Luận án Nghiên cứu độc tính và tác dụng chống viêm gan, xơ gan của quả dứa dại

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI 
HOÀNG THÁI HOA CƯƠNG 
NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH VÀ TÁC 
DỤNG CHỐNG VIÊM GAN, XƠ GAN 
CỦA QUẢ DỨA DẠI 
 (Pandanus odoratissimus L.f.) 
TRÊN THỰC NGHIỆM 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
HÀ NỘI - 2021 
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI 
HOÀNG THÁI HOA CƯƠNG 
NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH VÀ TÁC 
DỤNG CHỐNG VIÊM GAN, XƠ GAN 
CỦA QUẢ DỨA DẠI 
 (Pandanus odoratissimus L.f.) 
TRÊN THỰC NGHIỆM 
Chuyên ngành : Dược lý và độc chất 
Mã số : 62720120 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
Người hướng dẫn khoa học: 1. PGS.TS Vũ Thị Ngọc Thanh 
 2. PGS.TS Nguyễn Duy Thuần 
HÀ NỘI - 2021 
i 
LỜI CẢM ƠN 
Trong quá trình học tập nghiên cứu và hoàn thành luận án này, ngoài sự 
nỗ lực phấn đấu của bản thân, tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ tận tình 
của các thầy, các cô và các bạn đồng nghiệp. 
Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban giám hiệu, phòng Đào tạo sau 
đại học Trường Đại học Y Hà Nội. Đảng ủy, Ban giám hiệu Trường Đại học 
Y Dược Thái Nguyên đã tạo điều kiện cho tôi được tham gia học tập nghiên 
cứu trong suốt thời gian qua. 
Xin trân trọng cảm ơn các Thầy Cô giáo, các anh chị em kỹ thuật viên 
Bộ môn Dược lý Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong 
quá trình học tập và thực hiện luận án này. 
Xin trân trọng cảm ơn PGS TS Nguyễn Trọng Thông, PGS TS Nguyễn 
Trần Thị Giáng Hương, PGS TS Phạm Thị Vân Anh đã tận tình hướng dẫn và 
chỉ bảo cho tôi trong suốt quá trình học tập tại Bộ môn. 
Đặc biệt tôi xin dành sự biết ơn sâu sắc tới PGS TS Vũ Thị Ngọc 
Thanh và PGS TS Nguyễn Duy Thuần, hai Thầy Cô hướng dẫn đã tận tình chỉ 
bảo trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu giúp tôi hoàn thành được luận 
án này. 
Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới gia đình, 
bạn bè và đồng nghiệp đã giúp đỡ, động viên cả về vật chất và tinh thần trong 
suốt quá trình học tập và nghiên cứu. 
 Hoàng Thái Hoa Cương 
ii 
LỜI CAM ĐOAN 
Tôi là Hoàng Thái Hoa Cương, nghiên cứu sinh khóa 32 Trường Đại học 
Y Hà Nội, chuyên ngành Dược lý và độc chất xin cam đoan: 
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn 
của PGS.TS Vũ Thị Ngọc Thanh và PGS.TS Nguyễn Duy Thuần. 
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã 
được công bố tại Việt Nam. 
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, 
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi 
nghiên cứu. 
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. 
