Luận án Nghiên cứu điều trị bệnh nhãn giáp hoạt tính bằng methylprednisolone kết hợp azathioprine

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 
NGUYỄN NGỌC ANH 
NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÃN GIÁP 
HOẠT TÍNH BẰNG METHYLPREDNISOLONE 
KẾT HỢP AZATHIOPRINE 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
TP Hồ Chí Minh – Năm 2017 
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 
NGUYỄN NGỌC ANH 
NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÃN GIÁP 
HOẠT TÍNH BẰNG METHYLPREDNISOLONE 
KẾT HỢP AZATHIOPRINE 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
Chuyên ngành: Nhãn Khoa 
Mã số: 62720157 
Người hướng dẫn khoa học: 
1. GS. TS. LÊ MINH THÔNG 
2. PGS. TS. NGUYỄN THỊ BÍCH ĐÀO 
TP Hồ Chí Minh – Năm 2017 
LỜI CAM ĐOAN 
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. 
Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là hoàn toàn trung thực 
và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nào khác. 
Nguyễn Ngọc Anh 
MỤC LỤC 
Trang phụ bìa 
Lời cam đoan 
Mục lục 
Danh mục các chữ viết tắt, các thuật ngữ Anh - Việt tương đương 
Danh mục các bảng, các hình, biểu đồ, sơ đồ 
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................. 1 
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ......................................................... 3 
1.1. Sơ lược về bệnh Graves .......................................................................... 3 
1.2. Bệnh nhãn giáp: Những khía cạnh lâm sàng ........................................... 9 
1.3. Điều trị nội khoa bệnh nhãn giáp .......................................................... 20 
1.4. Tình hình nghiên cứu điều trị bệnh nhãn giáp hiện nay và tính cần thiết 
của đề tài ........................................................................................................ 27 
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............... 35 
2.1. Đối tượng nghiên cứu ........................................................................... 35 
2.2. Phương pháp nghiên cứu ...................................................................... 37 
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................... 59 
3.1. Mô tả đặc điểm của 2 nhóm: MP và MP + Aza .................................... 59 
3.2. So sánh hiệu quả điều trị của MP và MP+Aza ...................................... 62 
3.3. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả kiểm soát viêm .............. 83 
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................ 85 
4.1. Tính hiệu quả của MP và MP + Aza. .................................................... 85 
4.2. Tính an toàn của MP và MP + Aza ..................................................... 102 
4.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả kiểm soát viêm ........................... 109 
4.4. Ý nghĩa và tính ứng dụng của đề tài ................................................... 111 
KẾT LUẬN .................................................................................................. 114 
KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 116 
CÁC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
PHỤ LỤC 
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT 
TiếngViệt 
- KTC: Khoảng tin cậy 
- TDP: Tác dụng phụ 
- TKT: Thần kinh thị 
- Tr. b ± Đlc: Trung bình ± độ lệch chuẩn 
Tiếng Anh 
- Aza: Azathioprine 
- CAS: Clinical Activity Score 
- CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events 
- DON: Dysthyroid Optic Neuropathy 
- EUGOGO: European Group on Graves’ Orbitopathy. 
- GO: Graves’ Orbitopathy hoặc Graves’ Ophthalmology 
- ITT: Intention-to-treat 
- MP: Methylprednisolone 
- PP: Per Protocol 
- TED: Thyroid Eye Disease 
- TR-Ab: TSH receptor antibody 
- TES: Total Eye Score 
DANH MỤC CÁC THUẬT NGỮ ANH - VIỆT 
- Activity: Độ viêm 
- Active phase: Giai đoạn tiến triển (pha hoạt tính) 
- Combined Immunosuppression: Ức chế miễn dịch kết hợp 
- Dysthyroid Optic Neuropathy: Bệnh thần kinh thị do rối loạn chức 
năng tuyến giáp. 
