Luận án Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị dậy thì sớm trung ương

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO	BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
LÊ NGỌC DUY
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, 
CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ
 DẬY THÌ SỚM TRUNG ƯƠNG
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI - 2018
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO	BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
======
LÊ NGỌC DUY
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, 
CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ
 DẬY THÌ SỚM TRUNG ƯƠNG
Chuyên ngành	: Nhi khoa
Mã số	: 62720135
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. Lê Thanh Hải
HÀ NỘI - 2018
LỜI CẢM ƠN
Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đối với Phó Giáo sư, Tiến sỹ Lê Thanh Hải, người thầy đã tận tụy dạy dỗ, hướng dẫn, động viên tôi trong thời gian học tập và nghiên cứu để hoàn thành luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Tiến sỹ, bác sỹ Vũ Chí Dũng, trưởng khoa Nội tiết - Chuyển hóa - Di truyền, người thầy, người anh luôn tận tình chỉ bảo, hướng dẫn, động viên và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đối với Ban Giám hiệu Trường Đại học Y Hà Nội, các Thầy, Cô Bộ môn Nhi, các Thầy, Cô và các cán bộ nhân viên Phòng quản lý Đào tạo Sau Đại học Trường Đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ tôi tận tình và dành cho tôi sự động viên quý báu trong quá trình làm luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đối với Ban Giám đốc Bệnh viện Nhi Trung ương, các Thầy, Cô, các đồng nghiệp và toàn thể nhân viên Khoa Cấp cứu - chống độc, Khoa Nội tiết - Chuyển hóa - Di truyền, Khoa Sinh hóa, Phòng Kế hoạch Tổng hợp và các đồng nghiệp của Bệnh viện Nhi Trung ương đã giúp đỡ, tạo điều kiện và cổ vũ tôi hoàn thành luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các Giáo sư, Phó Giáo sư, Tiến sỹ, các Thầy, Cô là thành viên của Hội đồng bảo vệ luận án cấp Bộ môn, cấp Trường, các nhà khoa học tham gia phản biện độc lập vì những ý kiến góp ý và chỉ bảo quý báu để tôi hoàn thiện luận án.
Tôi xin trân trọng cảm ơn các bệnh nhi và các gia đình bệnh nhi, những người đã góp phần lớn nhất cho sự thành công của luận án.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình gồm bố mẹ, anh chị em và vợ con tôi vì những hy sinh và luôn động viên tôi trong quá trình làm việc, học tập và nghiên cứu.
 Hà Nội, ngày 10 tháng 03 năm 2018
Lê Ngọc Duy
LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Lê Ngọc Duy, nghiên cứu sinh khoá 32 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Nhi khoa, xin cam đoan:
1. Đây là luận án do tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS. Lê Thanh Hải.
2. Nghiên cứu này không trùng lặp với bất kì nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin nghiên cứu hoàn toàn chính xác, trung thực, khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 10 tháng 03 năm 2018
Lê Ngọc Duy
CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DHEAS
Dehydroepiandrosterone sulfate
DTS
Dậy thì sớm
DTSTƯ
Dậy thì sớm trung ương
FSH
Follicle stimulating hormone 
(Hormon kích thích nang trứng) 
GH
Growth hormone
(Hormon tăng trưởng)
GnRH
Gonadotropin releasing hormone
(Hormon giải phóng hormon hướng sinh dục)
GnRHa 
Gonadotropin releasing hormone agonist
(Chất đồng vận giải phóng hormon hướng sinh dục)
hCG
Human chorionic gonadotropin
LH
Luteinizing hormone 
(Hormon kích thích hoàng thể)
MAS
McCune - Albright Syndrome
(Hội chứng McCune - Albright) 
MRI
Magnetic resonance imaging
(Chụp cộng hưởng từ)
TSTTBS
Tăng sản thượng thận bẩm sinh