Hà Nội, ngày 25 tháng 4 năm 2021 
Người viết cam đoan 
Hoàng Thái Hoa Cương 
iii 
MỤC LỤC 
LỜI CẢM ƠN ............................................................................................................. i 
LỜI CAM ĐOAN ...................................................................................................... ii 
DANH MỤC BẢNG ................................................................................................. vi 
DANH MỤC HÌNH .................................................................................................. ix 
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ..................................................................... xiii 
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1 
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .................................................................. 3 
1.1. Bệnh lý viêm gan, xơ gan..................................................................................... 3 
1.1.1. Khái niệm .......................................................................................................... 3 
1.1.2. Nguyên nhân ...................................................................................................... 3 
1.1.3. Cơ chế bệnh sinh ............................................................................................... 5 
1.1.4. Chẩn đoán viêm gan mạn, xơ gan ................................................................... 10 
1.1.5. Điều trị viêm gan mạn, xơ gan ........................................................................ 15 
1.2. Mô hình nghiên cứu thuốc có tác dụng chống viêm gan cấp, xơ gan trên thực 
nghiệm .............................................................................................................. 20 
1.2.1. Mô hình nghiên cứu thuốc có tác dụng chống viêm gan cấp .......................... 20 
1.2.2. Mô hình nghiên cứu thuốc có tác dụng chống xơ gan .................................... 26 
1.3. Một số cây thuốc và bài thuốc y học cổ truyền đã được nghiên cứu để điều 
trị viêm gan ....................................................................................................... 28 
1.4. Tổng quan về cây Dứa dại ................................................................................. 30 
1.4.1. Phân loại thực vật và phân bố của cây Dứa dại ............................................. 30 
1.4.2. Thành phần hóa học của Dứa dại ................................................................... 31 
1.4.3. Công dụng của cây Dứa dại ......................................................................... 32 
1.4.4. Một số bài thuốc có Dứa dại ........................................................................... 33 
1.4.5. Nghiên cứu tác dụng sinh học ........................................................................ 34 
CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................... 38 
2.1. Nguyên liệu nghiên cứu ..................................................................................... 38 
2.2. Thuốc, hóa chất, máy và thiết bị phục vụ nghiên cứu ....................................... 39 
iv 
2.2.1. Thuốc và hóa chất phục vụ nghiên cứu ........................................................... 39 
2.2.2. Máy và thiết bị phục vụ nghiên cứu ................................................................ 40 
2.3. Động vật thực nghiệm ........................................................................................ 41 
2.4. Phương pháp nghiên cứu .................................................................................... 41 
2.4.1. Nghiên cứu độc tính ........................................................................................ 42 
2.4.2. Nghiên cứu tác dụng chống viêm gan, xơ gan của quả Dứa dại .................... 43 
2.4.3. Nghiên cứu một số tác dụng dược lý liên quan đến tác dụng chống viêm 
gan, xơ gan ....................................................................................................... 46 
2.5. Xử lý số liệu ....................................................................................................... 52 
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.............................................................. 53 
3.1. Nghiên cứu độc tính cấp và độc tính bán trường diễn ....................................... 53 
3.1.1. Độc tính cấp .................................................................................................... 53 
3.1.2. Độc tính bán trường diễn của PĐE chiết xuất từ quả Dứa dại ..................... 53 