- Graves’ Orbitopathy: Bệnh hốc mắt Graves 
- Graves’ Ophthalmopathy: Bệnh mắt Graves: 
- Immunomodulatory Drugs: Các thuốc điều hoà miễn dịch 
- Inactive phase # Stable phase: Giai đoạn không tiến triển, ổn định 
- Intention-to-treat (ITT): (Phân tích theo) dự định phân bố ngẫu nhiên 
ban đầu 
- Intravenous Methylprednisolone pulse therapy: Liệu pháp 
methylprednisolone tĩnh mạch xung 
- NOSPECS: Phânloại NOSPECS 
- Per Protocol: (Phân tích theo) những bệnh nhân đã hoàn tất qui trình 
- Pulse Therapy: Liệu pháp xung 
- Severity: Độ nặng 
- Sight-threatening: Đe dọa mất thị lực 
- Thyroid Eye Disease: Bệnh nhãn giáp 
- Thyroid - Stimulating Hormone Receptor: Thụ thể TSH 
- TSH receptor antibody: Kháng thể kháng thụ thể TSH 
- Total Eye Score: Tổng điểm mắt 
- Common Terminology Criteria for Adverse Events: Tiêu chí thuật ngữ 
chung cho tác dụng phụ 
DANH MỤC CÁC BẢNG 
Bảng 1.1: Đặc điểm của bệnh Graves. ............................................................ 4 
Bảng 1.2: Phân độ NOSPECS cải biên ......................................................... 12 
Bảng 1.3: Thang đo độ viêm lâm sàng .. ....................................................... 16 
Bảng 1.4: Phân độ nặng của bệnh nhãn giáp theo EUGOGO........................ 18 
Bảng 1.5: Các dấu hiệu chèn ép thần kinh thị trong DON.. ......................... 19 
Bảng 1.6: Khuyến cáo điều trị bệnh nhãn giáp mức trung bình – nặng.... .... 23 
Bảng 1.7: Các cách dùng Methylprednisolone thường gặp. .......................... 24 
Bảng 1.8: Các nghiên cứu dùng MP xung cho TED trung bình – nặng ......... 27 
Bảng 1.9: Các thuốc điều hoà miễn dịch thường dùng trong bệnh viêm mắt.29 
Bảng 1.10: Các nghiên cứu kết hợp Glucocorticoid + điều hoà miễn dịch. ... 32 
Bảng 2.1: Các biến số nghiên cứu và thời điểm đánh giá .............................. 42 
Bảng 2.2: Phân độ TDP về công thức máu và sinh hoá máu ......................... 52 
Bảng 2.3: Tiêu chuẩn cải thiện độ nặng dùng trong các thử nghiệm lâm sàng 
của EUGOGO .............................................................................. 55 
Bảng 2.4: Tổng điểm mắt theo NOSPECS ................................................... 56 
Bảng 3.1: Mô tả đặc điểm dịch tễ, lâm sàng của 2 nhóm trước điều trị ......... 60 
Bảng 3.2: Xét nghiệm chức năng tuyến giáp tại thời điểm t0 và t6 ............... 61 
Bảng 3.3: Bảng sống (life table) ước tính xác suất hoạt tính tích tụ còn lại 
trong mỗi khoảng thời gian. ......................................................... 63 
Bảng 3.4: So sánh độ rộng khe mi 2 nhóm trước và sau 6, 12 tháng điều trị . 65 
Bảng 3.5: So sánh độ lồi mắt 2 nhóm trước và sau 6, 12 tháng điều trị ........ 67 
Bảng 3.6: So sánh độ vận nhãn 2 nhóm trước và sau 6, 12 tháng điều trị .... 69 
Bảng 3.7: So sánh tỉ lệ cải thiện lồi mắt, vận nhãn, song thị của nhóm MP và 
nhóm MP + Aza sau 6, 12 tháng điều trị theo ITT ...................... 75 
Bảng 3.8: So sánh tỉ lệ cải thiện lồi mắt, vận nhãn, song thị theo PP ........ ... 76 
Bảng 3.9: Mô tả đặc điểm trước và sau điều trị của 3 ca ngoại lệ ................. 79 
Bảng 3.10: So sánh các chỉ số TDP chung của 2 phương thức điều trị ......... 80 
Bảng 3.11: Tác dụng phụ trên công thức máu và chỉ số sinh hoá máu .......... 81 
Bảng 3.12: So sánh các tác dụng phụ thường gặp khác................................. 82 
Bảng 3.13: Mô hình COX ước tính mức độ ảnh hưởng của các yếu tố nguy cơ 
đến kết quả kiểm soát viêm......................................................... 83 
Bảng 4.1: So sánh hiệu quả của các loại Methylprednisolone đơn liệu pháp 
trên độ hoạt tính lâm sàng của bệnh nhãn giáp ............................ 88 
Bảng 4.2: So sánh hiệu quả của các liệu pháp kết hợp trên độ hoạt tính lâm 
sàng của bệnh nhãn giáp. ............................................................ 89 
Bảng 4.3: So sánh tỉ lệ cải thiện khoảng cách bờ mi, lồi mắt, vận nhãn, song 
thị giữa các nghiên cứu. .............................................................. 94 
Bảng 4.4: So sánh tỉ lệ cải thiện thị lực sau 6 tháng giữa các liệu pháp ức chế 
miễn dịch trong điều trị DON . ................................................... 98 
Bảng 4.5: Tỉ lệ các biến chứng giữa các nghiên cứu ................................... 104 
Bảng 4.6: So sánh tác dụng phụ của Azathioprine trong điều trị TED ....... 107 
DANH MỤC CÁC HÌNH 
Hình 1.1.: Mô hình bệnh sinh bệnh Graves..................................................... 6 
Hình 1.2: Mô hình bệnh sinh bệnh nhãn giáp. ................................................ 7 
Hình 1.3: Giai đoạn tiến triển (A) Giai đoạn không tiến triển (B).. ............... 10 