MỤC LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. 	Đặc điểm tâm sinh lý theo nhóm tuổi	14
Bảng 1.2. 	Chế phẩm thuốc GnRH đồng vận	28
Bảng 1.3. 	Khảo sát chiều cao cuối cùng của trẻ trai DTSTƯ sau khi điều trị bằng các chất GnRH đồng vận hoặc không điều trị	34
Bảng 1.4. 	Khảo sát chiều cao cuối cùng của trẻ gái DTSTƯ sau khi điều trị bằng các chất GnRH đồng vận hoặc không điều trị	35
Bảng 3.1. 	Phân bố theo tuổi và giới của nhóm nghiên cứu	59
Bảng 3.2. 	Phân bố theo nhóm tuổi chẩn đoán dậy thì sớm trung ương	60
Bảng 3.3. 	Phân bố số bệnh nhân đến khám theo địa dư:	61
Bảng 3.4. 	Thời gian từ khi xuất hiện triệu chứng đến khi được chẩn đoán	62
Bảng 3.5. 	Tiền sử của trẻ dậy thì sớm trung ương	64
Bảng 3.6. 	Đặc điểm lâm sàng của trẻ trai dậy thì sớm trung ương	65
Bảng 3.7. 	Chỉ số khối cơ thể ở trẻ trai DTSTƯ	66
Bảng 3.8. 	Kết quả xét nghiệm nhóm trẻ trai	66
Bảng 3.9. 	Đặc điểm lâm sàng của nhóm trẻ gái	67
Bảng 3.10. 	Đặc điểm lâm sàng của trẻ gái theo nhóm tuổi	68
Bảng 3.11. 	Chỉ số khối cơ thể của nhóm trẻ gái	69
Bảng 3.12. 	Kết quả xét nghiệm hormon cơ bản ở trẻ gái	69
Bảng 3.13. 	Kết quả xét nghiệm nghiệm pháp kích thích GnRH	70
Bảng 3.14. 	Kết quả chẩn đoán hình ảnh ở nhóm trẻ gái	70
Bảng 3.15. 	Nguyên nhân DTSTƯ ở trẻ trai	71
Bảng 3.16. 	Dấu hiệu lâm sàng thần kinh liên quan đến u não ở trẻ trai	71
Bảng 3.17. 	Nguyên nhân DTSTƯ ở trẻ gái	72
Bảng 3.18. 	Dấu hiệu lâm sàng thần kinh liên quan đến u não ở trẻ gái	72
Bảng 3.19. 	Nguyên nhân dậy thì sớm trung ương theo nhóm tuổi	73
Bảng 3.20. 	Đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm theo nguyên nhân ở trẻ trai	73
Bảng 3.21. 	Đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm theo nguyên nhân ở trẻ gái	74
Bảng 3.22. 	Phân bố bệnh nhân điều trị DTSTƯ theo nhóm tuổi	78
Bảng 3.23. 	Tác dụng kìm hãm các đặc điểm lâm sàng	78
Bảng 3.24. 	Sự thay đổi chỉ số khối cơ thể trước và sau điều trị	80
Bảng 3.25. 	Thay đổi nồng độ hormon trước và sau khi điều trị	80
Bảng 3.26. 	Hiệu quả trên kích thước tử cung	82
Bảng 3.27. 	Tỷ lệ tuổi xương/tuổi thực.	83
Bảng 3.28. 	Hiệu quả lên chiều cao trưởng thành	83
Bảng 4.1. 	So sánh hiệu quả tăng chiều cao sau điều trị với tác giả khác	115
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. 	Phân bố theo nhóm tuổi chẩn đoán dậy thì sớm trung ương	60
Biểu đồ 3.2. 	Phân bố lý do đến khám ở trẻ trai	63
Biểu đồ 3.3. 	Phân bố lý do đến khám ở trẻ gái	63
Biểu đồ 3.4. 	Hiệu quả kìm hãm sự phát triển tuyến vú	79
Biểu đồ 3.5. 	Hiệu quả ức chế sự phát triển lông mu	79
Biểu đồ 3.6. 	Giảm sự phóng thích gonadotropin trong quá trình điều trị	81
Biểu đồ 3.7. 	Nồng độ estradiol cơ bản sau điều trị	81
Biểu đồ 3.8. 	Hiệu quả trên tốc độ phát triển chiều cao	82
Biểu đồ 3.9. 	Hiệu quả tăng chiều cao trưởng thành theo nhóm tuổi	83
Biểu đồ 3.10. 	Hiệu quả tăng chiều cao trưởng thành dự đoán ở nhóm trẻ có kinh nguyệt và chưa có kinh nguyệt.	84
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. 	Minh họa tóm tắt cơ chế dậy thì	11
Hình 1.2. 	Các giai đoạn phát triển lông mu ở trẻ trai.	12
Hình 1.3. 	Các giai đoạn phát triển tuyến vú và lông mu ở trẻ gái	13
Hình 1.4. 	Công thức hóa học của GnRH đồng vận	26
ĐẶT VẤN ĐỀ
Dậy thì sớm (DTS) là sự phát triển các đặc tính sinh dục phụ trước 9 tuổi ở trẻ trai và trước 8 tuổi hoặc kinh nguyệt xảy ra trước 9,5 tuổi ở trẻ gái. Quá trình dậy thì có sự tham gia của GnRH vào hoạt động sớm của trục vùng dưới đồi - tuyến yên - tuyến sinh dục được gọi là dậy thì sớm trung ương (DTSTƯ). Dậy thì sớm ngoại biên không có sự tham gia của GnRH mà do các bất thường của buồng trứng, tinh hoàn hoặc tuyến thượng thận gây tăng nồng độ các hormon sinh dục như estrogen hoặc testosteron [1], [2].