3.2. Đánh giá tác dụng chống viêm gan, xơ gan của CTP và PĐE chiết xuất từ 
quả Dứa dại ....................................................................................................... 69 
3.2.1. Tác dụng chống viêm gan cấp trên mô hình gây viêm gan bằng PAR liều cao .. 69 
3.2.2. Tác dụng chống xơ gan của CTP và PĐE ...................................................... 81 
3.3. Kết quả một số tác dụng dược lý liên quan đến tác dụng chống viêm gan, xơ 
gan của quả Dứa dại ......................................................................................... 91 
3.3.1. Kết quả nghiên cứu tác dụng lợi mật của quả Dứa dại .................................. 91 
3.3.2. Đánh giá tác dụng chống viêm cấp của CTP và PĐE ................................... 93 
3.3.3. Tác dụng chống viêm mạn của CTP và PĐE trên mô hình gây u hạt thực 
nghiệm bằng amiant ......................................................................................... 96 
3.3.4. Tác dụng chống oxy hóa in vitro của CTP và PĐE chiết xuất từ quả Dứa dại .......... 97 
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ...................................................................................... 99 
4.1. Độc tính của CTP và PĐE chiết xuất từ quả Dứa dại ...................................... 100 
4.1.1. Độc tính cấp của CTP và PĐE ..................................................................... 100 
4.1.2. Độc tính bán trường diễn của PĐE .............................................................. 102 
4.2. Tác dụng chống viêm gan cấp của CTP và PĐE chiết xuất từ quả Dứa dại ............. 111 
4.2.1. Bàn luận về mô hình nghiên cứu ................................................................... 111 
v 
4.2.2. Tác dụng bảo vệ gan ..................................................................................... 114 
4.2.3. Tác dụng làm tăng phục hồi tổn thương gan ................................................ 116 
4.3. Tác dụng chống xơ gan trên mô hình gây xơ gan bằng CCl4 .......................... 118 
4.3.1. Bàn luận về mô hình nghiên cứu ................................................................... 118 
4.3.2. Tác dụng chống xơ gan trên mô hình gây xơ gan bằng CCl4 của CTP và PĐE119 
4.4. Một số tác dụng dược lý liên quan đến tác dụng chống viêm gan, xơ hóa gan 
của quả Dứa dại .............................................................................................. 125 
4.4.1. Tác dụng lợi mật của CTP và PĐE ............................................................... 125 
4.4.2. Tác dụng chống viêm cấp của CTP và PĐE ................................................. 129 
4.4.3. Tác dụng chống viêm mạn của CTP và PĐE ................................................ 133 
4.4.4. Tác dụng chống oxy hóa in vitro ................................................................... 135 
KẾT LUẬN ............................................................................................................ 141 
KIẾN NGHỊ ........................................................................................................... 143 
TÀI LIỆU THAM KHẢO .................................................................................... 144 
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ CÓ 
LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ..................................................................... 162 
PHỤ LỤC .............................................................................................................. 163 
vi 
DANH MỤC BẢNG 
Bảng 1.1. Hệ thống điểm của Knodell - Ishak trong viêm gan mạn ............... 11 
Bảng 1.2. Phân độ viêm gan theo HAI ........................................................... 12 
Bảng 1.3. Phân loại xơ gan theo Child-Pugh .................................................. 15 
Bảng 1.4. Các chất độc với gan được dùng để gây tổn thương gan thực 
nghiệm ở chuột cống trắng. .......................................................... 22 
Bảng 3.1. Ảnh hưởng của PĐE đến thể trọng chuột ....................................... 54 
Bảng 3.2. Ảnh hưởng của PĐE đến số lượng hồng cầu trong máu chuột ...... 55 
Bảng 3.3. Ảnh hưởng của PĐE đến hàm lượng huyết sắc tố trong máu chuột .... 56 
Bảng 3.4. Ảnh hưởng của PĐE đến thể tích trung bình hồng cầu trong 
máu chuột ..................................................................................... 56 
Bảng 3.5. Ảnh hưởng của PĐE đến số lượng bạch cầu trong máu chuột ....... 57 
Bảng 3.6. Ảnh hưởng của PĐE đến công thức bạch cầu trong máu chuột ........ 58 
Bảng 3.7. Ảnh hưởng của PĐE đến số lượng tiểu cầu trong máu chuột ........ 59 