Hình 1.4: Dấu co trợn mí trên và dấu bất đồng vận mi - nhãn cầu ................ 13 
Hình 1.5: Bệnh nhân có viêm mô mềm, lồi mắt và hạn chế vận nhãn. .......... 14 
Hình 1.6: Viêm loét giác mạc nặng dọa thủng .............................................. 14 
Hình 1.7: Mất thị lực (NOSPECS-6): ........................................................... 14 
Hình 2.1: Hình ảnh phù mi ........................................................................... 43 
Hình 2.2: Hình ảnh đỏ mi ............................................................................. 44 
Hình 2.3: Dấu hiệu viêm cục lệ và nếp gấp kết mạc ..................................... 44 
Hình 2.4: Kỹ thuật đo khoảng cách bờ mi .................................................... 45 
Hình 2.5: Co trợn mí trên và dưới................................................................. 46 
Hình 2.6: Đo độ lồi bằng thước Hertel.......................................................... 46 
Hình 2.7: kỹ thuật phản chiếu ánh sáng (light reflex) lượng giá vận nhãn. ... 47 
Hình 2.8: Kỹ thuật khám tìm dấu khiếm khuyết đồng tử hướng tâm ............ 49 
Hình 2.9: Đánh giá độ chật hẹp đỉnh hốc mắt theo Nugent. .......................... 50 
Hình 2.10: Phì đại bụng cơ, phì đại bụng và gân cơ...................................... 51 
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ 
Biểu đồ 1.1: Đường cong Rundle ................................................................. 10 
Biểu đồ 1.2: Đường cong Rundle cải biên và ảnh hưởng của thời điểm điều trị 
ức chế miễn dịch lên kết quả “độ nặng”. ................................... 17 
Biểu đồ 1.3: Đường cong Rundle cải biên và ảnh hưởng của điều trị ức chế 
miễn dịch.. ................................................................................ 17 
Biểu đồ 3.1: Độ hoạt tính lâm sàng của nhóm MP và MP + Aza trước và sau 
điều trị.. .................................................................................... 62 
Biểu đồ 3.2: Biểu đồ Kaplan – Meier so sánh tỉ lệ kiểm soát hoạt tính của 2 
nhóm MP và MP + Aza theo thời gian. .................................... 64 
Biểu đồ 3.3: Độ rộng khe mi trước và sau điều trị của từng bệnh nhân trong 
nhóm MP và MP + Aza. ........................................................... 66 
Biểu đồ 3.4: Độ lồi mắt trước và sau điều trị của từng bệnh nhân trong nhóm 
MP và MP + Aza. ..................................................................... 68 
Biểu đồ 3.5: Độ vận nhãn trước và sau điều trị của nhóm MP và MP + Aza. 70 
Biểu đồ 3.6: Thay đổi song thị trước và sau 6 tháng điều trị ......................... 71 
Biểu đồ 3.7: Thị lực trước và sau điều trị 2 tuần của nhóm DON ................. 72 
Biểu đồ 3.8: Thị lực trước và sau 6 tháng điều trị của nhóm DON ............... 73 
Biểu đồ 3.9: Thị lực trước và sau 12 tháng điều trị của nhóm DON ............. 74 
Biểu đồ 3.10: Tổng điểm mắt trước và sau 6 tháng điều trị .......................... 77 
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ 
Sơ đồ 1.1: Sinh lý bệnh các triệu chứng của bệnh nhãn giáp ........................ 11 
Sơ đồ 1.2: Sơ đồ chẩn đoán bệnh nhãn giáp. ................................................ 15 
Sơ đồ 1.3: Phác đồ điều trị bệnh nhãn giáp của EUGOGO .......................... 21 
Sơ đồ 2.1: Sơ đồ quyết định dùng Azathioprine dựa theo công thức máu, chức 
năng gan dùng trong nghiên cứu ................................................. 41 
Sơ đồ 2.2: Tóm tắt qui trình nghiên cứu ....................................................... 57 
1 
ĐẶT VẤN ĐỀ 
Bệnh nhãn giáp (Thyroid Eye Disease) còn gọi là bệnh mắt Graves 
(Graves Ophthalmology, Graves Orbitopathy), hay bệnh hốc mắt liên quan 
tuyến giáp (Thyroid Associated Obitopathy) là một tình trạng viêm tự miễn ở 
hốc mắt có liên quan chặt chẽ với bệnh tuyến giáp tự miễn [12], [53]. Bệnh 
cảnh lâm sàng thường bắt đầu từ giai đoạn tiến triển với các biểu hiện: Phù 
mi, phù sung huyết kết mạc, co trợn mí, lồi mắt, liệt vận nhãn, hở mi, viêm 
loét giác mạc hoặc chèn ép thần kinh thị. Những tổn thương này có thể gây 
mất thị lực, song thị và biến dạng vẻ mặt, ảnh hưởng đến chất lượng cuộc 
sống, dẫn đến nhu cầu cần thiết phải điều trị. 
Điều trị ức chế miễn dịch (Glucocorticoid, thuốc điều hoà miễn dịch) 
thường được thực hiện sớm trong giai đoạn tiến triển của bệnh. Mục tiêu là 
khống chế phản ứng viêm tự miễn trong hốc mắt, qua đó làm thay đổi tiến 
trình tự nhiên của bệnh theo chiều hướng tốt hơn: giảm viêm mô mềm, cải 
thiện thị lực, cải thiện song thị, giảm co trợn mí và giảm lồi mắt [23], [29]. 