Hiện nay, dậy thì sớm là một vấn đề đang được nhân viên y tế, các bậc cha mẹ và xã hội hết sức quan tâm. Số lượng trẻ bị dậy thì sớm ngày càng tăng cao. Tại Hoa Kỳ, có 48% trẻ gái da đen và 15% trẻ gái da trắng đã phát triển vú và/hoặc lông mu lúc 8 tuổi, trong khi ở thời điểm 7 tuổi thì tỷ lệ này lần lượt là 27% và 7% [3]. Tỉ lệ DTS chung của cả hai loại trung ương và ngoại biên vào khoảng 1/10.000 - 1/5.000 trẻ, trong đó số trẻ DTSTƯ nhiều gấp 5 lần DTS ngoại biên [4]. Điều tra cộng đồng ở Đan Mạch trong thời gian từ 1993 đến 2000 cho thấy tỷ lệ mắc dậy thì sớm là 20/10.000 trẻ gái và 5/10.000 trẻ trai [5]. Nghiên cứu hồi cứu trên 104 trẻ DTS của tác giả Kaplowitz tại Washington trong giai đoạn 1996 - 2002, tỷ lệ trẻ gái mắc bệnh lên tới 87% [6]. Ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào về tần suất mắc dậy thì sớm ở cộng đồng.
Có nhiều nguyên nhân dẫn đến dậy thì sớm ở trẻ em như do yếu tố di truyền, nội tiết, môi trường sống, chế độ ăn uống, điều kiện sống trong gia đình và bệnh lý của cơ thể [1], [4]. DTS được coi là dạng bệnh lý nguy hiểm nếu nguyên nhân là u não, u ác tính tuyến sinh dục... có thể dẫn đến tử vong nếu không được phát hiện và điều trị kịp thời. DTSTƯ làm cốt hoá xương sớm khiến trẻ bị lùn khi trưởng thành. Trong trường hợp DTSTƯ, do chức năng sinh sản có thể hoàn thiện nên trẻ có thể đối mặt với nguy cơ bị xâm hại tình dục, quan hệ tình dục sớm dẫn đến mang thai ngoài ý muốn và phá thai khi còn nhỏ tuổi. Ngoài ra những thay đổi nhanh chóng của cơ thể làm cho trẻ hoang mang, lo lắng và có thể ảnh hưởng đến quá trình phát triển tâm lý [1], [7].
	Phương pháp điều trị dậy thì sớm bao gồm phẫu thuật, tia xạ và điều trị nội khoa để ức chế các đặc tính sinh dục phụ của quá trình phát triển dậy thì, cân bằng tâm sinh lý và đặc biệt là bảo đảm được chiều cao trưởng thành trong giới hạn bình thường [1], [8]. Nếu không điều trị, khi trưởng thành sẽ có chiều cao thấp hơn trẻ phát triển bình thường tới 20 cm đối với trẻ trai và 12 cm đối với trẻ gái [9].
	Ở Việt Nam đã có một vài công trình nghiên cứu về DTS nhưng chỉ dừng lại ở mức độ mô tả các dấu hiệu lâm sàng và một số căn nguyên thường gặp với cỡ mẫu nhỏ [10], [11], [12]. Tại những thời điểm nghiên cứu này, kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh như chụp cộng hưởng từ chưa phát triển và chưa được chỉ định rộng rãi như ngày nay nên việc phát hiện nguyên nhân do bất thường hệ thần kinh trung ương còn hạn chế. Bên cạnh đó nghiệm pháp kích thích GnRH cũng chưa thực hiện nhiều làm cho việc chẩn đoán DTSTƯ đôi khi không chính xác. Việc điều trị DTSTƯ phải theo dõi công phu và kéo dài nhiều năm, do đó tính tới thời điểm này, chưa có công trình nào nghiên cứu về việc điều trị DTSTƯ bằng chất đồng vận GnRH và đánh giá kết quả điều trị tới khi kết thúc liệu trình điều trị. Vì vậy nghiên cứu này được thực hiện với các mục tiêu sau:
Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và căn nguyên gây dậy thì sớm trung ương.
Đánh giá kết quả điều trị dậy thì sớm trung ương vô căn ở trẻ gái bằng triptorelin tại Bệnh viện Nhi Trung ương.
Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Lịch sử nghiên cứu dậy thì sớm trên thế giới và Việt Nam
	Phát triển giới tính sớm lần đầu tiên được biết đến từ thời Hy Lạp cổ đại [13]. Những năm 300 - 200 trước công nguyên, Craterus (theo Phlegon, 1822) đã mô tả về một trẻ gái có biểu hiện như “thanh niên” và “người già”. Trẻ gái này đã sinh ra một đứa con và chết khi mới được 7 tuổi. Seneca (theo một ấn bản tiếng Pháp, 1942) đã đề cập đến một số trẻ có sự tăng trưởng và phát triển nhanh trước thời điểm bình thường. Năm 1658, Mandeslo (trích dẫn bởi Lanz, 1913) đã thực hiện báo cáo y khoa đầu tiên mô tả về một trẻ gái có kinh nguyệt khi mới 3 tuổi và sau đó đã sinh ra một bé trai khi mới tròn 6 tuổi. Albrecht von Haller (1766) (trích dẫn bởi Ahlfelt, 1898) báo cáo về những bệnh nhân đầu tiên phát triển giới tính sớm gồm 13 trẻ trai và 5 trẻ gái [13]. Đây là lần đầu tiên những đứa trẻ này được phân tích một cách khoa học hơn và không bị xem là những con quái vật hay những điều kỳ lạ như những mô tả trước đó. Trong vài thập kỷ tiếp theo, các báo cáo y học không đề cập về nguyên nhân tại sao lại có hiện tượng phát triển giới tính sớm. Năm 1961, Thamdrup là người đầu tiên báo cáo về các nguyên nhân của DTS [14] và sau đó là các tác giả Neurath (1902, 1928), Weibeger & Grant (1941) và Seckel (1946) đã đưa ra cách phân loại nguyên nhân của DTS. Họ đã chia DTS làm hai nhóm là DTS thật và DTS giả. Những nguyên nhân gây DTS cũng được xác định là do tổn thương não hoặc tự phát không tìm thấy nguyên nhân. Cho đến nay sự phân loại này vẫn còn được các tác giả trên thế giới sử dụng. Tiếp theo, Jolly (1955) đã nghiên cứu 69 bệnh nhân [15] và Thamdrup (1961) phân tích trên 101 bệnh nhân DTS [14], trong những báo cáo này, các tác giả đã mô tả về nguyên nhân, sự phát triển các đặc tính sinh dục phụ và hậu quả của DTS là giảm chiều cao cuối cùng. Đến năm 1969, Helge và cộng sự công bố kết quả điều trị dậy thì sớm bằng cyproteron acetate [16], ở thời điểm này phương pháp điều trị DTS bằng GnRH đồng vận vẫn chưa được nghiên cứu.
	Năm 1971, Schally là người đầu tiên phát hiện, phân lập và định danh được chất GnRH tự nhiên [17]. Đến năm 1973, chất GnRH đồng vận đầu tiên được tổng hợp là triptorelin và sau đó là một loạt những GnRH đồng vận khác ra đời đã mở ra một thời kỳ mới cho việc ứng dụng GnRH đồng vận trong điều trị các bệnh lý liên quan đến sự tăng bất thường hormon sinh dục ở cả nam và nữ. Schally đã giành được giải thưởng Nobel Y học năm 1977 nhờ những thành tựu này. Đầu những năm 1980, bệnh nhân DTSTƯ vẫn được điều trị bằng các thuốc progesta tổng hợp như medroxyprogesterone acetate và cyproterone acetate, các thuốc này đã ức chế sự phát triển của các đặc tính sinh dục phụ nhưng không cải thiện được chiều cao cuối cùng. Từ năm 1981, Crowley và cộng sự đã sử dụng các chất GnRH đồng vận điều trị DTSTƯ. Phương pháp này mang đến một bước tiến lớn trong vấn đề điều trị DTS vì nó không chỉ làm ngừng phát triển các đặc tính sinh dục phụ mà còn cải thiện được chiều cao trưởng thành của trẻ. Cũng trong năm đó, Crowley đã báo cáo kết quả điều trị DTSTƯ bằng chất GnRH đồng vận mang lại hiệu quả tốt và được xem là phương pháp điều trị mới [18]. Từ đó đến nay có nhiều công trình nghiên cứu về việc điều trị DTS bằng các GnRH đồng vận ở các nước khác nhau đã đem lại hiệu quả nhất định [8], [19]. Điều trị bằng dẫn xuất GnRH kết hợp với hormon tăng trưởng GH cũng được nghiên cứu nhằm cải thiện hơn nữa chiều cao trưởng thành. Năm 2009 Hiệp hội Nội tiết Nhi khoa Châu Âu (ESPE) và Hiệp hội Nội tiết Nhi Lawson Wilkins (LWPES) của Hoa Kỳ đã tổ chức thành công Hội nghị thống nhất về sử dụng GnRH đồng vận trên cả trẻ em và người lớn [9].
Tại Việt Nam, những công trình nghiên cứu về DTS chưa có nhiều. Năm 1997 hai tác giả Cao Quốc Việt và Nguyễn Phú Đạt đã báo cáo kết quả nghiên cứu trên 34 bệnh nhân DTS thật trong 5 năm (1991 - 1995) tại viện Bảo vệ sức khoẻ trẻ em, báo cáo này cho thấy DTS ở trẻ gái gặp nhiều hơn trẻ trai với tỷ lệ 4/1, nhưng triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của nhóm trẻ trai lại điển hình hơn. Nguyên nhân DTS ở trẻ trai chủ yếu là u não còn ở trẻ gái đa số là không rõ nguyên nhân [10]. Năm 2002, nghiên cứu của Nguyễn Thị Kim Nhung về u buồng trứng ở trẻ em cũng đề cập đến biểu hiện DTS ở 2/51 bệnh nhân chiếm 3,9% [12]. Năm 2005, Nguyễn Thu Hương và cộng sự nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nguyên nhân của 71 trẻ DTS bao gồm cả nhóm trung ương và ngoại biên, kết quả cho thấy DTS trung ương có nguyên nhân ở trẻ trai là 65% và trẻ gái vô căn chiếm 81% [11]. Tuy nhiên, trong các nghiên cứu này, tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân dựa trên các tiêu chuẩn lâm sàng, hóa sinh nhưng ở điều kiện cơ bản (không sử dụng nghiệm pháp kích thích bằng GnRH); các bệnh nhân được cho là dậy thì sớm vô căn không được chụp CT hoặc cộng hưởng từ sọ não thường quy nên khả năng phát hiện nguyên nhân còn hạn chế. Đặc biệt, chưa có nghiên cứu nào trong nước về điều trị DTSTƯ bằng chất GnRH đồng vận cũng như đánh giá kết quả ở các bệnh nhân đã được điều trị ... e an independent predictor of bone size in early pubertal children. Am J Clin Nutr; 79, 311-317. 
