Luận án Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và căn nguyên vi rút gây bệnh Tay Chân Miệng tại Việt Nam

ĐẶT VẤN ĐỀ
Tay Chân Miệng (TCM) là bệnh truyền nhiễm lây từ người sang người, dễ gây thành dịch. Bệnh do các vi rút đường ruột (enterovirus) gây ra. Biểu hiện lâm sàng nổi bật là tổn thương da, niêm mạc dưới dạng phỏng nước ở các vị trí đặc biệt như niêm mạc miệng, lòng bàn tay, lòng bàn chân, mông, gối. Bệnh thường gặp ở trẻ nhỏ dưới 5 tuổi, lây chủ yếu theo đường tiêu hóa, trực tiếp miệng - miệng hoặc phân - miệng. Nguồn lây chính từ nước bọt, phỏng nước và phân của trẻ nhiễm bệnh.
Phần lớn các trường hợp TCM diễn biến tự khỏi, tuy nhiên có thể xuất hiện một số biến chứng nguy hiểm như viêm não - màng não, viêm cơ tim, phù phổi cấp dẫn đến tử vong nếu không được phát hiện sớm và xử trí kịp thời [1]. Trong các vi rút đường ruột gây bệnh TCM, hai tác nhân được ghi nhận thường gặp là Coxsackie virus A16 (CA16) và Enterovirus 71 (EV71). Bên cạnh đó, các vi rút đường ruột khác như một số Coxsackie A, B và các Echovirus... cũng có thể là căn nguyên gây bệnh. 
Từ những năm 90 của thế kỷ XX, bệnh đã phổ biến ở một số nước trong khu vực và đang trở thành vấn đề y tế công cộng quan trọng tại Châu Á Thái Bình Dương. Tay Chân Miệng đã được ghi nhận ở Trung quốc, Hồng Công, Việt Nam, Đài Loan với một tỷ lệ có biến chứng thần kinh và tim mạch khá cao. Năm 2008, tại Đài Loan xảy ra một vụ dịch với 347 trường hợp nặng có biến chứng và 14 trường hợp tử vong [2]. Năm 2009, Trung Quốc ghi nhận 1.155.525 ca mắc TCM trong đó 13.810 ca nặng và 353 ca tử vong [3]. Tại Việt Nam, bệnh TCM được thông báo gặp quanh năm và phổ biến ở miền Nam. Vụ dịch TCM trong năm 2011 có 113 121 ca mắc và 170 ca tử vong [4]. Nhiều biến chứng cũng đã được thông báo như hôn mê, co giật, phù phổi cấp, viêm cơ tim. Cho đến nay, bệnh vẫn chưa có thuốc điều trị đặc hiệu, do đó xu hướng chung của thế giới là phát triển vắc xin phòng bệnh, và phát hiện sớm, điều trị kịp thời để làm giảm tỷ lệ tử vong. Do mức độ ngày càng lan rộng của bệnh, một số nghiên cứu về TCM đã được tiến hành ở cả 2 miền Nam Bắc. Một nghiên cứu về TCM trong vụ dịch năm 2005 tại miền Nam Việt Nam cho thấy 2 tác nhân gây bệnh chính là EV71 và CA16, trong đó các dưới nhóm EV71 gồm C1, C4 và C5 [5]. Nghiên cứu khác được tiến hành tại miền Bắc Việt Nam trong vụ dịch năm 2008 đã ghi nhận sự xuất hiện của CA 10 trong số các tác nhân gây bệnh [6]. Tuy nhiên, các nghiên cứu đã được báo cáo tại Việt Nam chỉ được thực hiện tại một vài tỉnh, thành và trong một thời gian ngắn do đó chưa có tính đại diện cho cả nước. Hơn nữa, các kết quả nghiên cứu mới ở mức độ phát hiện bệnh, chưa đi sâu phân tích các yếu tố tiên lượng bệnh cũng như đặc điểm gây bệnh của các chủng vi rút , điều đó dẫn đến những hạn chế trong việc phòng chống dịch tại Việt Nam. Để có một bức tranh toàn diện về bệnh TCM, về các căn nguyên gây bệnh đang phổ biến tại Việt Nam cũng như để có một đánh giá đầy đủ về mặt lâm sàng, các biến chứng thường gặp nhằm góp phần cho công tác phòng bệnh và tìm ra các giải pháp khống chế tử vong của bệnh TCM, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và căn nguyên vi rút gây bệnh Tay Chân Miệng tại Việt Nam”.
 Đề tài có 3 mục tiêu chính:
Đánh giá đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh Tay Chân Miệng tại Việt Nam.
Xác định các căn nguyên vi rút chính gây bệnh Tay Chân Miệng.
Phân tích các yếu tố nguy cơ liên quan đến tình trạng nặng và biến chứng của bệnh. 