Glucocorticoid được dùng để điều trị bệnh nhãn giáp hơn bốn mươi 
năm qua, hiện nay vẫn là thuốc chủ yếu. Nhiều nghiên cứu cho thấy: 
Methylprednisolone tĩnh mạch liều cao có hiệu quả hơn và dung nạp tốt hơn 
Prednisolone uống [11], [72], [85], [116]. Theo hướng dẫn của EUGOGO 
năm 2008, Methylprednisolone tĩnh mạch liều cao là lựa chọn đầu tiên trong 
điều trị bệnh nhãn giáp giai đoạn tiến triển mức độ trung bình – nặng và đe 
dọa mất thị lực. Tuy nhiên, do giai đoạn tiến triển thường kéo dài từ 6 – 18 
tháng, nên cách dùng Methylprednisolone tĩnh mạch trong 3 tháng hiện hành 
không hoàn toàn kiểm soát được quá trình viêm. Khoảng 35% – 55% bệnh 
2 
nhân vẫn còn viêm sau 1 liệu trình điều trị ban đầu là vấn đề nan giải hiện tại 
[15], [20], [137]. 
Đã có những báo cáo khả quan về việc kết hợp Glucocorticoid với 
Cyclosporine hay Azathioprine trong điều trị bệnh nhãn giáp nặng, để tăng 
hiệu quả chống viêm, giảm bớt liều Glucocorticoid [34], [35], [71], [93]. 
Azathioprine, thuốc điều hoà miễn dịch thuộc nhóm chống chuyển hoá 
(Antimetabolite Immunosuppressants), thường được sử dụng an toàn với 
Methylprednisolone tĩnh mạch trong điều trị xơ cứng rải rác [33], [90], viêm 
mạch máu Wegener [59]. Vài nghiên cứu đã cho thấy: Azathioprine dung nạp 
tốt hơn Cyclosporine [10], không gây độc thận và không tác dụng phụ tim 
mạch [84], giá thành lại rẻ hơn, nên có thể coi nó ưu điểm hơn Cyclosporine. 
Trong điều trị bệnh nhãn giáp, có 2 nghiên cứu đã cho thấy: sự kết hợp 
Methylprednisolone tĩnh mạch + Azathioprine + Prednisolone + xạ trị [34], 
[35] có tác dụng giảm độ viêm, giảm độ nặng, giảm nhu cầu phẫu thuật hơn 4 
lần so với liệu pháp Glucocorticoid đơn thuần. Tuy vậy, liệu 
Methylprednisolone tĩnh mạch + Azathioprine có tốt hơn Methylprednisolo ... adiotherapy on Graves' ophthalmopathy." Am J 
Ophthalmol. 135, (3), pp. 285-290. 
101.Otto E. A., Ochs K., et al. (1996). "Orbital tissue-derived T lymphocytes 
from patients with Graves' ophthalmopathy recognize autologous orbital 
antigens." J Clin Endocrinol Metab. 81, (8), pp. 3045-3050. 
102.Pappa A., Calder V., et al. (1997). "Analysis of extraocular muscle-
infiltrating T cells in thyroid-associated ophthalmopathy (TAO)." Clin 
Exp Immunol. 109, (2), pp. 362-369. 
103.Pasadhika S., Kempen J. H., et al. (2009). "Azathioprine for ocular 
inflammatory diseases." Am J Ophthalmol. 148, (4), pp. 500-509 e502. 
104.Patel A. A., Swerlick R. A., et al. (2006). "Azathioprine in dermatology: 
the past, the present, and the future." J Am Acad Dermatol. 55, (3), pp. 
369-389. 
105.Planck T., Shahida B., et al. (2014). "Smoking induces overexpression of 
immediate early genes in active Graves' ophthalmopathy." Thyroid. 24, 
(10), pp. 1524-1532. 
 106.Prummel M. F., Mourits M. P., et al. (1989). "Prednisone and 
Cyclosporine in the treatment of severe Graves' ophthalmopathy." N 
Engl J Med. 321, (20), pp. 1353-1359. 
107.Pujari S. S., Kempen J. H., et al. (2010). "Cyclophosgiai đoạnmide for 
ocular inflammatory diseases." Ophthalmology. 117, (2), pp 356-365. 
108.Rajendram R., Lee R. W., et al. (2008). "Protocol for the combined 
immunosuppression & radiotherapy in thyroid eye disease (CIRTED) 
trial: a multi-centre, double-masked, factorial randomised controlled 
trial." Trials. 9, pp. 6. 
109. Riedl M, Kuhn A, et al. (2016). " Prospective, systematically recorded 
mycophenolate safety data in Graves' orbitopathy. " J Endocrinol Invest. 
2016 Feb 17. 
110.Rivera-Grana E., Lin P., et al. (2015). "Methotrexate as a Corticosteroid-
Sparing Agent for Thyroid Eye Disease." J Clin Exp Ophthalmol. 6, (2), 
111.Roy A., D D., et al. (2015). "Efficacy and safety of low dose oral 
prednisolone as compared to pulse intravenous Methylprednisolone in 
managing moderate severe Graves' orbitopathy: A randomized 
controlled trial." Indian J Endocrinol Metab. 19, (3), pp. 351 - 358. 