Kim SH, Huh K, Won S, Lee K-W, Park M-J (2015). A Significant Increase in the Incidence of Central Precocious Puberty among Korean Girls from 2004 to 2010. PLoS ONE 10(11): e0141844. doi:10.1371/ journal. 0141844. 
Pasquino AM, Pucarelli I, Accardo F, Demiraj V, Segni M, Di Nardo R (2008). Long-term observation of 87 girls with idiopathic central pre- cocious puberty treated with gonadotropin-releasing hormone analogs: impact on adult height, body mass index, bone min- eral content, and reproductive function. J Clin Endocrinol Metab;93(1), 190-195.
Biro FM, Greenspan LC, Galvez MP, et al (2013). Onset of breast development in a longitudinal cohort. Pediatrics; 132, 1019.
Herman-Giddens ME, Steffes J, Harris D, et al (2012). Secondary sexual characteristics in boys: data from the Pediatric Research in Office Settings Network. Pediatrics; 130, 1058.
Liu YX, Wikland KA, Karlberg J (2000). New reference for the age at childhood onset of growth and secular trend in the timing of puberty in Swedish. Acta Paediatr; 89, 637.
Ma HM, Chen SK, Chen RM, et al (2011). Pubertal development timing in urban Chinese boys. Int J Androl; 34, 435.
Lawrence S. Neinstein and Francine Ratner Kaufman (2002). “Normal Physical Growth and Development”, Adolescent health care - A Practical Guide - Fourth edition, Lippincott Williams & Wilkins USA, 9-50. 
Sun SS, Schubert CM, Liang R, et al (2005). “Is sexual maturity occurring earlier among U.S. children?”, J Adol Health; 37, 345.
Giabicani E, Allali S, Durand A, et al (2013). Presentation of 493 consecutive girls with idiopathic central precocious puberty: a single-center study. PLoS One.30;8(7), 931.
Soriano-Guillen L, Corripio R, Labarta JI, et al (2010). Central precocious puberty in children living in Spain: incidence, prevalence, and influence of adoption and immigration. J Clin Endocrinol Metab.95(9), 4305-4313.
Liora Lazar, Anna Padoa, and Moshe Phillip (2007). Growth Pattern and Final Height after Cessation of Gonadotropin-Suppressive Therapy in Girls with Central Sexual Precocity. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism; 92(9): 3483-3489.
Mo Kyung Jung et al (2014). Adult height in girls with central precocious puberty treated with gonadotropin-releasing hormone agonist with or without growth hormone. Ann Pediatr Endocrinol Metab; 19, 214-219.
Euling SY, Herman-Giddens ME, Lee PA et al (2008). Examination of US puberty-timing data from 1940 to 1994 for secular trends: panel findings. Pediatrics;121, 172-191.
Prader A (1966). Testicular size: assessment and clinical importance. Triangle;7(6), 240-243.
Sakamoto H, Saito K, Oohta M, Inoue K, Ogawa Y, Yoshida H (2007). Testicular volume measurement: comparison of ultrasonography, orchidometry, and water displacement. Urology;69(1), 152-157.
Bundak R, Darendeliler F, Gunoz H, Bas F, Saka N, Neyzi O (2007). Analysis of puberty and pubertal growth in healthy boys. Eur J Pediatr;166(6), 595-600.
Chen C, Zhang Y, Sun W, et al (2017). Investigating the relationship between precocious puberty and obesity: a cross-sectional study in Shanghai, China, BMJ Open;7, 4.
Andrea Granados, Achamyeleh Gebremariam, Joyce M. Lee (2015). “Relationship Between Timing of Peak Height Velocity and Pubertal Staging in Boys and Girls” J Clin Res Pediatr Endocrinol;7(3):235-237
Toppari J, Juul A (2010). Trends in pubertal timing in humans and environmental modifiers. Mol Cell Endocrinol; 324: 39-44. 

Juul A, Teilmann G, Scheike T, Hertel NT, Holm K, Laursen EM et al (2006). Pubertal development in Danish children: comparison of recent European and US data. Int J Androl; 29(1), 247-255.