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Tình hình bệnh Tay Chân Miệng
1.1.1. Lịch sử bệnh Tay Chân Miệng trên thế giới
Bệnh được mô tả lần đầu tại Toronto-Canada năm 1957 [7]. Đến năm 1959 trong vụ dịch tại Birmingham-Anh, bệnh đã được đặt tên Tay Chân Miệng. Cũng tại vụ dịch này, Coxsakie A16 đã được xác định là căn nguyên gây bệnh. Cho đến năm 1974, căn nguyên EV71 đã được Schmidt và cộng sự mô tả dựa trên 20 bệnh nhân bị bệnh TCM có biến chứng thần kinh trung ương, trong đó có 1 ca tử vong tại California (Mỹ) vào giữa những năm 1969 và 1972. Sau đó, nhiều vụ dịch bùng phát được ghi nhận tại Mỹ (1972- 1977 và 1987), Úc (1972- 1973 và 1986), Thụy Điển (1973), Nhật Bản (1973 - 1978), Bun-ga-ri (1975), Hung-ga-ri (1978), Pháp (1979), Hồng Công (1985). Trong các vụ dịch trên, EV71 là căn nguyên gây biểu hiện lâm sàng đa dạng, bao gồm viêm màng não vô khuẩn, viêm não, liệt, bệnh phổi cấp tính và viêm cơ tim [3]. Cùng với Coxsackie A16, EV71 là căn nguyên chính gây bệnh TCM [8]. Bắt đầu từ cuối những năm 1990, các vụ dịch TCM đã lan rộng ở khu vực châu Á - Thái Bình Dương với một tỷ lệ lớn có biểu hiện bệnh lý thần kinh và tim mạch.
1.1.2. Tình hình bệnh Tay Chân Miệng trên thế giới.
a. Tình hình bệnh TCM tại khu vực châu Á-Thái Bình Dương.
Tại Trung Quốc, trường hợp nhiễm bệnh Tay Chân Miệng được phát hiện đầu tiên vào năm 1981 tại Thượng Hải. Sau đó dịch đã lan sang các tỉnh thành khác như Bắc Kinh, Quảng Đông. Theo báo cáo tại nước này, từ tháng 05 năm 2008 đến tháng 4 năm 2009 đã ghi nhận 765.220 ca mắc, trong đó 89,1% là trẻ em dưới 5 tuổi, 4067 ca nặng và 205 ca tử vong. Trong số 2,2% số ca mắc được làm xét nghiệm xác định vi rút, EV71 chiếm 56,1%. Tỷ lệ dương tính với EV 71 lần lượt là 52,6%, 83,5% và 96,1% trong số các ca nhẹ, nặng và tử vong [9]. Năm 2011, Trung Quốc ghi nhận 1.217.768 trường hợp mắc (bằng 70% so với năm 2010 là 1.567.254 trường hợp) trong đó 399 trường hợp tử vong [10].
Số mắc
 Tháng
Số mắc
Biểu đồ 1.1. Số ca mắc bệnh Tay Chân Miệng tại Trung Quốc đại lục 
từ 2012 đến 2014 (Nguồn: WPRO 2014) [11].
Tuần
Biểu đồ 1.2. Số ca Tay Chân Miệng nhập viện tại Hồng Công 
(Trung Quốc) từ 2012 đến 2014 (Nguồn WPRO 2014) [11].
Tại Úc, một vụ dịch Tay Chân Miệng đã xảy ra vào năm 1999 tại miền Tây (Perth) trong đó 14 trường hợp có biểu hiện bệnh lý thần kinh được xác định do nhiễm EV71. Vụ dịch Tay Chân Miệng tiếp theo xảy ra tại Sydney vào mùa hè năm 2000 - 2001 có gần 200 trẻ nhập viện, trong đó 9 ca biểu hiện bệnh lý thần kinh và 5 ca có biểu hiện phù phổi. Trong vụ dịch này, EV71 được xác định ở tất cả các ca phù phổi cấp [12].
Tại Bruney, vụ dịch do EV71 lần đầu tiên xuất hiện từ tháng 2 đến tháng 8 năm 2006, 1681 trẻ được báo cáo nhiễm bệnh, 3 trường hợp tử vong do biến chứng thần kinh. EV71 được phân lập từ bệnh phẩm của 34 trong số 100 bệnh nhân được chẩn đoán Tay Chân Miệng hoặc viêm họng mụn nước (hepargina). Trong đó, có 2 bệnh nhân tử vong do biến chứng thần kinh [3].
EV 71 cũng đã được ghi nhận là căn nguyên chính gây ra các vụ dịch lớn tại khu vực Châu Á Thái Bình Dương như Malaysia, Đài Loan, Singapore và Việt Nam [12] [13] [14].
Ở Malaysia, trường hợp Tay Chân Miệng phát hiện đầu tiên vào năm 1997 tại Sarawak. Vụ dịch này đã ghi nhận 2628 ca mắc, 889 trẻ em được nhập viện để theo dõi, 39 trẻ bị viêm não vô khuẩn hoặc liệt mềm cấp tính. Sau đó, cũng trong năm 1997 xuất hiện vụ dịch Tay Chân Miệng trên toàn bán đảo Malaysia, có 4625 trẻ nhập viện trong đó 11 trẻ tử vong. Có 2 vụ dịch lớn xuất hiện tại Sarawak vào các năm 2000 và 2003 với EV71 là căn nguyên chính được phân lập. Chương trình giám sát Tay Chân Miệng tại Sarawak được tiến hành và đã xác định 2 vụ dịch nữa vào các năm 2006 và năm 2008/2009 [3].
Tại Đài Loan, vụ dịch Tay Chân Miệng bùng phát vào tháng 6 và tháng 10/1998 với tổng số 129.106 trường hợp, trong đó có 405 trường hợp nặng và 78 ca tử vong [15]. Từ năm 1998, số trường hợp nặng hàng năm dao động từ 35 đến 405. Trong số 1548 ca nặng trong khoảng thời gian kể trên, 93% có tuổi từ dưới 4 và 75% có tuổi từ dưới 2. Tỷ lệ nam: nữ là 1,5:1. Tổng số có 245 trường hợp tử vong trong cùng thời gian. Số ca nặng và tử vong lần lượt các năm là: 11 và 0 năm 2006; 12 và 2 năm 2007; 373 và 14 năm 2008; và 29 và 2 năm 2009 [3]. 