Bảng 3.8. Ảnh hưởng của PĐE đến hoạt độ AST (GOT) trong máu chuột ........... 60 
Bảng 3.9. Ảnh hưởng của PĐE đến hoạt độ ALT (GPT) trong máu chuột .... 60 
Bảng 3.10. Ảnh hưởng của PĐE đến nồng độ bilirubin toàn phần trong 
máu chuột ..................................................................................... 61 
Bảng 3.12. Ảnh hưởng của PĐE đến nồng độ cholesterol trong máu chuột .. 62 
Bảng 3.13. Ảnh hưởng của PĐE đến nồng độ creatinin trong máu chuột ...... 63 
Bảng 3.14. Hình thái vi thể gan chuột sau 8 tuần uống mẫu thử .................... 64 
Bảng 3.15. Hình thái vi thể thận chuột sau 8 tuần uống mẫu thử ................... 66 
Bảng 3.16. Hình thái vi thể gan chuột sau 2 tuần ngừng uống mẫu thử ......... 67 
Bảng 3.17. Hình thái vi thể thận chuột sau 2 tuần ngừng uống mẫu thử ........ 68 
Bảng 3.18: Ảnh hưởng của CTP và PĐE lên hoạt độ AST, ALT trong huyết 
thanh chuột bị gây độc bằng PAR ................................................ 69 
Bảng 3.19: Ảnh hưởng của CTP và PĐE lên hình ảnh mô bệnh học của gan 
chuột bị gây độc bằng PAR .......................................................... 70 
vii 
Bảng 3.20: Ảnh hưởng của CTP và PĐE lên hoạt độ AST và ALT trong 
huyết thanh chuột sau gây độc bằng PAR 2 ngày ........................ 74 
Bảng 3.21: Ảnh hưởng của CTP và PĐE lên hình ảnh mô bệnh học của gan 
chuột sau gây độc bằng PAR 2 ngày ............................................ 75 
Bảng 3.22: Ảnh hưởng của CTP và PĐE lên hoạt độ AST và ALT trong 
huyết thanh chuột sau gây độc bằng PAR 4 ngày ........................ 78 
Bảng 3.23: Ảnh hưởng của CTP và PĐE lên hình ảnh mô bệnh học của gan 
chuột sau gây độc bằng PAR 4 ngày ............................................ 79 
Bảng 3.24. Ảnh hưởng của CTP và PĐE đến trọng lượng tương đối của gan 
chuột trên mô hình gây xơ gan thực nghiệm bằng CCl4 ............... 81 
Bảng 3.25. Ảnh hưởng của CTP và PĐE đến hoạt độ ALT trong máu chuột 
trên mô hình gây xơ gan thực nghiệm bằng CCl4. ........................ 82 
Bảng 3.26. Ảnh hưởng của CTP và PĐE đến hoạt độ AST trong máu chuột 
trên mô hình gây xơ gan thực nghiệm bằng CCl4 ......................... 83 
Bảng 3.27. Ảnh hưởng của CTP và PĐE đến nồng độ albumin trong máu 
chuột trên mô hình gây xơ gan thực nghiệm bằng CCl4. .............. 83 
Bảng 3.28. Ảnh hưởng của CTP và PĐE đến nồng độ cholesterol toàn phần 
trong máu chuột trên mô hình gây xơ gan thực nghiệm bằng CCl4 . 84 
Bảng 3.29. Ảnh hưởng của CTP và PĐE đến nồng độ bilirubin toàn 
phần trong máu chuột trên mô hình gây xơ gan thực nghiệm 
bằng CCl4. .................................................................................... 85 
Bảng 3.30. Ảnh hưởng của CTP và PĐE đến số lượng bạch cầu trong máu 
chuột trên mô hình gây xơ gan thực nghiệm bằng CCl4. .............. 85 
Bảng 3.31. Ảnh hưởng của CTP và PĐE đến số lượng hồng cầu và hàm lượng 
huyết sắc tố trong máu chuột trên mô hình gây xơ gan thực nghiệm 
bằng CCl4 ....................................................................................... 86 
Bảng 3.32. Ảnh hưởng của CTP và PĐE đến hàm lượng hydroxyprolin 
(Hyp) trong gan chuột trên mô hình gây xơ gan thực nghiệm 
bằng CCl4 .... ...  et al (2004). "Bioactive compounds 
and antioxidant potential in fresh and dried Jaffa® sweeties, a new kind 
of citrus fruit", Journal of the Science of Food and Agriculture, 84(12), 
1459-1463. 
105. S B Kedare and R P Singh (2011). "Genesis and development of DPPH 
method of antioxidant assay", Journal of food science and technology, 
48(4), 412-422. 
106. M R Boyd, K D Paull and L R Rubinstein (1992). "Data display and 
analysis strategies for the NCI disease-oriented in vitro antitumor drug 
screen", Cytotoxic anticancer drugs: models and concepts for drug 
discovery and development, Springer, 11-34. 
107. Đỗ Trung Đàm (2000). "Phương pháp ngoại suy liều có hiệu quả tương 
đương giữa người và động vật thực nghiệm", Tạp chí Dược học, 3, 8 - 9. 
108. Đỗ Trung Phấn (2014), Bài giảng huyết học truyền máu sau đại học, 
Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 83 - 90. 
109. Trần Thị Liên Minh và Mai Phương Thảo (2017), Một số chuyên đề sinh 
lý học, Nhà xuất bản Y học, 53 - 93. 
110. M T Bility, L Cheng, Z Zhang et al (2014). "Hepatitis B virus infection 
and immunopathogenesis in a humanized mouse model: induction of 
human-specific liver fibrosis and M2-like macrophages", PLoS Pathog, 
10(3), 1-14. 
111. K D Bissig, S F Wieland, Phu Tran et al (2010). "Human liver chimeric 
mice provide a model for hepatitis B and C virus infection and treatment", 
The Journal of clinical investigation, 120(3), 924-930. 