De Simone M, Farello G, Palumbo M, Gentile T, Ciuffreda M, Olioso P, Cinque M, De Matteis F (1995). Growth charts, growth velocity and bone development in childhood obesity. Int J Obes Relat Metab Disord; 19, 851-857.
Chaning-Pearce SM, Solomon L (1987). Pubertal development in black and white Johannesburg girls. S Afr Med J;71(1), 22-24.
Cisternino M, Arrigo T, Pasquino AM, et al (2000). Etiology and age incidence of precocious puberty in girls: a multicentric study. J Pediatr Endocrinol Metab. 13(1), 695-701.
Klein KO, Larmore KA, de Lancey E, Brown JM, Considine RV, Hassink SG (1998). Effect of obesity on estradiol level, and its relationship to leptin, bone maturation, and bone mineral density in children. J Clin Endocrinol Metab; 83, 3469-3475.
Lee JM, Appugliese D, Kaciroti N, Corwyn RF, Bradley RH, Lumeng JC (2007). Weight status in young girls and the onset of puberty. Pediatrics.119, 624-630. 
Latronico AC, Brito VN, Carel JC (2016). Causes, diagnosis, and treatment of central precocious puberty. Lancet Diabetes Endocrin. S2213-8587(15)00380-0. 
Lorenzo Iughetti et al (2000). Diagnosis of Central Precocious Puberty: Endocrine Assessment. Journal of Pediatric Endocrinology & Metabolism, 13, 709-715. 
Lewis KA, Eugster EA (2013). Random luteinizing hormone often remains pubertal in children treated with the histrelin implant for central precocious puberty. J Pediatr; 162, 562-565.

Neely EK, Hintz RL, Wilson DM et al (1995). Normal ranges for immuno-chemilumi-nometric gonadotropin asays. J Pediatrics; 127, 40-46.
Brito VN, Batista MC, Borges MF et al (1999). Diagnostic value of fluorometric assays in the evaluation of precocious puberty. J Clin Endocinol Metab; 84, 3539-3544.
Oerter KE, Uriarte MM, Rose SR et al (1990). Gonadotropin secretory dynamics during puberty in normal girls and boys. J Clin Endocrinol Metab; 71; 1251-1258.
Haber HP, Wollmann HA, Ranke MB (1995). Pelvic ultrasonography: early differentiation between isolated premature thelarche and central precocious puberty. Eur J Pediatr.154, 182-186
De Vries L, Horev G, Schwartz M, Phillip M (2006). Ultrasonographic and clinical parameters for early differentiation between precocious puberty and premature thelarche. Eur J Endocrinol.154, 891-898.
Binay C, Simsek E, Bal C (2014). The correlation between GnRH stimulation testing and obstetric ultrasonographic parameters in precocious puberty. J Pediatr Endocrinol Metab.27, 1193-1199.
De Sanctis V, Corrias A, Rizzo V, et al (2000). Etiology of central precocious puberty in males: the results of the Italian Study Group for Physiopathology of Puberty. J Pediatr Endocrinol Metab. 13(1), 687-693.
Weissenberger AA, Dell ML, Liow K et al (2001). Aggression and psychiatric comorbidity in children with hypothalamic hamartomas and their unaffected siblings. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 40, 696 - 703. 
Arita K, Kurisu K, Kiura Y et al (2005). Hypothalamic hamartoma. Neurol Med Chir (Tokyo), 45, 221-231. 
Jung H, Ojeda SR (2010). Pathogenesis of precocious puberty in hypothalamic hamartoma. Horm Res; 57, 31-34.
Baocheng Wang, Jie Ma (2016). The diagnosis and management of hypothalamic hamartomas in children. Chinese Neurosurgical Journal, 2, 29 DOI 10.1186/s41016-016-0047-2.
Mahachoklertwattana P, Kaplan SL, Grumbach 
MM (1993). The luteinizing hormone-releasing hormone- secreting hypothalamic hamartoma is a congenital malformation: natural history. J Clin Endocrinol Metab, 77, 118-124. 
Stewart L, Steinbok P, Daaboul J (1998). Role of surgical resections in the treatment of hypothalamic hamartomas causing precocious puberty. Report of six cases. J Neurosurg, 88, 340-345.
Kumar Y, Cod D, Smith C S et al (2003). Cranial MRI scans are indicated in all girls with central precocious puberty. Arch Dis Child; 88, 414-418.
Kletter GB, Kelch RP (1994). Clinical review 60: effects of gonadotropin releasing hormone analog therapy on adult stature in precocious pubery. The J of Clin Endocrinol; 79 (2), 331-334.
Partsch CJ, Heger S, Sippell WG (2002). Management and outcome of central precocious puberty. Clin Endocrinol (Oxf); 56, 129-48. 
De Varies L, Phillip M (2011) Pelvic ultrasound examination in girls with precocious puberty is a useful adjunct in gonadotrophin-releasing hormone analogue therapy monitoring. Clin Endocrinol (Oxf);75(3), 372-377.