112.Salvi M. (2012). Clinical Evaluation EUGOGO ATLAS. 
113.Salvi M., G V., et al. (2015). "Efficacy of B-cell targeted therapy with 
rituximab in patients with active moderate to severe Graves' orbitopathy: 
a randomized controlled study." J Clin Endocrinol Metab. 100, (2), pp. 
422-431. 
114.Sisti E., Coco B., et al. (2015). "Age and Dose Are Major Risk Factors for 
Liver Damage Associated with Intravenous Glucocorticoid Pulse 
Therapy for Graves' Orbitopathy." Thyroid. jun, (19), pp. 846-850 
 115.Stan M. N., Garrity J. A., et al. (2012). "The evaluation and treatment of 
Graves ophthalmopathy." Med Clin North Am. 96, (2), pp. 311-328. 
116.Stiebel-Kalish H., Robenshtok E., et al. (2009). "Treatment modalities for 
Graves' ophthalmopathy: systematic review and metaanalysis." J Clin 
Endocrinol Metab. 94, (8), pp. 2708-2716. 
117.Strianese D., Iuliano A., et al. (2014). "Methotrexate for the treatment of 
thyroid eye disease." J Ophthalmol. 2014, pp. 128903. 
118.Suda T., Chida K., et al. (2003). "High-dose intravenous glucocorticoid 
therapy abrogates circulating dendritic cells." J Allergy Clin Immunol 
112:1237–1239. 112, pp. 1237 - 1239. 
119.Tambe K., Bhargava J., et al. (2010). "The role of intravenous 
Methylprednisolone immunosuppression in the management of active 
thyroid eye disease." Orbit. 29, (5), pp. 227-231. 
120.Tanda M. L. and Bartalena L. (2012). "Efficacy and safety of orbital 
radiotherapy for Graves' orbitopathy." J Clin Endocrinol Metab. 97, 
(11), pp. 3857-3865. 
121.Thornton J., Kelly S. P., et al. (2007). "Cigarette smoking and thyroid eye 
disease: a systematic review." Eye (Lond). 21, (9), pp. 1135-1145. 
122.Valyasevi R. W., Erickson D. Z., et al. (1999). "Differentiation of human 
orbital preadipocyte fibroblasts induces expression of functional 
thyrotropin receptor." J Clin Endocrinol Metab. 84, (7), pp. 2557-2562. 
123.van Geest R. J., Sasim I. V., et al. (2008). "Methylprednisolone pulse 
therapy for patients with moderately severe Graves' orbitopathy: a 
prospective, randomized, placebo-controlled study." Eur J Endocrinol. 
158, (2), pp. 229-237. 
124.Vannucchi G., Covelli D., et al. (2013). "The therapeutic outcome to 
intravenous steroid therapy for active Graves' orbitopathy is influenced 
 by the time of response but not polymorphisms of the glucocorticoid 
receptor." Eur J Endocrinol. 170, (1), pp. 55-61. 
125.Verity D. H., Rose G. E. (2013). "Acute thyroid eye disease (TED): 
principles of medical and surgical management." Eye (Lond). 27, (3), pp. 
308-319. 
126.Wakelkamp I. M., Baldeschi L., et al. (2005). "Surgical or medical 
decompression as a first-line treatment of optic neuropathy in Graves' 
ophthalmopathy? A randomized controlled trial." Clin Endocrinol (Oxf). 
63, (3), pp. 323-328. 
127.Wang Y., Smith T. J. (2014). "Current concepts in the molecular 
pathogenesis of thyroid-associated ophthalmopathy." Invest Ophthalmol 
Vis Sci. 55, (3), pp. 1735-1748. 
128.Weis E., Heran M. K., et al. (2011). "Clinical and soft-tissue computed 
tomographic predictors of dysthyroid optic neuropathy: refinement of 
the constellation of findings at presentation." Arch Ophthalmol. 129, 
(10), pp. 1332-1336. 
129.Weissel M., Hauff W. (2000). "Fatal liver failure after high-dose 
glucocorticoid pulse therapy in a patient with severe thyroid eye 
disease." Thyroid. 10, (6), pp. 521. 
130.Werner S. C. (1969). "Classification of the eye changes of Graves' 
disease." Am J Ophthalmol. 68, (4), pp. 646-648. 
131.Werner S. C. (1977). "Modification of the classification of the eye changes 
of Graves' disease. "Am J Ophthalmol. 83, (5), pp. 725-727. 
132.Wichary H., Gasinska T. (2012). "Methylprednisolone and hepatotoxicity 
in Graves' ophthalmopathy." Thyroid. 22, (1), pp. 64-69. 
133.Wiersinga W. M. (2012). "Graves' orbitopathy: Management of difficult 
cases." Indian J Endocrinol Metab. 16, (Suppl 2), pp. S150-152. 
 134.Wiersinga W. M. and Bartalena L. (2002). "Epidemiology and prevention 
of Graves' ophthalmopathy." Thyroid. 12, (10), pp. 855-860. 
135.Wiersinga W. M., Perros P., et al. (2006). "Clinical assessment of patients 
with Graves’ orbitopathy: the European Group on Graves’ Orbitopathy 
recommendations to generalists, specialists and clinical researchers. " 
Eur J Endocrinol. 155, pp. 387 - 398 . 