112. M L Washburn, M T Bility, L Zhang et al (2011). "A humanized mouse 
model to study hepatitis C virus infection, immune response, and liver 
disease", Gastroenterology, 140(4),1334-1344. 
155 
113. N Fausto (2001). "A mouse model for hepatitis C virus infection", Nat 
Med, 7(8), 890-891. 
114. K Giersch, M Helbig, T Volz et al (2014). "Persistent hepatitis D virus 
mono-infection in humanized mice is efficiently converted by hepatitis B 
virus to a productive co-infection", J Hepatol, 60(3), 538-544. 
115. E Thomas and T J Liang (2016). "Experimental models of hepatitis B 
and C—new insights and progress", Nature Reviews Gastroenterology & 
Hepatology, 13(6), 362-374. 
116. L Hao, Y Xie, G Wu et al (2015), "Protective effect of Hericium 
erinaceus on alcohol induced hepatotoxicity in mice", Evidence-Based 
Complementary and Alternative Medicine,(2015), 1-5. 
117. Y Lee, D J Kwon, Y H Kim et al (2017). "HIMH0021 attenuates 
ethanol-induced liver injury and steatosis in mice", PloS one, 12(11), 
e0185134. 
118. Y Mahmoodzadeh, M Mazani and L Rezagholizadeh (2017). 
"Hepatoprotective effect of methanolic Tanacetum parthenium extract on 
CCl4-induced liver damage in rats", Toxicology reports, 4, 455-462. 
119. M D Shah, U J A D'Souza and M Iqbal (2017). "The potential protective 
effect of Commelina nudiflora L. against carbon tetrachloride (CCl4)-
induced hepatotoxicity in rats, mediated by suppression of oxidative stress 
and inflammation", Environ Health Prev Med, 22(1), 66-85. 
120. Z Li, H Feng, Y Wang et al (2019). "Rosmarinic acid protects mice from 
lipopolysaccharide/d-galactosamine-induced acute liver injury by 
inhibiting MAPKs/NF-kappaB and activating Nrf2/HO-1 signaling 
pathways", Int Immunopharmacol, 67, 465-472. 
121. A Raslin, S Sathiya, C S Babu et al (2017). "Attenuation of Oxidative 
Stress and Hepatotoxicity Induced By D–Galactosamine by a Polyherbal 
Formulation Ambrex–in vivo and in vitro Studies", Indian Journal of 
Pharmaceutical Education and Research, 51(4), 729-739. 
156 
122. S Venkateswaran, L Pari, P Viswanathan et al (1997). "Protective effect 
of Livex, a herbal formulation against erythromycin estolate induced 
hepatotoxicity in rats", J Ethnopharmacol, 57(3), 161-167. 
123. L Pari and P Murugan (2004). "Protective role of tetrahydrocurcumin 
against erythromycin estolate-induced hepatotoxicity", Pharmacological 
research, 49(5), 481-486. 
124. A Jha, R Krithika, D Manjeet et al (2013). "Protective effect of black tea 
infusion on aflatoxin-induced hepatotoxicity in mice", Journal of clinical 
and experimental hepatology, 3(1), 29-36. 
125. A N Ahmadabadi, F Tavakoli, G R Hasanzadeh et al (2011). "Protective 
effect of pretreatment with thymoquinone against Aflatoxin B1 induced 
liver toxicity in mice", Daru: journal of Faculty of Pharmacy, Tehran 
University of Medical Sciences, 19(4), 282-287. 
126. T Marchyshak, T Yakovenko, I Shmarakov et al (2018). "The potential 
protective effect of oligoribonucleotides-d-mannitol complexes against 
thioacetamide-induced hepatotoxicity in mice", Pharmaceuticals, 11(3), 
77-91. 
127. G Ostapowicz, R J Fontana, F V Schiodt et al (2002). "Results of a 
prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the 
United States", Ann Intern Med, 137(12), 947-954. 
128. Ngô Hữu Hà (2004), “Nghiên cứu tình hình ngộ độc cấp các thuốc 
thường gặp tại trung tâm chống độc Bệnh viện Bạch Mai trong 2 năm 
2002 -2003”, Luận văn tốt nghiệp Bác sĩ chuyên khoa cấp II, Trường đại 
học Y Hà Nội. 
