Luận án Nghiên cứu độc tính và tác dụng phục hồi chức năng vận động nhồi máu não trên lều sau giai đoạn cấp bằng viên nang Hoạt huyết an não

ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhồi máu não là bệnh lý thần kinh phổ biến trên thế giới và Việt Nam, chiếm 80 – 85% trong tai biến mạch não nói chung [1],[2]. Tai biến mạch não (TBMN) không chỉ là vấn đề quan tâm đặc biệt của chuyên ngành thần kinh mà còn trong các chuyên ngành y học trên toàn cầu về tỷ lệ mắc bệnh và hậu quả nghiêm trọng do bệnh gây ra. Tỷ lệ tử vong hàng đầu trong các bệnh thuộc hệ thần kinh và đứng thứ ba sau bệnh lý tim mạch, ung thư [3],[4]. Chi phí cho công tác điều trị, phòng bệnh, phục hồi chức năng hàng năm ở các nước trên thế giới là rất lớn. Tại Hoa Kỳ năm 2010 là 73,7 tỷ đô la Mỹ; ở Pháp chiếm 2,5 - 3% tổng kinh phí chi cho y tế [5].
Hai thập kỷ trở lại đây việc ứng dụng khoa học công nghệ tiên tiến trong công tác chẩn đoán, cấp cứu đã giảm đáng kể tỷ lệ tử vong cho bệnh nhân TBMN, đồng nghĩa với tỷ lệ bệnh nhân sống sót cần được chăm sóc y tế, phục hồi chức năng tăng lên [6]. Y học hiện đại điều trị hiệu quả bệnh nhân đột quỵ não giai đoạn cấp bằng thuốc tiêu sợi huyết và các kỹ thuật can thiệp cao như phẫu thuật, nong mạch, đặt giá đỡ. Tuy nhiên để điều trị sau giai đoạn cấp và phục hồi các di chứng thần kinh đạt kết quả cao, không chỉ dùng thuốc tân dược đơn thuần mà cần kết hợp với Y học cổ truyền, phục hồi chức năng và điều trị là các yếu tố nguy cơ: đái tháo đường, tăng huyết áp, rối loạn chuyển hóa, bệnh lý tim mạch [7],[8].
Phục hồi chức năng sớm, ngay sau khi bệnh cảnh lâm sàng và tình trạng bệnh nhân ổn định là việc làm cần thiết, giúp bệnh nhân nhanh chóng bình phục, giảm thiểu di chứng và nâng cao chất lượng sống cho người bệnh [9],[10]. Cùng với Y học hiện đại, Yhọc cổ truyền đóng góp không nhỏ vào điều trị, phòng bệnh và phục hồi chức năng hiệu quả từ các phương pháp kết hợp giữa dùng các bài thuốc và không dùng thuốc, phương pháp điện châm kết hợp xoa bóp bấm huyệt, phương pháp dưỡng sinh kết hợp chế độ dinh dưỡng và tập luyện [11].
Thuốc Hoạt huyết an não có nguồn gốc từ bài "Trục ứ hoạt huyết đan" giảm hai vị Kim ngân hoa và Thổ phục linh, gia Địa long. Nghiên cứu thực nghiệm thuốc Hoạt huyết an não có tác dụng chống đông máu tương đương với Sintrom và cải thiện trí nhớ. Để mở rộng phạm vi ứng dụng thuốc "Hoạt huyết an não" trên bệnh nhân nhồi máu não, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu độc tính và tác dụng phục hồi chức năng vận động nhồi máu não trên lều sau giai đoạn cấp bằng viên nang Hoạt huyết an não” nhằm hai mục tiêu:
Nghiên cứu độc tính cấp, độc tính bán trường diễn của viên nang Hoạt huyết an não trên thực nghiệm.
Đánh giá tác dụng phục hồi chức năng vận động và tác dụng không mong muốn của viên nang Hoạt huyết an não ở bệnh nhân nhồi máu não trên lều sau giai đoạn cấp.