Tại Singapore, xảy ra vụ dịch lớn vào năm 2000 với 3790 ca được báo cáo, 78,8% là trẻ dưới 4 tuổi. Một nghiên cứu tiến hành phân lập vi rút từ 104 bệnh nhân cho kết quả 73,1% dương tính với EV71 [16]. Báo cáo về Tay Chân Miệng trở thành bắt buộc kể từ tháng 10 năm 2000. Trong vòng 7 năm từ năm 2001 đến 2007, các vụ dịch Tay Chân Miệng xuất hiện vào các năm 2002 (16.228 ca), năm 2005 (15.256 ca), năm 2006 (15.282 ca) và năm 2007 (20.003 ca). Tỷ lệ mắc hàng năm cao nhất ở trẻ dưới 4 tuổi, chiếm 62,2% đến 74,5% các trường hợp được báo cáo [3]. 
Số mắc
Tuần
Biểu đồ 1.3. Số ca mắc Tay Chân Miệng tại Singapore từ 2012-2014 
(Nguồn WPRO 2014) [11].
Tại Nhật Bản, 2 vụ dịch lớn xẩy ra vào năm 1973 và 1978 với 3196 và 36301 ca mắc tương ứng và một số tử vong [3]. Vụ dịch Tay Chân Miệng năm 2000 và 2003 tại Nhật Bản ghi nhận lần lượt 205.365 và 172.659 ca mắc, khoảng 90% trẻ dưới 5 tuổi. EV71 được xác định là căn nguyên chính gây bệnh TCM trong cả 2 vụ dịch. Có 272 trường hợp TCM có biến chứng được báo cáo trong giai đoạn 2000-2002. Trong số đó, 226 trường hợp xuất hiện trong năm 2000, 32 trong năm 2001 và 14 trong năm 2002 [3].
Số mắc
Tuần
Biểu đồ 1.4. Số ca mắc Tay Chân Miệng tại Nhật Bản từ 2012 đến 2014 (Nguồn: WPRO 2014) [11]
Tại Mông Cổ, thông báo chính thức về TCM bắt đầu vào năm 2008, với 3210 trường hợp mắc trong năm. Các trường hợp bệnh phân bố đều ở thành thị và nông thôn. Trong số 245 mẫu bệnh phẩm được phân lập, 102 (41,6%) dương tính với EV71 [3].
Theo thông báo ngày 11 tháng 10 năm 2011 của Tổ chức Y tế Thế giới khu vực Tây Thái Bình Dương, bệnh TCM vẫn đang tiếp tục được ghi nhận tại nhiều nước và lãnh thổ, trong đó có một số nước tăng cao hơn năm trước như Nhật Bản, Hàn Quốc, Ma Cao (Trung Quốc) [3].
b. Tình hình bệnh TCM ở các khu vực khác trên thế giới.
Ít có số liệu về dịch tễ học TCM tại các nước khác ngoài Tây Thái Bình Dương. Ở Hà Lan, chỉ những ca TCM do EV71 nặng nhập viện mới được báo cáo trong hệ thống giám sát địa phương. Sau 21 năm có dịch lẻ tẻ kể từ năm 1963, trong năm 2007 đã có 58 trường hợp nhiễm EV71 được nhập viện. Tại Anh, có bằng chứng EV71 lưu hành liên tục với vi rút này được phân lập hàng năm từ 1998 đến 2006, trừ năm 2003. Trong vòng 8 năm có 32 bệnh nhân nhiễm EV71 có biểu hiện bệnh lý thần kinh hoặc biểu hiện ngoài da, trong số đó 1 trường hợp tử vong do viêm não.
Một nghiên cứu dọc ở Na Uy được thực hiện từ tháng 9 năm 2001 đến tháng 11 năm 2003 cho thấy, EV71 lưu hành không biểu hiện triệu chứng. 113 trẻ ba tháng tuổi khỏe mạnh tham gia vào nghiên cứu được xét nghiệm phân và theo dõi lâm sàng cho tới 28 tháng tuổi. Tỷ lệ EV71 trong phân cho thấy vi rút này lưu hành trên diện rộng từ tháng 10 năm 2002 đến tháng 10 năm 2003. Tuy nhiên, báo cáo của hệ thống giám sát cho thấy số lượng các ca nhập viện do viêm não, TCM không tăng trong khoảng thời gian trên [3].
Trong năm 2011, trên thế giới tiếp tục xảy ra nhiều vụ dịch TCM: vào ngày 10 tháng 05 tại Tây Ban Nha, một đợt bùng phát TCM đã được ghi nhận tại một trung tâm giữ trẻ ở thành phố Irun trong Basque Country. Từ tháng 04 đến tháng 12, có tổng cộng 99 ca mắc được ghi nhận, 53 bệnh nhân là trẻ trai. 25 ca xảy ra ở trung tâm giữ trẻ, trước ngày 13 tháng 5, và 74 ca ở cộng đồng xảy ra vào những ngày sau đó. Tất cả các ca đều là trẻ em dưới 4 tuổi. Trong 49 mẫu bệnh phẩm được xác định vi rút, Coxsackievirus A6 (CA6) chiếm 90% và Coxsackievirus A10 (CA10) chiếm 7% [17].