129. A U Gilani and K H Janbaz (1995). "Studies on protective effect of 
Cyperus scariosus extract on acetaminophen and CCl4-induced 
hepatotoxicity", Gen Pharmacol, 26(3), 627-631. 
130. G Sener, H Z Toklu, A O Sehirli et al (2006). "Protective effects of 
resveratrol against acetaminophen-induced toxicity in mice", Hepatol 
Res, 35(1), 62-68. 
157 
131. A F Mohamed, A G A Hasan, M I Hamamy et al (2005), "Antioxidant and 
hepatoprotective effects of Eucalyptus maculata", Medical science monitor, 
11(11), 426-431. 
132. P Muriel, T Garciapina, V P Alvarez et al (1992). "Silymarin protects 
against paracetamol-induced lipid peroxidation and liver damage", J 
Appl Toxicol, 12(6), 439-442. 
133. P Muriel and M Mourelle (1990). "Prevention by silymarin of membrane 
alterations in acute CCl4 liver damage", J Appl Toxicol, 10(4), 275-279. 
134. H Farghali, L Kamenikova, S Hynie et al (2000). "Silymarin effects on 
intracellular calcuim and cytotoxicity: a study in perfused rat hepatocytes 
after oxidative stress injury", Pharmacol Res, 41(2), 231-237. 
135. M P Miguez, I Anundi et al (1994). "Hepatoprotective mechanism of 
silymarin: no evidence for involvement of cytochrome P450 2E1", Chem 
Biol Interact, 91(1), 51-63. 
136. E Bosisio, C Benelli and O Pirola (1992). "Effect of the flavanolignans 
of Silybum marianum L. on lipid peroxidation in rat liver microsomes 
and freshly isolated hepatocytes", Pharmacol Res, 25(2), 147-154. 
137. N Dixit, S Baboota, K Kohli et al (2007). "Silymarin: A review of 
pharmacological aspects and bioavailability enhancement approaches", 
Indian journal of pharmacology, 39(4), 172-179. 
138. R Campos, A Garrido, R Guerra et al (1989). "Silybin dihemisuccinate 
protects against glutathione depletion and lipid peroxidation induced by 
acetaminophen on rat liver", Planta Med, 55(5), 417-419. 
139. K M Juma'a, S A Hussain, I T Numan et al (2009). "Dose-dependent Anti-
inflammatory Effect of Silymarin in Experimental Animal Model of Acute 
Inflammation", Iraqi Journal of Pharmaceutical Sciences (P-ISSN: 1683-
3597, E-ISSN: 2521-3512), 18(Suppl.), 14-18. 
158 
140. Đinh Thị Kim Chi (2007). “Nghiên cứu tác dụng bảo vệ, phục hồi tổn 
thương gan cấp và độc tính của cây Cỏ mật (Eriochloa ramose (Retz.) Hack) 
trên thực nghiệm”, Luận văn Thạc sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội. 
141. Đào Văn Phan (2004). Các thuốc giảm đau chống viêm, Nhà xuất bản Y 
học, 61-65. 
142. G Kolios, V Valatas and E Kouroumalis (2006). "Role of Kupffer cells 
in the pathogenesis of liver disease", World journal of gastroenterology: 
WJG, 12(46), 7413-7420. 
143. K Iwaisako, C Jiang, M Zhang et al (2014). "Origin of myofibroblasts in the 
fibrotic liver in mice", Proc Natl Acad Sci U S A, 111(32), E3297-3305. 
144. Z Shi, A E Wakil and D C Rockey (1997), "Strain-specific differences in 
mouse hepatic wound healing are mediated by divergent T helper 
cytokine responses", Proceedings of the National Academy of Sciences, 
94(20), 10663-10668. 
145. J H Tsai, J Y Liu, T T Wu et al (2008). "Effects of silymarin on the 
resolution of liver fibrosis induced by carbon tetrachloride in rats", 
Journal of viral hepatitis, 15(7), 508-514. 