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC TBMN
Nghiên cứu tính chất dịch tễ học Nhồi máu não nói riêng và TBMN nói chung có ý nghĩa thực tiễn quan trọng, nhằm xác định tỷ lệ mới mắc, tỷ lệ hiện mắc và tỷ lệ tử vong trong một quần thể ở một khoảng thời gian xác định. Trên cơ sở đó giúp các nhà khoa học, thầy thuốc có phương án, biện pháp can thiệp hữu hiệu để phòng ngừa, kiểm soát bệnh, hạn chế những tác động cũng như loại bỏ các yếu tố nguy cơ gây đột quỵ não [12].
Trên thế giới
Ở các nước phát triển và đang phát triển, bệnh nhân đột quỵ não khá phổ biến, có chiều hướng gia tăng và trẻ hóa. Theo báo cáo của Hội Tim mạch Hoa Kỳ (AHA) tại Hoa kỳ có khoảng 4,7 triệu bệnh nhân TBMN và 780 nghìn bệnh nhân mới mắc hoặc tái phát trong năm đầu. Ở châu Âu, cứ 100 nghìn dân có 141 - 219 người mắc đột quỵ não lần đầu, trong đó nhồi máu não là 105,7 [12],[13]. Ở châu Phi nghiên cứu của Connor trên bệnh nhân đột quỵ não trên 50 tuổi chiếm 81,3%. Nghiên cứu của Zhang Y và cộng sự [14] cho biết tỷ lệ hiện mắc, mới mắc và tử vong ở một số quốc gia Đức, Ý, Tây Ban Nha, Pháp và Anh như sau:
Ý: cỡ mẫu 123.748 tỷ lệ mới mắc là 350/100.000 dân, tỷ lệ hiện mắc là 147/100.000 dân và tử vong là 41 - 68/100.000 dân.
Tây Ban Nha: cỡ mẫu nghiên cứu là 201.205, tỷ lệ mới mắc là 141/100.000 dân, tỷ lệ tử vong là 38/100.000 dân.
Đức: mới mắc là 350/100.000 dân, tỷ lệ tử vong 38/100.000 dân.
Anh: cỡ mẫu 91.106, tỷ lệ mới mắc là 161/100.000 dân, tử vong là 41 - 68/100.000 dân. 
Pháp: cỡ mẫu 152.606, tỷ lệ mới mắc 113,5/100.000 dân và tử vong là 24/100.000 dân.
Nghiên cứu khác tại Anh Quốc của Lee và cộng sự tiến hành nghiên cứu trên 32.151 bệnh nhân đột quỵ não lần đầu cho thấy tỷ lệ mắc đột quỵ não giảm 30% từ 148/100.000 dân năm 1999 xuống 104/100.000 dân vào năm 2008, tỷ lệ tử vong giảm 10%, ngược lại tỷ lệ hiện mắc tăng 12,5% [15].
Tại Trung Quốc, nước có dân số lớn nhất thế giới được hai tác giả Kay và Wong thuộc trường Đại học Hồng Kông điều tra dịch tễ ở sáu thành phố lớn, kết quả: tỷ lệ mới mắc trung bình 219/100.000 dân. Các tỉnh phía Đông- Bắc tỷ lệ cao hơn (441/100.000 dân), trong khi các tỉnh phía Nam thấp hơn nhiều (136/100.000 dân), tại Bắc Kinh Trung Quốc tỷ lệ mới mắc đột quỵ não 329/100.000 dân, tại Quảng Châu là 147/100.000 dân [13].
Nghiên cứu của Venketasubramanian RN tại Bệnh viện Tan Tock Seng Xin-ga-po về tính chất dịch tễ đột quỵ não tại các quốc gia Đông Nam Á cho thấy đột quỵ não là một trong bốn nguyên nhân hàng đầu gây tử vong của các nước Đông Nam Á (ASEAN). Tại Thái Lan là 10,9/100.000 dân, Xin-ga-po 54,2/100.000 dân, Brunei là 74/100.000 dân và Philipin là 112/100.000 dân. Tỷ lệ tàn tật do TBMN ở Nga, Bulgari, Trung Quốc cao hơn so với ở Pháp, Hoa Kỳ, Thụy Sĩ và tỷ lệ tử vong trong vòng 30 ngày đầu sau khởi phát đột quỵ não thấp nhất ở Bắc Âu, Đức, Thụy Điển [16]. 
Mục tiêu của Hội Đột quỵ não quốc tế phấn đấu đến năm 2025 phải đạt được các nội dung [12]:
Giảm tỷ lệ tử vong trong tháng đầu do đột quỵ não xuống dưới 20%.