1.1.3. Tình hình bệnh Tay Chân Miệng ở Việt Nam
Tại Việt Nam, bệnh TCM lần đầu tiên được phát hiện vào năm 1997. Năm 2003, vụ dịch Tay Chân Miệng lần đầu được báo cáo tại miền Nam Việt Nam [18]. Những năm gần đây, bệnh có xu hướng gia tăng và đang trở thành mối lo ngại đối với sức khỏe cộng đồng.
Bệnh Tay Chân Miệng xảy ra rải rác quanh năm ở hầu hết các địa phương nhưng phần lớn tại các tỉnh phía Nam. Tại miền Nam, bệnh có xu hướng tăng cao vào hai thời điểm từ tháng 3 đến tháng 5 và từ tháng 9 đến tháng 12 hàng năm [19]. Trong năm 2006-2007, 305 ca nhập viện tại BV Nhi đồng I có biểu hiện bệnh lý thần kinh, trong số đó 36 ca (11%) và 3 ca tử vong (0,01%) được xác định do EV71. Kể từ năm 2006, số trường hợp mắc TCM ở Việt Nam tăng với số lượng đáng kể [4]. 
Bảng 1.1. Số trường hợp mắc và tử vong do Tay Chân Miệng ở Việt Nam giai đoạn 2007 - 2013 (Nguồn: bộ Y tế Việt Nam 2013) [4]
Năm
Số ca mắc
Số trường hợp tử vong
2007
5.719
23
2008
10.958
25
2009
10.632
23
2010
12.601
14
2011
113.121
170
2012
153.550
45
2013
78.141
21
Biểu đồ 1.5. Tình hình Tay Chân Miệng tại Việt Nam 2013 - 2014 (Nguồn: WPRO December 2014) [11].
Số liệu của bảng 1.1 và biểu đồ 1.5 cho ta thấy TCM là một trong những bệnh dịch nổi bật lưu hành tại Việt Nam trong những năm gần đây. Đỉnh điểm là vụ dịch năm 2011 và 2012 với số ca mắc hàng năm trên 100 000 người. Trong năm 2013 và 2014, bệnh TCM vẫn tiếp diễn với số lượng mắc cao hơn nhiều so với từ năm 2010 trở về trước, cho thấy tính cấp thiết tiến hành nghiên cứu để có biện pháp kịp thời, hiệu quả phòng chống bệnh.
Tương tự như ở Việt Nam, bệnh TCM cũng đang diễn biến phức tạp với số trường hợp mắc dao động giữa các năm, xảy ra ở nhiều quốc gia, nhiều lãnh thổ khác nhau, đặc biệt ở châu Á. Hơn nữa, sự phân bố các nhóm và dưới nhóm gen rất đa dạng, có thể khác nhau giữa các vùng và các vụ dịch, gây khó khăn cho chiến lược sản xuất vắc xin phòng bệnh. Do đó, cần có thêm nghiên cứu về dịch tễ và dịch tễ phân tử của TCM. 
Bảng 1.2: Số ca Tay Chân Miệng tích lũy trong năm 2013, 2014 
tại các nước (Nguồn WPRO February 2014) [20].
Nước
Số ca báo cáo trong tuần/ tháng
Thời gian báo cáo
Số ca báo cáo trong tuần/tháng tương đương trong năm 2013
Số ca tích lũy được báo cáo
Tỷ lệ giữa 2014/2013
2014
2013
Trung Quốc
54.849/tháng
Tháng 1
60.827/tháng
54.849
60.827
0,9
Hồng Công
(Trung Quốc)
1/tuần
26/1-01/2
5/tuần
2
20
0,1
Macao (Trung Quốc)
4/tuần
3-9/2
21/tuần
22
182
0,12
Nhật Bản
408/tuần
20-26/1
569/ tuần
958
2 063
0,46
Singapore
214/ tuần
26/1-1/2
186/tuần
1.658
869
1,91
Việt Nam
1.403/tuần
23-29/12
1.695/tuần
81.115
(2013)
157.654
(2012)
0,51
1.2. Tác nhân gây bệnh Tay Chân Miệng 
Tác nhân gây bệnh Tay Chân Miệng là các vi rút đường ruột (enterovirus).
1.2.1. Đặc điểm chung các enterovirus gây bệnh Tay Chân Miệng
Theo Ủy ban Quốc tế về Phân loại học của vi rút (The International Committee on Taxonomy of Viruses) năm 2012, chi Enterovirus là 1 trong số 7 chi thuộc họ Picornaviridae, bộ Picornavirales, là một nhóm lớn gồm các vi rút ARN chuỗi đơn dương. Có các loài thuộc chi Enterovirus gồm Enterovirus A, B, C, D, E, F, G, H, J... [21, 22].
Vi rút đường ruột theo cách phân loại truyền thống, được chia ra 4 dưới nhóm, đó là: Poliovirus (3 type huyết thanh), Coxsackievirus A (23 type huyết thanh), Coxsackie B (6 type huyết thanh), Echovirus (28 type huyết thanh) [23], [24]. Hiện nay, các vi rút đường ruột được phân loại dựa vào đặc điểm sinh học và phân tử của vi rút. Các chủng vi rút đường ruột ở người (HEV) phân lập từ năm 1970, đã được xếp bằng các con số để chỉ type huyết thanh, được bắt đầu từ HEV 68 [24, 25] [26]. Sự phân loại sửa đổi này đã phân ra ít nhất là 90 dưới type và chia chúng thành 4 nhóm loài. Cụ thể:
Bảng 1.3: Các nhóm và dưới huyết thanh của vi rút đường ruột [23]
Nhóm A
CA 2-8, CA 10, CA 12, CA 14, CA 16, EV 71, EV 76, EV 89-92
Nhóm B
CA 9, CB 1-6, E 1-7, E9, E 11-21, E 24-27, E 29 ... nhân: .././.