136.Wiersinga W. M., Smit T., et al. (1988). "Temporal relationship between 
onset of Graves' ophthalmopathy and onset of thyroidal Graves' disease." 
J Endocrinol Invest. 11, (8), pp. 615-619. 
137.Yang M., Wiersinga W. M., et al. (2014). "What is the aim of 
immunosuppressive treatment in patients with Graves' orbitopathy?" 
Ophthal Plast Reconstr Surg. 30, (2), pp. 157-161. 
138.Zang S., Ponto K. A., et al. (2011). "Clinical review: Intravenous 
glucocorticoids for Graves' orbitopathy: efficacy and morbidity." J Clin 
Endocrinol Metab. 96, (2), pp. 320-332. 
 PHỤ LỤC 1 
HÌNH ẢNH KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 
Hình PL1.3: (a) Bệnh nhãn giáp trước điều trị: Viêm; lồi mắt (MP 22mm, MT 
16mm; độ rộng khe mi MP 13mm, MT 11mm. Sau 6 tháng điều trị: Ổn định: 
độ lồi MP 20mm, MT 15mm. Độ rộng khe mi MP 11mm, MT 10mm. Cải thiện 
song thị. Nguồn: bệnh HVT. 
Hình PL 1.4: Bệnh nhãn giáp tiến triển nặng. Trước điều trị song thị nặng 
(liên tục): (a) Tư thế nguyên phát, để nhìn rõ, bệnh nhân luôn ngước đầu lên 
trên. Co trơn 2 mi trên nặng, MP 2m, MT 3mm. (a1) Tư thế liếc trái và (a2) tư 
thế liếc phải đều bị kéo xuống dưới. (b) Sau điều trị 6 tháng, hết co trợn mí: 
(b1) tư thế liếc trái và (b2) liếc phải bớt bị co kéo xuống dưới. Hết viêm. Hết 
song thị. Nguồn: bệnh NTY. 
Hình PL 1.5 : Trường hợp đáp ứng giảm viêm cải thiện thị lực nhanh. a: Trước 
điều trị 2 mắt viêm (CAS = 5); thị lực: MP ĐNT 3m, MT 2/10. Soi đáy mắt 
thấy (b): 2 mắt phù gai thị. Sau 3 tháng điều trị, đáp ứng nhanh (c): hết viêm 
(CAS: 1), thị lực cải thiện PM 5/10, MT 7/10. Nguồn: bệnh nhân HVS 
Hình PL 1.6: Giai đoạn tiến triển kéo dài trên 6 tháng. (a): Trước điều trị 2 
mắt viêm (CAS = 6); thị lực MP 4/10, MT 9/10; (b): Sau 3 tháng, (c): Sau 6 
tháng điều trị, mắt vẫn còn viêm (CAS MP = 3, CAS MT = 4); (d): Sau 9 
tháng, 2 mắt hết viêm (CAS = 2), thị lực MP 9/10, MT 9/10; (f): Phù gai thị 2 
mắt; (g): Chèn ép thần kinh thị 2 mắt. Nguồn: bệnh HVH. 
Hình PL 1.7: Bệnh nữ 46 tuổi, MT: DON. (a) Trước điều trị: thị lực MP 10/10, 
MT ĐNT 2m, độ lồi: MP 17mm, MT 22mm. (b) Sau 9 tháng điều trị: thị lực 2 
mắt 9/10; độ lồi: MP 18mm, MT 19mm. Nguồn: bệnh NTTT 
Hình PL 1.8: (Ca 1, bảng 3.9). Bệnh nhân nữ, 57 tuổi, 2 mắt: DON. (a) Trước điều 
trị: 2 mắt viêm; thị lực 2 mắt < 1/10; KCBM: MP 12mm, MT 12mm; độ lồi MP 
21mm, MT 20mm.(b) Sau 7 tháng điều trị: 2 mắt hết viêm, ổn định; thị lực MP 5/10, 
MT 7/10; độ rộng khe mi 2 mắt: 9mm; độ lồi 2 mắt: 18mm. Nguồn: bệnh HTH. 
Hình PL 1.9: (ca 2, bảng 3.9) Bệnh nữ, 56t, 2 mắt: DON. MP không đáp ứng 
với điều trị, MT đáp ứng kém. Nguồn: bệnh NTX. 
Hình PL 1. 10: (ca 3, bảng 3.9). (a) Bệnh nhân nữ, 47t, cường giáp ổn, TR-Ab: 
40, thị lực 2 mắt ≤ 1/10, tiến triển (CAS mắt phải:2, CAS mắt trái 3). (b) Mắt 
phải teo gai, mắt trái phù gai. MRI hốc mắt bệnh nhân hình 3.5: (c) Tư thế axil 
cho thấy phì đại bụng cơ trực trong và trực ngoài 2 mắt, chèn ép thần kinh thị 
ở đỉnh hốc mắt. (d) Tư thế coronal cho thấy 4 cơ trực : trên, dưới trong, ngoài 
của 2 mắt phì đại, gây chật hẹp đỉnh hốc mắt nặng. Nugent độ 3. Bệnh nhân 
không đáp ứng với điều trị. Nguồn: bệnh nhân TTND. 