Carel JC, Chaussain JL (1999).Gonadotropin releasing hormone agonist treatment for central precocious puberty; 51 Suppl 3, 64-69.
Lee SJ, Yang EM, Seo JY, Kim CJ (2012). Effects of gonadotropin-releasing hormone agonist therapy on body mass index and height in girls with central precocious puberty. Chonnam Med J; 48, 27-31. 
Arrigo T, De Luca F, Antoniazzi F, Galluzzi F, Segni M, Rosano M, Messina MF, Lombardo F (2004). Reduction of baseline body mass index under gonadotropin- suppressive therapy in girls with idiopathic precocious puberty. Eur J Endocrinol; 150, 533-537.
Arcari A.J et al (2016). Body mass index in girls with idiopathic central precocious puberty during and after treatment with GnRH analogues. International Journal of Pediatric Endocrinology;15, 2-7.
Colmenares A, Gunczler P, Lanes R (2014). Higher prevalence of obesity and overweight without an adverse metabolic profile in girls with central precocious puberty compared to girls with early puberty, regardless of GnRH analogue treatment. Int J Pediatr Endocrinol; 2014:5. doi: 10.1186/1687-9856-2014-5.
Arrigo T, Cisternino M, Galluzzi F, et al (1999). Analysis of the factors affecting auxological response to GnRH treatment and final height outcome in girls with idiopathic central precocious puberty. Eur J Endocrinol.141, 140-44. 
Bertelloni S, Mul D (2008). Treatment of central precocious puberty by GnRH analogs: long-term outcome in men. Asian J Androl.10, 525-534. 
Lazar L, Padoa A, Phillip M (2007). Growth pattern and final height after cessation of gonadotropin-suppressive therapy in girls with central sexual precocity. J Clin Endocrinol Metab.92(9), 3483-3489.
Cassio A, Cacciari E, Balsamo A, Bal M, Tassinari D (1999). Randomized trial of LHRH analogue treatment on final height in girls with onset of puberty aged 7.5-8.5 years. Arch Dis Child; 81, 329-332.
Bouvattier C, Coste J, et al (1999). Lack of effect of GnRH agonists on final height in girls with advanced puberty: a randomized long-term pilot study. J Clin Endocrinol Metab. 84, 3575-3578. 

Arrigo T, Cisternino M, Galluzzi F, et al. (2000). When to stop GnRH analog therapy: the experience of the Italian Study Group for Physiopathology of Puberty. J Pediatr Endocrinol Metab; 13, 759-764.
PHỤ LỤC 1
MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU DẬY THÌ SỚM Ở TRẺ GÁI
Mã Bệnh án: Mã số (SD) 
I HÀNH CHÍNH:	
Họ và tên:. Tuổi khám: .........................
Ngày tháng năm sinh:..........................................................................................
Địa chỉ: :..............................................................................................................
Lí do khám: Ngày khám:.........................................
Thời gian từ khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên đến khi khám: ..... (tháng)
Họ tên mẹ hoặc bố:.
Số ĐT liên hệ:.
Chiều cao bố.......................Chiều cao mẹ:....................
II. TIỀN SỬ 
1. Tiền sử sản khoa:	
2. Phát triển tinh thần – vận động:.
3. Bệnh tật:	
Chấn thương:..
Bệnh lý thần kinh:..
4. Gia đình:
III. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG:
1. Cơ năng:
Đau đầu	:	Có: 	Không: 
Nôn	:	Có:	Không:
Nhìn mờ	:	Có:	Không:
Đau bụng	:	Có:	Không
Chất nhày âm đạo:	Có: 	Không: 	
Kinh nguyệt	:	Có:	Không:
Nếu có, Chu kỳ: 	ngày, số ngày kinh nguyệt trong 1 chu kỳ: ..	ngày
Triệu chứng khác:..
2. Khám vào viện
2.1. Toàn trạng:
Chiều cao	:	cm
Tốc độ phát triển chiều cao: (+ SD)
Cân nặng	:	kg
Chỉ số BMI:.. Percentiles:..................
Tuổi dậy thì: .................
2.2. Da – niêm mạc:
Mảng sắc tố màu cà phê sữa:	Có:□ 	Không:□
Trứng cá:	Có:□	Không:□
Lông nách:	Có:□	Không:□
Lông mu: 	P1	P2	P3	P4	 P5
2.3. Tuyến vú:
Vú trái:	B1	B2	B3	B4	B5	
Vú phải:	B1	B2	B3	B4	B5
2.4. Cơ quan sinh dục ngoài:
2.5. Thần kinh:
Tỉnh táo:	Có:	Không:
Rối loạn ý thức: 
Dấu hiệu thần kinh khu trú:	Có:	 	Không:
2.6. Khám bụng:	
Bụng:	Mềm:	□	Chướng:□
Sờ thấy khối u:	Có:	□	Không:□
Dấu hiệu ngoại khoa:	Có:	□	Không:□
IV TRIỆU CHỨNG CẬN LÂM SÀNG:
1. Xét nghiệm máu: 
FSH: .