 b. Hành vi, thói quen:
1. Có rửa tay sau khi tiếp xúc không?
c Có 	c Không 	c Không nhớ
2. Có rửa tay với xà phòng sau khi tiếp xúc không?
c Có 	c Không 	c Không nhớ
3. Khả năng lây cho người khác (tiếp xúc gần):
 Số người sống cùng nhà với bệnh nhân năm ngày trước khi khởi phát bệnh đến khi vào viện ? _____ người
 Có ai trong cùng nhà mắc bệnh Tay chân miệng không ? (sốt, loét họng, nổi bóng nước)?
c Có 	c Không 	c Không biết
 Nếu có, bao nhiêu người: ______ người
 Liệt kê những người sống cùng nhà với bệnh nhân năm ngày trước khi khởi phát bệnh đến khi vào viện:
TT
Mối quan hệ với bệnh nhi
Có dấu hiệu nghi TCM (sốt, loét họng, nổi nốt phỏng)
Ngày/giờ biểu hiện triệu chứng đầu tiên
Không có dấu hiệu nghi ngờ
Ghi chú
1
2
3
4
5
6
B. LÂM SÀNG
I. LÝ DO NHẬP VIỆN
II. TIỀN SỬ
1. Bệnh nhân có đang mắc các bệnh mạn tính không ?
c Có, ghi rõ: ..
c Không
2. Bệnh nhân có đang điều trị thuốc ức chế miễn dịch không ?
c Có, ghi rõ: ..
c Không
3. Bệnh nhân có bị dị tật bẩm sinh ở não hoặc tim không ?
c Có, ghi rõ: ..
c Không
4. Bệnh nhân đã từng mắc bệnh tay chân miệng chưa ?
c Có, ghi rõ số lần: (chỉ tính những trường hợp được bác sĩ chẩn đoán) 
c Không
 5. Có đi nhà trẻ không ?
c Có
c Không
III. DIỄN BIẾN BỆNH:
 1. Thời gian từ khi khởi phát đến khi đến cơ sở y tế đầu tiên (tính theo ngày):
 2. Đã khám tại các cơ sở y tế khác trước khi nhập viện: Có c không c 
	Nếu có, điền vào ô thích hợp:
Phòng mạch tư: Có c không c , Thời gian điều trị (nếu có): ..ngày
TYT phường/xã: Có c không c , Thời gian điều trị (nếu có): ..ngày
BV quận/huyện: Có c không c , Thời gian điều trị (nếu có): ..ngày
BV đa khoa TP/tỉnh: Có c không c , Thời gian điều trị (nếu có): ..ngày
(BV An Bình, Nguyễn Tri Phương, Nhân Dân Gia Định là BV đa khoa TP)
Các BV tư nhân: Có c không c , Thời gian điều trị (nếu có): ..ngày
4. Khám lúc nhập viện:
a. Nhiệt độ:	
b. Dấu hiệu về tim mạch:
HA:...../.. mmHg	Mạch: ..l/ph
Nhịp tim 	Bình thường: c	Bất thường: c	
(Nếu rõ bất thường................................................................)
c. Dấu hiệu về hô hấp:	
SpO2	
Thở nhanh	Có c	Không c (Nếu có, tần số thở:.....lần/phút)
Thở không đều	Có c	Không c 
Thở rít thanh quản	Có c	Không c 
d. Dấu hiệu về thần kinh: 
Rối loạn ý thức	Có c	Không c
Nếu có tính điểm Glasgow:..........điểm
Bứt rứt	Có c	Không c
Giật mình chới với 	Có c	Không c Tần số lần/30 phút.
Run chi 	 	Có c	Không c
Đi loạng choạng 	Có c	Không c
Đảo mắt 	Có c	Không c
Yếu chi	Có c	Không c
Liệt mềm chi	Có c	Không c
e. Loét họng: 	 	Có c	Không c
Nếu có: xác định vị trí và số lượng vết loét ?
	1. Đáy lưỡi: = 6 c
	2. Đầu lưỡi: = 6 c 
	3. Vòm khẩu cái: = 6 c
4. Niêm mạc má: = 6 c
5: Khác: . = 6 c
f. Sang thương da: Có c	Không c
Nếu có: xác định vị trí, loại và số lượng ?
Lòng bàn tay:
Hồng ban : cc b.Sẩn bóng nước: cc 
Lòng bàn chân:
Hồng ban : cc b. Sẩn bóng nước: cc 
Mông:
Hồng ban : cc b.Sẩn bóng nước: cc 
Đầu gối:
Hồng ban : cc b.Sẩn bóng nước: cc 
Cùi trỏ:
Hồng ban : cc b.Sẩn bóng nước: cc 
Khác: ..
Hồng ban : cc b.Sẩn bóng nước: cc 
g. Gan 	Không to c	To c (... cm DBS)
Không đau: c	Đau c
h. Lách	Không to c	To: c (... cm DBS)
4. Chẩn đoán lúc nhập viện: (khoanh tròn vào chẩn đoán thích hợp)
TCM độ I TCM độ IIB TCM độ IV
TCM độ IIA TCM độ III Khác (ghi rõ): 
Ngày thứ .