Giảm tỷ lệ tái phát trong năm đầu xuống dưới 20%.
Giảm tỷ lệ tử vong chung do đột quỵ não xuống dưới 40%.
Năm 2013 Hong và cộng sự nghiên cứu tính chất dịch tễ đột quỵ não tại Hàn Quốc hàng năm có khoảng 105,000 người bị lần đầu hoặc tái phát và tử vong khoảng 26,000 người [17].
Ở Việt Nam
Việt Nam là một trong các quốc gia Đông Nam Á có tỷ lệ TBMN gia tăng song hành với các chứng bệnh tăng huyết áp, đái tháo đường, bệnh lý tim mạch và ung thư. Theo báo cáo của "Hội phòng chống tai biến mạch máu não Việt Nam", năm 2015 Việt Nam có 225.000 bệnh nhân mới mắc, số bệnh nhân đang sống là 540.720 người, hàng năm tử vong khoảng 117.900 người, ba phần tư số bệnh nhân tuổi từ 65 trở lên. Cứ tăng thêm 10 tuổi thì nguy cơ đột quỵ não tăng lên gấp hai lần [18]. 
Những năm gần đây các chuyên gia y tế trong nước và thế giới đều nhận xét Việt Nam là quốc gia có tỷ lệ bệnh nhân TBMN tăng nhanh cả về số lượng và trẻ hóa. Các tác giả cũng quan tâm đặc biệt đến các yếu tố nguy cơ như là những nguyên nhân gây bệnh: tăng huyết áp, đái tháo đường, rối loạn chuyển hóa lipid, bệnh lý tim mạch, vữa xơ mạch, thói quen ăn mặn, hút thuốc lá, uống rượu bia
Nghiên cứu của Dương Đình Chỉnh và cộng sự trên 184 bệnh nhân nhồi máu não bị đái tháo đường cho thấy: Béo phì 80,9%, tăng huyết áp 71,9%, tăng cholesterol 66,8%, tăng triglyceride 68,0% [19]. Nghiên cứu của Nguyễn Huy Ngọc, Nguyễn Quang Ân nhận xét một số yếu tố nguy cơ TBMN tại các bệnh viện đa khoa trên địa bàn tỉnh Phú Thọ, các yếu tố được nhận xét: nghiện rượu 26,6%, hút thuốc 23,2%, tăng huyết áp 70,1%, đái tháo đường 13,3%, bệnh tim mạch 23,4% [20]. Nghiên cứu của Nguyễn Thế Anh tại Bệnh viện Thanh Nhàn cho biết nhồi máu não trên bệnh nhân đái tháo đường tỷ lệ tăng huyết áp là 97,1%, rối loạn lipid máu 88,6%, béo phì 82,0% [21].
Nghiên cứu của Đặng Quang Tâm về tỷ lệ bệnh nhân đột quỵ não tại Cần Thơ cho biết tỷ lệ mới mắc tại đây là 29,4/100.000 dân, hiện mắc là 129/100.000 dân và tử vong là 33,53/100.000 dân [22]. Nghiên cứu dịch tễ TBMN tại tỉnh Hà Tây của Nguyễn Văn Thắng cho thấy tỷ lệ mới mắc là 33/100.000 dân, hiện mắc là 26,9/100.000 dân, bệnh tăng theo tuổi, nhóm người từ 70 đến 79 tuổi tỷ lệ mắc TBMN 1.211/100.000 dân [23]. Nghiên cứu của Phạm Quang Phước tại Sơn La cho thấy tỷ lệ hiện mắc đột quỵ não là 236,2/100.000 dân, tỷ lệ mới mắc là 35,8/100.000 dân và tử vong 28,7/100.000 dân. Trịnh Viết Thắng nghiên cứu tại Khánh Hòa cho kết quả tỷ lệ hiện mắc đột quỵ não là 294,7/100.000 dân, mới mắc là 96,2/100.000 dân và tử vong khoảng 43,8/100.000 dân [24].
