. Stjarne P., Blomgren K., Caye-Thomasen P., et al. (2006), "The efficacy 
and safety of once-daily mometasone furoate nasal spray in nasal 
polyposis: a randomized, double-blind, placebo-controlled study", Acta 
Otolaryngol, Volume 126 (6), pp. 606-12. 
64. Tieu D. D., Kern R. C., Schleimer R. P. (2009), "Alterations in epithelial 
barrier function and host defense responses in chronic rhinosinusitis", J 
Allergy Clin Immunol, Volume 124 (1), pp. 37-42. 
65. Van Bruaene N., Perez-Novo C. A., Basinski T. M., et al. (2008), "T-cell 
regulation in chronic paranasal sinus disease", J Allergy Clin Immunol, 
Volume 121 (6), pp. 1435-41, 1441 e1-3. 
66. Vlckova I., Navratil P., Kana R., et al. (2009), "Effective treatment of 
mild-to-moderate nasal polyposis with fluticasone delivered by a novel 
device", Rhinology, Volume 47 (4), pp. 419-26. 
67. Watanabe S., Suzaki H. (2008), "Changes of glucocorticoid receptor 
expression in the nasal polyps of patients with chronic sinusitis 
following treatment with glucocorticoid", In Vivo, Volume 22 (1), pp. 
37-42. 
68. Webster J. C., Oakley R. H., Jewell C. M., et al. (2001), 
"Proinflammatory cytokines regulate human glucocorticoid receptor 
gene expression and lead to the accumulation of the dominant negative 
beta isoform: a mechanism for the generation of glucocorticoid 
resistance", Proc Natl Acad Sci U S A, Volume 98 (12), pp. 6865-70. 
69. Wenzel S. E., Schwartz L. B., Langmack E. L., et al. (1999), "Evidence 
that severe asthma can be divided pathologically into two inflammatory 
subtypes with distinct physiologic and clinical characteristics", Am J 
Respir Crit Care Med, Volume 160 (3), 1001-8. 
70. Zhu J., Yamane H., Paul W. E. (2010), "Differentiation of effector CD4 T 
cell populations (*)", Annu Rev Immunol, Volume 28, pp. 445-89.