Hình PL 1.11. Bệnh nhãn giáp giai đoạn tiến triển có viêm giác mạc. (5a 
NOSPECS) Mắt nhắm không kín khi ngủ. Bệnh được điều trị ổn định, sau đó 
đã được phẫu thuật hạ mí. 
Hình PL 1.12: Bệnh nhãn giáp giai đoạn tiến triển có viêm giác mạc (5b 
NOSPECS). Sau 9 tháng điều trị, bệnh về giai đoạn không tiến triển, giác mạc 
hết viêm, liền sẹo tốt. 
 PHỤ LỤC II 
BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU BỆNH NHÃN GIÁP (Lần 1) 
Họ tên: Tuổi: Giới: ID 
Ngày khám: Huyết áp: Cân nặng: 
Tiền sử: 
Điều trị nội Tuyến giáp Toàn thân 
FT3 FT4 TSH TR-Ab Hút thuốc 
Triệu 
chứng 
Mã hoá 
Đơn 
vị 
Mắt 
phải 
Mắt 
trái 
Thị 
Giác 
Vision 
Thị lực; Thập phân 
Nhãn áp mmHg 
Gai thị: 0: bt; 1 phù; 2: teo 
RAPD 0: không; 1: có 
Giác 
mạc 
0: bt; 1: viêm, 2: 
loét, 3: seo, thủng. 
Viêm 
Inflammation 
Đau 
Đau tự nhiên sau 
nhãn cầu. 
1 
Đau khi cố gắng liếc 
mắt. 
1 
Đỏ 
Đỏ mi mắt. 1 
Đỏ kết mạc. 1 
Sưng 
phù 
Phù mi mắt. 1 
Phù kết mạc 1 
Sưng đỏ cục lệ 1 
 Tổng điểm 
Lé, hạn chế 
vận nhãn 
Strabismus 
Gorman score 
Song thị: 
Không song 
thị 
 0 
Song thị 
từng lúc 
1 
Theo hướng 2 
 Liên tục 3 
Hạn chế 
vận nhãn 
> 45 0 0 
300 – 450 1 
150 – 300 2 
< 150 3 
Trợn mí 
Lồi mắt 
Appearance 
Trợn mí [1; o] mm 
Lồi mắt [1; o] 
Độ Hertel 
mm 
Khoảng cách 2 
bờ mí 
Cơ vận nhãn 
Tổng đường kính tối đa 4 bụng 
cơ trực: trên, dưới, trong, ngoài 
mm 
Phân độ 
EUGOGO 
1: nhẹ, 2 trung bình, 3 nặng, 4 chèn ép 
TTK 
Phânđộ 
NOSPECS 
0; 1(a, b, c); 2(a, b, c); 3(a, b, c); 4(a, b, c); 5(a, b, c); 
6(a, b, c). 
Ghi chú 
 BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU BỆNH NHÃN GIÁP 
(các lần tiếp theo) 
Họ tên: Tuổi: Giới: ID 
Ngày khám: Huyết áp: Cân nặng: 
Tiền sử: 
Triệu 
chứng 
Mã hoá 
Đơn 
vị 
Mắt 
phải 
Mắt 
trái 
Thị 
Giác 
Vision 
Thị lực; Thập phân 
Nhãn áp mmHg 
Gai thị: 0: bt; 1 phù; 2: teo 
RAPD 0: không; 1: có 
Giác mạc 0: bt; 1: viêm, 2: loét 
Viêm 
Inflammation 
Đau 
Đau tự nhiên sau nhãn 
cầu. 
1 
Đau khi cố gắng liếc 
mắt. 