1.2. TAI BIẾN MẠCH NÃO THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI
1.2.1. Định nghĩa
Chảy máu não: Là tình trạng máu từ hệ thống động mạch, tĩnh mạch não chảy vào nhu mô não, ít nhiều đều tạo thành ổ máu tụ trong não gây ra các triệu chứng thần kinh tương ứng [25]. Chảy máu não chiếm từ 15 đến 20% đột quỵ não chung. Trên lâm sàng bao gồm chảy máu trong nhu mô não, chảy máu nhu mô não - tràn não thất, chảy máu não thất nguyên phát, chảy máu dưới màng nhện, chảy máu sau nhồi máu não [25],[26],[27].
Nhồi máu não: Là hậu quả của giảm đột ngột lưu lượng tuần hoàn não do tắc một phần hoặc toàn bộ động mạch não hoặc động mạch cảnh hoặc ít gặp hơn là do tắc một tĩnh mạch não. Về mặt lâm sàng nhồi máu não biểu hiện đột ngột các triệu chứng thần kinh khu trú, hay gặp nhất là liệt nửa người [3],[28],[29].
Nhồi máu não trên lều bao hàm định khu tổn thương ở đại não mà không phải thân não hay tiểu não, tập trung phần lớn ở động mạch não trước, động mạch não giữa, động mạch mạch mạc trước, động mạch thông sau hoặc các nhánh của các động mạch này và một phần của động mạch não sau hay nhánh của động mạch não sau.
1.2.2. Nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh nhồi máu não
Nhồi máu não bao gồm các thể: huyết khối, tắc mạch, nhồi máu não ổ khuyết và nhồi máu não chảy máu. 
1.2.2.1. Huyết khối động mạch não 
- Nguyên nhân: Tăng huyết áp, vữa xơ động mạch, dị sản xơ cơ, viêm động mạch và các nguyên nhân khác [28],[29].
- Cơ chế bệnh sinh: Quá trình bệnh lý xảy ra từ từ, liên tục trong thời gian dài hai mươi đến ba mươi năm với hai giai đoạn:
+ Giai đoạn đầu gây rối loạn tại mạch máu và huyết động: khởi đầu bằng các thay đổi bệnh lý của thành mạch làm hẹp dần lòng mạch, hậu quả gây giảm dòng máu đến não.Tiếp sau là quá trình rối loạn đông máu dẫn đến huyết khối, tắc mạch làm gián đoạn cấp máu cho tế bào não[28],[30].
+ Giai đoạn tiếp theo gây biến đổi hóa học tế bào não do thiếu máu làm hoại tử, chết các tế bào thần kinh, tế bào thần kinh đệm và các mô khác của não [28].
1.2.2.2. Tắc mạch não
- Nguyên nhân: Do cục tắc di chuyển từ tim hoặc từ vị trí mạch lớn khác lên não gây bít tắc toàn bộ hoặc một phần làm tổn thương vùng não nuôi dưỡng bởi động mạch bị tắc [28],[31].
- Cơ chế bệnh sinh: Lớp áo trong của thành mạch bị tổn thương vữa xơ tạo điều kiện kết dính tiểu cầu:
+ Giai đoạn đầu: Cục máu đông cấu tạo chủ yếu là tiểu cầu kết dính, không bền vững, có thể bị tan đi khi dùng thuốc chống đông [28],[29],[32].
+ Giai đoạn sau: Khi hồng cầu cùng sợi tơ huyết bám vào, cấu trúc cục tắc trở nên bền vững, khi bong ra khỏi lòng mạch bị đẩy lên não làm tắc các động mạch não có khẩu kính nhỏ hơn [28],[32].
1.2.2.3. Nhồi máu não ổ khuyết
- Nguyên nhân: Do tắc động mạch nhánh xiên nhỏ của động mạch não lớn như tắc nhánh nuôi của các hạch nền, đồi thị, bao trong hay vị trí khác. Ổ khuyết do vữa xơ động mạch ngoài sọ hoặc do vữa xơ các mạch máu trong sọ hoặc do các huyết khối từ tim lên gây tắc [28],[33],[34].
- Cơ chế bệnh sinh: Tương tự như tắc mạch, nhồi máu ổ khuyết bởi cục tắc có đường kính nhỏ gây tắc các mạch có đường kính từ 200 đến 400µm và tổn thương vùng não có đường kính dưới 15mm[28],[34].