LH: .
Estradiol: 
Prolactin: 
TEST GnRH: 
1 giờ
2 giờ
3 giờ
FSH
LH
E2
2. Siêu âm bụng: Tử cung, buồng trứng, nang trứng, tuyến thượng thận.
3. Chụp XQ tuổi xương:	..tuổi
4. MRI sọ não: 
V. CHẨN ĐOÁN: .
VI. NGUYÊN NHÂN:
1.U não:
U vùng dưới đồi: 
U tuyến yên: ..
U tuyến tùng: ..
U tiểu não: ..
Khác
2.Bất thường bẩm sinh:
	Não úng thuỷ	
	Nang nước màng nhện..
	Não bé..
	Bất thường khác: ..
3. Tổn thương thần kinh mắc phải:
Chấn thương thần kinh: 
Nhiễm trùng thần kinh: 
 Nguyên nhân khác: ..
4. Không tìm thấy nguyên nhân: .
VII. ĐIỀU TRỊ:
Thời gian điều trị: . tháng, bắt đầukết thúc.
Phương pháp điều trị: 
Thuốc: Diphereline. liều lượng. 
VIII. THEO DÕI:
Đặc điểm
T1
T2
T3
T4
T5
T6
T7
T8
Liều thuốc
Tác dụng phụ
Chiều cao
Cân nặng
BMI
AHP
Vú
Lông nách
Lông mu
Trứng cá
Tuổi xương
Xét nghiệm
PHỤ LỤC 2
MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU DẬY THÌ SỚM Ở TRẺ TRAI
Mã Bệnh án:..Mã số (SD).........................
I HÀNH CHÍNH:
Họ và tên:. Tuổi:.
Ngày tháng năm sinh:..
Địa chỉ:
Lí do khám: ..Ngày khám ..
Thời gian từ khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên đến khi khám:.
Họ tên mẹ hoặc bố:.
Số ĐT liên hệ:.
II. TIỀN SỬ
1. Tiền sử sản khoa:	
2. Phát triển tinh thần – vận động:.
3. Bệnh tật:
Chấn thương:..
Bệnh lý thần kinh:..
Khác: .
4. Gia đình:
III. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG:
1. Cơ năng:
Đau đầu	:	Có: 	Không: 
Nôn	:	Có:	Không:
Nhìn mờ	:	Có:	Không:
Giọng trầm:	 Có: 	Không: 	
Xuất tinh	:	Có:	Không:
2. Khám vào viện
2.1. Toàn trạng:
Chiều cao	:	cm
Cân nặng	:	kg
Chỉ số BMI:..Percentile:.....................
Tuổi dậy thì:	tuổi
2.2. Da – niêm mạc:
Da xạm :	Có: 	Không:
Mất nước :	Có: 	Không:
Trứng cá:	Có:	Không:
Mọc râu :	Có: 	Không:
Lông nách:	Có:	Không:
Lông mu: 	P1	P2	P3	P4	 P5
2.3. Cơ quan sinh dục ngoài:
Dương vật: 	 Chiều dài.cm
	 	 Chu vi:cm
Thể tích tinh hoàn: Thể tích...ml
Thể tích tráiml. Thể tích phải:.ml 
2.4. Thần kinh:
Tỉnh táo:	Có:	Không:
Rối loạn ý thức:
Dấu hiệu thần kinh khu trú:	Có:	 	Không:
Khác: 
IV TRIỆU CHỨNG CẬN LÂM SÀNG:
1. Xét nghiệm máu:
FSH: .
LH: .
Testosteron: 
Progesteron: ..
Cortisol: ..
XN khác: .
2. Siêu âm: tinh hoàn, tuyến thượng thận.
3. Chụp XQ tuổi xương:..	tuổi
4.MRI sọ não: .
5. XN khác...........................................
6.Test GnRH
V. CHẨN ĐOÁN: ...
VI. NGUYÊN NHÂN:
1.U não:
U vùng dưới đồi: 
U tuyến yên: ..
U tuyến tùng: ..
U tiểu não: ..
Khác
2.Bất thường bẩm sinh:
	Não úng thuỷ	
	Nang nước màng nhện..
	Não bé..
	Bất thường khác: ..
3. Tổn thương thần kinh mắc phải:
Chấn thương thần kinh: 
Phẫu thuật thần kinh: 
Nhiễm trùng thần kinh: 
 Nguyên nhân khác: ..
4. Không tìm thấy nguyên nhân: .
PHỤ LỤC 3.
BẢNG ƯỚC TÍNH CHIỀU CAO TRƯỞNG THÀNH
DỰA VÀO TUỔI XƯƠNG
Trẻ gái
Trẻ trai
Tuổi xương (năm-tháng)
Thấp
Trung bình
Cao
 Thấp
Trung bình
Cao
PHỤ LỤC 4
BẢNG ƯỚC TÍNH CHIỀU CAO KHI TRẺ
 LẦN ĐẦU CÓ KINH NGUYỆT