1 
Đỏ 
Đỏ mi mắt. 1 
Đỏ kết mạc. 1 
Sưng phù 
Phù mi mắt. 1 
Phù kết mạc 1 
Sưng đỏ nếp kếtmạc 
trong 
1 
Tổng điểm 
 Lé, hạn chế 
vận nhãn 
Strabismus 
Gorman score 
Song thị: 
Không 0 
Song thị từng 
lúc 
1 
Theo hướng 2 
 Liên tục 3 
Hạn chế 
vận nhãn 
> 45 0 0 
300 – 450 1 
150 – 300 2 
< 150 3 
Trợn mí 
Lồi mắt 
Appearance 
Trợn mí [1; o] mm 
Lồi mắt [1; o] 
Độ Hertel 
mm 
Khoảng cách 2 bờ 
mí 
Cơ vận nhãn 
MDI 
Tổng đường kính tối đa 4 bụng cơ 
trực: trên, dưới, trong, ngoài 
mm 
Phân độ 1: nhẹ, 2 trung bình, 3 nặng, 4 chèn ép TTK 
Biến chứng 
 PHIẾU ĐỒNG THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU 
NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÃN GIÁP HOẠT TÍNH BẰNG 
METHYLPREDNISOLONE KẾT HỢP AZATHIOPRINE 
Họ tên bệnh nhân: 
Năm sinh: 
Họ tên người nhà: 
Quan hệ với bệnh nhân: 
Sau khi được bác sĩ giải thích về tình trạng bệnh của tôi, lợi ích cũng như rủi ro 
của điều trị, sau khi đọc kỹ phiếu thông tin về nghiên cứu tôi quyết định: 
Đồng ý tham gia nghiên cứu: 
Không đồng ý tham gia nghiên cứu: 
 T.P. HCM, ngày tháng năm 
 Nhóm nghiên cứu Bệnh nhân ký tên 
BS Nguyễn Ngọc Anh 
 DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG 
TẠI BỆNH VIỆN MẮT TỪ NĂM 2011 - 2014 
TT HọTên Tuổi Giới Ngàykhám 
1 VÕ VĂN C 1959 Nam 16/10/12 
2 NGUYỄN MINH C 1962 Nam 29/11/11 
3 CAO VĂN C 1979 Nam 5/6/2012 
4 TRẦN NGỌC Đ 1973 Nam 16/1/2014 
5 LÊ MINH Đ 1965 Nam 5/12/2013 
6 TRỊNH THỊ KIỀU D 1962 Nữ 2/7/2013 
7 TRẦN THỊ NGỌC D 1960 Nữ 4/6/2013 
8 NGUYỄN THANH H 1976 Nam 14/11/13 
9 GIAI ĐOạNN THỊ H 1959 Nữ 10/7/2012 
10 HỒ THỊ H 1957 Nữ 29/5/2012 
11 NGUYỄN VĂN H 1968 Nam 23/10/12 
12 NGUYỄN THỊ MỸ H 1968 Nữ 17/4/2014 
13 TRANG THIÊN H 1958 Nữ 6/12/2011 
14 TRẦN VĂN H 1966 Nam 3/7/2012 
15 VÕ HOÀNG H 1983 Nữ 6/11/2012 
16 HỒ VĂN H 1972 Nam 16/10/12 
17 NGUYỄN THANH H 54T Nam 5/7/2013 
18 NGUYỄN PHƯƠNG K 1978 Nam 4/6/2013 
19 TRÀN VĨNH L 1976 Nam 4/7/2012 
20 TRẦN THỊ HUƯƠNG L 52T Nữ 2012 
21 LÊ VĂN L 1985 Nam 19/9/12 
22 NGUYỄN THỊ L 1964 Nữ 15/1/13 
23 HOÀNG THỊ M 1966 Nữ 11/1/2012 
 24 HUỲNH CÔNG M 1963 Nam 17/9/13 
25 HUỲNH THỊ LÂM M 1985 Nữ 15/11/11 
26 LÊ THƯỜNG N 1968 Nam 11/6/2013 
27 TRANG HẢI N 1957 Nữ 13/3/12 
28 HỒ THỊ N 1970 Nữ 11/9/2012 
29 LÊ THỊ N 1963 Nữ 30/8/11 
30 NGÔ VŨ THỊ HOÀNG O 1974 Nữ 7/5/2013 
31 NGUYỄN VĂN P 1952 Nam 27/2/14 
32 PHẠM THỊ P 1991 Nữ 22/11/11 
33 TRẦN HOÀI P 1965 Nam 21/9/11 
34 GIAI ĐOạNN VĂN Q 1947 Nam 29/9/11 
35 TRẦN THỊ Q 1968 Nữ 15/1/13 
36 GIAI ĐOạNN THỊ S 1964 Nữ 14/9/12 
37 HỒ VĂN S 1970 Nam 5/9/2013 
38 HUỲNH THỊ NHỨT T 1955 Nữ 13/8/13 
39 NGUYỄN ĐỨC T 1981 Nam 7/11/2013 
40 ĐOÀN QUANG T 1965 Nam 26/11/11 
41 NGÔ VĂN T 1950 Nam 21/5/13 
42 NGUYỄN THỊ NGỌC T 1966 Nữ 10/4/2012 
43 NGUYỄN THỊ T 1942 Nữ 22/11/11 
44 HUỲNH VĂN T 1968 Nam 14/11/13 
45 TÔ THỊ T 1989 Nữ 6/4/2012 
46 ĐẶNG VĨNH T 1979 Nam 19/3/2013 
47 NGÔ VĂN T 1950 Nam 21/5/13 
48 NGUYỄN THỊ THU T 1968 Nữ 11/9/2012 
49 ĐẶNG VĨNH T 1979 Nam 19/3/13 
50 PHẠM THỊ U 1951 Nữ 21/1/13 
51 NGUYỄN VĂN V 1957 Nam 29/5/12 
 52 HUỲNH THỊ THANH X 1955 Nữ 16/4/13 
53 NGUYỄN THỊ X 1983 Nữ 15/11/11 
54 HÀ PHONG V 1974 Nam 23/10/12 
55 NGUYỄN THỊ X 1958 Nữ 17/9/13 
56 NGUYỄN THỊ Y 1959 Nữ 25/11/13 
Ngày tháng năm 2015 
Phòng Kế hoạch Tổng hợp 
Bệnh viện MẮT T.P HCM 
(Đã ký) 
Bs Phạm Nguyên Huân