5. Lấy mẫu bệnh phẩm:
 a. Ngày lấy mẫu bệnh phẩm:././.
 b. Loại bệnh phẩm:
 c. Ngày gửi mẫu đến phòng xét nghiệm:././.
6. Diễn biến các triệu chứng theo ngày bệnh (chỉ đánh dấu khi có triệu chứng)
TC
N1
N2
N3
N4
N5
N6
N7
N8
N9
N10
Sốt 
Sốt cao >38,50C
Tiêu chảy
Nôn ói
Loét miệng
Sang thương ở lòng bàn tay
Sang thương ở lòng b. chân
Sang thương da ở mông
Sang thương da ở đầu gối
Sang thương da ở cùi trỏ
Bóng nước toàn thân
Giật mình 
Giật mình ≥ 2 lần/30 phút
Run chi
Loạng choạng
Đảo mắt
Rối loạn tri giác
(Glasgow =...điểm)
Hôn mê 
Yếu liệt chi
Liệt TK sọ não 
Co giật
Vã mồ hôi toàn thân
Nổi vân tím trên da
Mạch nhanh
Tụt huyết áp
Tăng huyết áp
Thở nhanh
Khó thở
Khác
Thời điểm xuất hiện triệu chứng IIB đầu tiên ?
..giờ.	 / 	/
 ngày tháng 	 năm
Thời điểm xuất hiện triệu chứng độ III đầu tiên ?
..giờ.	 / 	/
 ngày tháng 	 năm
Thời điểm xuất hiện triệu chứng độ IV đầu tiên ?
..giờ.	 / 	/
 ngày tháng 	 năm
Biến chứng trong thời gian nằm viện: Có c không c
Nếu có, điền thông tin thích hợp vào bảng sau:
STT
Loại biến chứng
Ngày xuất hiện
Ngày hết biến chứng
1.
Thần kinh 
Viêm não
Viêm não tủy
Viêm màng não
Yếu liệt chi
Liệt thần kinh sọ
2.
Tim mạch
Viêm cơ tim
Tăng huyết áp
Suy tim
Trụy mạch
3.
Hô hấp
Phù phổi cấp
Thở rít thanh quản
Suy hô hấp
8. Các xét nghiệm trong quá trình điều trị
Xét nghiệm
Khi nhập viện
Khi có biến chứng
Khi tử vong hoặc ra viện 
Hồng cầu
Bạch cầu
Tiểu cầu
Máu lắng
Đường máu
Troponine I
CK (CPK)
Ure
Creatinine
AST
ALT
Protein DNT
Glucose DNT
Lactate DNT
Tế bào DNT
Khí máu
PH:
PaO2:
PaCO2:
HCO3-:
Lactate:
PH:
PaO2:
PaCO2:
HCO3-:
Lactate:
PH:
PaO2:
PaCO2:
HCO3-:
Lactate:
9. Các xét nghiệm khác:
- XQ phổi: 	Bình thường □	Bất thường □ Không làm □
Ngày xuất hiện bất thường........................................................................
	Nêu rõ hình ảnh bất thường trên XQ..
- Điện tâm đồ	Bình thường □	Bất thường □ Không làm □
Ngày xuất hiện bất thường..........................................................................
	Nêu rõ bất thường ..
- Bất thường trên siêu âm:
Dịch ổ bụng □	Dịch màng phổi □	Dịch màng tim □ 
	Gan to □	Lách to □ Không làm □
- MRI (nếu có)	Bình thường □	Bất thường □ Không làm □
Ngày xuất hiện bất thường..........................................................................
	Nêu rõ bất thường ..
IV. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ
- Khỏi bệnh ra viện: 	Có □	Không □
- Di chứng: 	Có □	Không □
- Tử vong:	Có □	Không □
 Căn nguyên tử vong 
	- Do biến chứng của bệnh tay chân miệng: Có □	Không □
	- Do nguyên nhân khác: Có □	Không □
(ghi rõ): 
V. CHẨN ĐOÁN LÚC XUẤT VIỆN/TỬ VONG: (khoanh tròn vào chẩn đoán thích hợp)
TCM độ I TCM độ IIB TCM độ IV
TCM độ IIA TCM độ III Khác (ghi rõ): 
Ngày thứ .
	Ngày tháng năm
	 Người làm bệnh án
Mã ca bệnh cc / cccc
PHIẾU XÉT NGHIỆM VI SINH
 Họ và tên bệnh nhân:	
 Số hồ sơ:............. /..... ..
 Ngày tháng năm sinh: /./
 Nơi gửi: Khoa Nhiễm/Nhi: c Khoa Hồi sức: c 
 Loại bệnh phẩm:
 Ngày tháng năm 
 Bác sĩ chỉ định 
KẾT QUẢ
- RT- PCR:
	Dịch ngoáy họng	Dương tính c Âm tính c 	(Ngày XN)
- Giải trình tự gen:	Loại virus xác định được: EV71 c CA16 c 
 	 Virus khác (Ghi rõ ..)
Ngày tháng năm
Bs xét nghiệm
LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Nguyễn Kim Thư, nghiên cứu sinh khóa 30 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Truyền nhiễm và các bệnh nhiệt đới, xin cam đoan:
1. 	Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS Nguyễn Văn Kính và PGS.TS Nguyễn Vũ Trung.
2. 	Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam.