146. S A Gabr, A H Alghadir, Y E Sherif et al (2016). "Hydroxyproline as a 
Biomarker in Liver ", Biomarkers in liver disease, (2016), 1-21. 
147. T Tsuchida and S L Friedman (2017). "Mechanisms of hepatic stellate 
cell activation", Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 14(7), 397-411. 
148. D K Stalnikowitz and A B Weissbrod (2003). "Liver fibrosis and 
inflammation. A review", Ann Hepatol, 2(4), 159-163. 
149. S L Friedman (2000). "Molecular regulation of hepatic fibrosis, an 
integrated cellular response to tissue injury", J Biol Chem, 275(4), 
2247-2250. 
159 
150. R J McAnulty and G J Laurent (1987), "Collagen synthesis and 
degradation in vivo. Evidence for rapid rates of collagen turnover with 
extensive degradation of newly synthesized collagen in tissues of the 
adult rat", Coll Relat Res, 7(2), 93-104. 
151. O Laitinen, E A Nikkila and K. I. Kivirikko (1966). "Hydroxyproline in 
the serum and urine. Normal values and clinical significance", Acta Med 
Scand, 179(3), 275-284. 
152. A Arjmand, M G Tsipouras, A T Tzallas et al (2020), "Quantification of 
Liver Fibrosis-A Comparative Study", Applied Sciences, 10(2), 447-481. 
153. Đỗ Kim Sơn và cộng sự (1988). "Nghiên cứu tác dụng của actiso trong 
bệnh lý đường mật", Tạp chí Y học Việt Nam, 5(6), 19 -27. 
154. R Gebhardt (2002). "Prevention of taurolithocholate-induced hepatic bile 
canalicular distortions by HPLC-characterized extracts of artichoke 
(Cynara scolymus) leaves", Planta Med, 68(9), 776-779. 
155. B N Dhawan (1997). Hepatoprotective activity of natural products 
experimental evaluation, International workshop on medicinal plants 
their bioactivity, screening and evaluation, Lucknow, L15. 
156. M D Rosa and L Sorrentino (1968), "The mechanism of the 
inflammatory effect of carrageenin", Eur J Pharmacol, 4(3), 340-342. 
157. C A Winter (1962). "Carrageenin-induced edema in hind paw of the rat as an 
assay for antiiflammatory drugs", Proc Soc Exp Biol Med, 111, 544-547. 
158. A Sudhamadhuri and V Kalasker (2014). "Evaluation of anti-
inflammatory effect of aqueous extract of Boerhaavia diffusa leaves in 
rats", Int. J. Res. Health Sci, 2, 517-521. 
159. R R Parekar, S S Bolegave, P A Marathe et al (2015). "Experimental 
evaluation of analgesic, anti-inflammatory and anti-platelet potential of 
Dashamoola", Journal of Ayurveda and integrative medicine, 6(1), 11-
18. 
160 
160. R Kumar, Y K Gupta, S Singh et al (2016), "Anti-inflammatory Effect of 
Picrorhiza kurroa in Experimental Models of Inflammation", Planta 
Med, 82(16), 1403-1409. 
161. J Zhao, A Maitituersun, C Li et al (2018), "Evaluation on Analgesic and 
Anti-Inflammatory Activities of Total Flavonoids from Juniperus 
sabina", Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, 
2018, 1-9. 
162. Z Ou, J Zhao, L Zhu et al (2019). "Anti-inflammatory effect and 
potential mechanism of betulinic acid on lambda-carrageenan-induced 
paw edema in mice", Biomed Pharmacother, 118, 109347. 
163. Đỗ Trung Đàm (1997), "Đánh giá mô hình gây phù thực nghiệm bằng 
cao lanh và carragenin để nghiên cứu tác dụng chống viêm cấp của 
thuốc", Tạp chí Dược học, 12, 12-18. 
164. D L Gardner (1960). "Production of arthritis in the rabbit by the local 
injection of the mucopolysaccharide caragheenin", Annals of the 
rheumatic diseases, 19(4), 369-376 . 
165. G Williams (1957). "A histological study of the connective tissue reaction to 
carrageenin", Journal of pathology and bacteriology, 73, 557-563. 