3. 	Số liệu trong đề tài luận án là một phần số liệu trong đề tài nghiên cứu cấp Nhà nước có tên: “Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, phương pháp chẩn đoán, điều trị, dự phòng bệnh Tay Chân Miệng tại Việt Nam” do Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới trung ương là cơ quan chủ trì đề tài. Tôi đã được Chủ nhiệm đề tài và cơ quan chủ trì đề tài đồng ý cho phép sử dụng một phần số liệu đề tài này vào trong nghiên cứu đề tài luận án tiến sĩ của mình. 
Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nghiên cứu.
 Tác giả luận án
 Nguyễn Kim Thư
LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận án này, tôi đã nhận được sự giúp đỡ tận tâm của các thầy, đồng nghiệp, bạn bè và gia đình.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Văn Kính - Giám đốc bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương, Trưởng bộ môn Truyền nhiễm Đại học Y Hà Nội, thầy hướng dẫn trực tiếp, đã tận tình dìu dắt, chỉ bảo và tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Vũ Trung - Phó giám đốc bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương, Trưởng bộ môn Vi sinh Đại học Y Hà Nội, Trưởng khoa Xét nghiệm bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương, là thầy đồng hướng dẫn, đã luôn luôn nhiệt tình giúp đỡ, chỉ bảo và động viên tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu và hoàn thành luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Bùi Vũ Huy - Phó trưởng Bộ môn Truyền nhiễm, Đại học Y Hà Nội, Trưởng khoa Nhi, Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới trung ương, đã tận tình giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi học tập và hoàn thành luận án. 
Tôi xin chân thành cảm ơn:
- Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Khoa Sau Đại học, Đại học Y Hà Nội.
- Đảng ủy, Ban Giám đốc, Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương.
- Chủ nhiệm đề tài, Ban điều hành, các anh chị đồng nghiệp đã cùng tôi tham gia thực hiện đề tài Tay Chân Miệng cấp Nhà nước và đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi thu thập số liệu nghiên cứu.
- Các cán bộ, giảng viên Bộ môn Truyền nhiễm, Đại học Y Hà Nội.
- Các anh chị em đồng nghiệp tại khoa Vi rút Ký sinh trùng, bệnh viện Bệnh Nhiệt đới trung ương.
 Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và cảm ơn chân thành đến tập thể Giáo sư, tiến sĩ trong Hội đồng khoa học chấm luận án.
Tôi vô cùng biết ơn gia đình thân yêu và những người bạn thân thiết đã động viên, chia sẻ và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án này.
Xin trân trọng cảm ơn !
 Hà Nội - 2016
 Nguyễn Kim Thư
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ADN	: Acide Deoxyribonucleic
ARN	: Acide Ribonucleic
BC	: Bạch cầu
CA	: Coxsackie virus A
CB	: Coxsackie virus B
DNT	: Dịch não tủy
EV	: Enterovirus
EV71	: Enterovirus 71
HA	: Huyết áp
HEV : Human enterovirus ( vi rút đường ruột ở người)
MRI	: Cộng hưởng từ
MIG : Monokine induced by interferon gamma (monokine do interferon gamma)
MCP : Monocyte chemoattractant protein (protein hóa ứng động bạch cầu đơn nhân)
PCR	: Polymerase Chain Reaction (Phản ứng khuếch đại chuỗi)
RT- PCR	: Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction (Phản ứng 
	khuếch đại chuỗi gen sao mã ngược)
TC	: Tiểu cầu
TCM	: Tay Chân Miệng
UTR	: Untranslated region (vùng không dịch mã)
VRĐR	: Vi rút đường ruột
VMN : Viêm màng não
WHO	: World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới)
MỤC LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng
Tên Bảng
Trang
 1.1. 	Số trường hợp mắc và tử vong do Tay Chân Miệng ở Việt Nam giai đoạn 2007 - 2013 	9
 1.2: 	Số ca Tay Chân Miệng tích lũy trong năm 2013, 2014 tại các nước 	11
 1.3: 	Các nhóm và dưới huyết thanh của vi rút đường ruột	12
 1.4: 	Phân bố các dưới nhóm của EV71 tại châu Á từ 1980-2008	19
 1.5: 	Phân bố các loại vi rút đường ruột khác EV71 tại châu Á	20
 1.6. 	Định nghĩa ca bệnh và biến chứng TCM theo đề xuất của WHO 	29
 3.1. 	Tỷ lệ bệnh nhân theo các nguồn tiếp xúc với bệnh	66
 3.2. 	Các biểu hiện lâm sàng thường gặp	68
 3.3. 	Diễn biến các triệu chứng lâm sàng trong quá trình bệnh	69
 3.4. 	Tỷ lệ chuyển độ nặng trong quá trình bệnh nhân nằm viện.	71
 3.5.	Tỷ lệ các triệu chứng lâm sàng xuất hiện theo các biến chứng	73
 3.6. 	Thời điểm xuất hiện các biến chứng kể từ khi xuất hiện bệnh	74
 3.7. 	Biến đổi số lượng bạch cầu, tiểu cầu và máu lắng	75
 3.8. 	Đặc điểm xét nghiệm hóa sinh máu	77
 3.9. 	Đặc điểm dịch não tủy ở các bệnh nhân nghi viêm màng não	78
 3.10.	Các hình ảnh tổn thương phổi thường gặp	78
 3.11. 	Bất thường điện tâm đồ ở bệnh nhân Tay Chân Miệng	79
 3.12. 	Tỷ lệ các nhóm vi rút đường ruột	81
 3.13. 	So sánh tuổi bệnh nhân giữa nhóm EV71 và các EV khác	85
 3.14. 	So sánh tỷ lệ bệnh nhân theo khu vực giữa EV71 và các EV khác	86
 3.15. 	So sánh tỷ lệ bệnh nhân theo mức nhiệt độ giữa 2 nhóm nhiễm EV71 và nhiễm EV khác	87
 3.16. 	So sánh tỷ lệ vị trí loét miệng giữa 2 nhóm nhiễm EV71 và nhiễm EV khác	87
 3.17. 	So sánh tỷ lệ gặp phát ban da tại các vị trí khác nhau giữa 2 nhiễm EV71 và nhiễm các EV khác	88
 3.18. 	So sánh tỷ lệ xuất hiện các triệu chứng thần kinh giữa 2 nhóm nhiễm EV71 và nhiễm EV khác	88
 3.19.	So sánh tỷ lệ xuất hiện các triệu chứng tuần hoàn, hô hấp giữa 2 nhóm nhiễm EV71 và nhiễm EV khác	89
 3.20. 	Phân tích đơn biến các yếu tố dịch tễ và mức độ bệnh	90
 3.21. 	Phân bố bệnh nặng theo tuổi	90
 3.22. 	Thời điểm xuất hiện bệnh nặng kể từ khi khởi bệnh	91
 3.23. 	Liên quan giữa nhiệt độ và mức độ bệnh.	91
 3.24. 	Liên quan giữa vị trí loét miệng và mức độ bệnh.	92
 3.25. 	Liên quan giữa tổn thương da và mức độ bệnh	93
 3.26. 	Liên quan giữa vị trí tổn thương da và mức độ bệnh	93
 3.27. 	Liên quan giữa số vị trí tổn thương da và mức độ bệnh	94
 3.28. 	Phân tích đa biến mối liên quan giữa triệu chứng lâm sàng và bệnh nặng	94
 3.29. 	Liên quan giữa biến đổi huyết học và mức độ bệnh.	95
 3.30. 	Liên quan giữa biến đổi sinh hóa máu và mức độ bệnh.	95
 3.31. 	Liên quan giữa mức độ bệnh với EV71 và các EV khác	96
 3.32. 	Liên quan giữa biến chứng với nhóm EV71 và nhiễm EV khác	96
 3.33. 	Liên quan giữa mức độ bệnh với các dưới nhóm B và C của EV71	97
 3.34. 	Liên quan giữa biến chứng với các dưới nhóm B và C của EV71	97
 3.35.	Liên quan giữa mức độ bệnh với dưới nhóm EV71-C4 và CA6	98
 3.36. Liên quan giữa biến chứng với dưới nhóm EV71-C4 và CA6	98
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ
Tên biểu đồ
Trang
 1.1. 	Số ca mắc bệnh Tay Chân Miệng tại Trung Quốc đại lục từ 2012 đến 2014 	4
 1.2. 	Số ca Tay Chân Miệng nhập viện tại Hồng Công (Trung Quốc) từ 2012 đến 2014 	4
 1.3. 	Số ca mắc Tay Chân Miệng tại Singapore từ 2012-2014	6
 1.4.	Số ca mắc Tay Chân Miệng tại Nhật Bản từ 2012 đến 2014 	7
 1.5. 	Tình hình Tay Chân Miệng tại Việt Nam 2013 - 2014 	10
 3.1. 	Tỷ lệ bệnh nhân theo các nhóm tuổi	63
 3.2. 	Tỷ lệ bệnh nhân theo giới tính	64
 3.3. 	Tỷ lệ bệnh nhân theo các khu vực trong cả nước	64
 3.4. 	Phân bố bệnh theo thời điểm nhập viện trong năm 2012	65
 3.5. 	Lý do nhập viện 	67
 3.6. 	Thời gian tính từ khi biểu hiện bệnh đến khi nhập viện	68
 3.7. 	Phân độ lâm sàng	70
 3.8. 	Biến chứng các cơ quan 	72
 3.9. 	Tỷ lệ biến chứng đơn thuần và kết hợp	72
 3.10. 	Tỷ lệ bệnh nhân thay đổi bạch cầu theo phân độ lâm sàng.	76
 3.11. 	Tỷ lệ bệnh nhân có thay đổi tiểu cầu theo phân độ lâm sàng.	76
 3.12. 	Kết quả RT-PCR xác định EV71 và các EV khác	80
 3.13. 	Tỷ lệ các dưới nhóm của EV71	82
 3.14. 	Tỷ lệ các dưới nhóm Coxsackievirus.	83
 3.15. 	Tỷ lệ các dưới nhóm EV chính gây bệnh Tay Chân Miệng	83
 3.16. 	Phân bố bệnh do EV71 và EV khác theo thời điểm nhập viện trong năm 2012	86
DANH MỤC HÌNH
Hình
Tên hình
Trang
 1.1. Cấu trúc chung của các vi rút Đường ruột 	14
 1.2. Cấu trúc gen của EV71	14
 1.3. Các nhóm gen của EV71 lưu hành từ năm 1970 đến 2010 	18
 1.4. Hình ảnh lâm sàng của Tay Chân Miệng	22
 1.5. Thay đổi trên MRI sọ não ở bệnh nhân viêm não tủy do EV71 	27
 2.1. Quy trình nghiên cứu	46
 3.1. Kết quả RT-PCR xác định vi rút đường ruột	80
 3.2. Kết quả RT-PCR xác định EV71	81
 3.3. Kết quả giải trình tự gen xác định EV71-C4	84
 3.4. Kết quả giải trình tự gen xác định Coxsackie A6	84