166. G Choudhury and W MacNee (2017). "Role of Inflammation and 
Oxidative Stress in the Pathology of Ageing in COPD: Potential 
Therapeutic Interventions", Copd, 14(1), 122-135. 
167. A Y Putri and M Thaha (2014). "Role of oxidative stress on chronic 
kidney disease progression", Acta Med Indones, 46(3), 244-252. 
168. R Olinski, A Siomek, R Rozalski et al (2007). "Oxidative damage to 
DNA and antioxidant status in aging and age-related diseases", Acta 
Biochim Pol, 54(1), 11-26. 
169. L A Videla, R Rodrigo, M Orellana et al (2004). "Oxidative stress-
related parameters in the liver of non-alcoholic fatty liver disease 
patients", Clinical science, 106(3), 261-268. 
161 
170. L Y Guan, P Y Fu, P D Li (2014). "Mechanisms of hepatic ischemia-
reperfusion injury and protective effects of nitric oxide", World journal of 
gastrointestinal surgery, 6(7), 122-128. 
171. M G Moreno and G G Reyes (2014), "The role of oxidative stress in the 
development of alcoholic liver disease", Revista de Gastroenterología de 
México (English Edition), 79(2), 135-144. 
172. T Luangmonkong, S Suriguga, H A M Mutsaers et al (2018). "Targeting 
Oxidative Stress for the Treatment of Liver Fibrosis", Rev Physiol 
Biochem Pharmacol, 175, 71-102. 
173. E C Molist and I Fabregat (2015). "Role of NADPH oxidases in the 
redox biology of liver fibrosis", Redox Biol, 6, 106-111. 
174. P Muriel (2009). "Role of free radicals in liver diseases", Hepatology 
international, 3, 526-536. 
175. V M Sardesai (1995). "Role of antioxidants in health maintenance", Nutr 
Clin Pract, 10(1), 19-25. 
176. M N Alam, N J Bristi and M Rafiquzzaman (2013). "Review on in vivo 
and in vitro methods evaluation of antioxidant activity", Saudi 
Pharmaceutical Journal, 21(2), 143-152. 
177. M Zhang, S G Swarts, L Yin et al (2011). "Antioxidant properties of 
quercetin", Adv Exp Med Biol, 701, 283-289. 
178. Trần Thị Anh và cộng sự (2011). "Khảo sát thành phần hóa học và hoạt tính 
kháng oxi của cao chiết axetat etyl cây Vằng Trâu jasminum undulatum ker-
gawl.", Tạp chí Phát triển Khoa học và Công nghệ, 14, 50 - 56. 
179. S Singh and R P Singh (2008). "In vitro methods of assay of antioxidants: 
an overview", Food reviews international, 24(4), 392-415. 
162 
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ ĐƯỢC CÔNG 
BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 
1. Hoàng Thái Hoa Cương, Vũ Thị Ngọc Thanh, Nguyễn Duy Thuần (2017). 
“Tác dụng bảo vệ gan của quả dứa dại trên thực nghiệm”, Tạp chí Y học thực 
hành, 11 (1062), 60-63. 
2. Hoàng Thái Hoa Cương, Vũ Thị Ngọc Thanh, Nguyễn Duy Thuần (2017). 
“ Nghiên cứu độc tính cấp và tác dụng chống viêm mạn của quả dứa dại trên 
thực nghiệm”. Tạp chí khoa học công nghệ - Đại học Thái Nguyên, 117 (11), 
129-133. 
3. Hoàng Thái Hoa Cương, Vũ Thị Ngọc Thanh, Nguyễn Duy Thuần (2018). 
“Tác dụng lợi mật của quả Dứa dại trên thực nghiệm”. Tạp chí Y học Việt nam, 
472 (11), 575-580. 
4. Hoàng Thái Hoa Cương, Vũ Thị Ngọc Thanh, Nguyễn Duy Thuần, Nguyễn 
Phương Thanh (2020). “Nghiên cứu tác dụng chống xơ gan của quả dứa dại 
trên thực nghiệm”, Tạp chí Y học thực hành, 1140 (7), 109-114. 
163 
PHỤ LỤC I 
GIẤY CHỨNG NHẬN MẪU NGHIÊN CỨU 
DƯỢC LIỆU QUẢ DỨA DẠI