1.2.2.4. Nhồi máu não chảy máu
- Nguyên nhân: Trên cơ sở ổ nhồi máu não có một vùng chảy máu tồn tại trong tổ chức não đã bị hoại tử. Nhồi máu não chảy máu do tắc mạch não cần được chẩn đoán sớm và phân biệt với xuất huyết não nguyên phát để có thái độ xử trí phù hợp [33].
- Cơ chế bệnh sinh: Đến nay cơ chế bệnh sinh của nhồi máu não chảy máu chưa biết rõ ràng, một số giả thiết được đề cập như:
+ Tái lập tuần hoàn: Cơ chế ly giải cục huyết khối hoặc tăng tính thấm thành mạch, tăng tuần hoàn máu hoặc sự tái lập tuần hoàn bàng hệ.
+ Vỡ mạch: Liên quan đến động mạch não trong ổ nhồi máu bị tổn thương bởi các yếu tố thành mạch, lớp cơ trơn thành mạch.
+ Giả thuyết của A. Zivin và cộng sự cho rằng có sự tăng sinh bạch cầu và hiện tượng sản sinh ra gốc tự do trong ổ nhồi máu não đóng góp vào cơ chế chảy máu não sau tắc mạch [33].
1.2.3. Đặc điểm lâm sàng nhồi máu não
1.2.3.1. Huyết khối động mạch não
- Đặc điểm lâm sàng chung 
+ Dấu hiệu tiền triệu: Tùy theo vị trí mạch bị nguy cơ huyết khối mà có dấu hiệu tiền triệu khác nhau. Động mạch cảnh, động mạch não giữa: Mù một mắt, rối loạn cảm giác, rối loạn ngôn ngữ, mất trí nhớ. Động mạch sống - nền: song thị, nhìn mờ, mất thăng bằng, rối loạn nuốt [28],[35].
+ Thường xảy ra vào ban đêm hoặc sáng sớm.
+ Tiến triển nặng dần hoặc tăng nặng từng nấc.
+ Các triệu chứng chung như: đau đầu, nôn, co giật, ý thức thường tỉnh.
+ Các triệu chứng thần kinh khu trú tùy theo động mạch bị tổn thương mà biểu hiện lâm sàng tương ứng.
- Đặc điểm lâm sàng theo vị trí động mạch tổn thương:
+ Hội chứng động mạch cảnh trong (hội chứng mắt - tháp): Mất thị lực cùng bên, liệt nửa người bên đối diện, giảm áp lực võng mạc trung tâm, [28],[35],[36].
+ Hội chứng động mạch não giữa: Liệt nửa người bên đối diện ưu thế chân, mất sử dụng động tác nửa người do tổn thương thể chai, rối loạn cơ tròn [28],[35],[36]
* Tổn thương gốc: Liệt và mất cảm giác nửa người bên đối diện, bán manh cùng tên, rối loạn ngôn ngữ, rối loạn ý thức, đầu và mắt quay về bên tổn thương.
* Tổn thương nhánh nông: Liệt không đồng đều và rối loạn cảm giác nửa người bên đối diện, ưu thế mặt và tay.
* Tổn thương nhánh sâu: Liệt đồng đều và không rối loạn cảm giác nửa người bên đối diện.
* Tổn thương bên bán cầu trội: Rối loạn ngôn ngữ, mất khả năng tính toán, viết và mất nhận thức cơ thể.
+ Hội chứng động mạch màng mạch trước: Liệt đồng đều nửa người, mất cảm giác nửa người kiểu đồi thị, tăng trương lực cơ, rối loạn thần kinh thực vật nửa người bên đối diện [28],[35],[36].
+ Hội chứng động mạch đốt sống - thân nền:
* Động mạch não sau: Bán manh bên đối diện, mất ngôn ngữ giác quan, liệt nhẹ nửa người, hội chứng ngoại tháp bên đối diện.
* Động mạch hố bên hành não: Mất cảm giác quanh mắt cùng bên, rối loạn phát âm, nuốt nghẹn, sặc, liệt dây thanh một bên, chóng mặt, nôn, rung giật nhãn cầu.
* Tắc hoàn toàn động mạch sống - nền: Biểu hiện rối loạn tri giác, hôn mê, rối loạn trương lực cơ, liệt nửa người hoặc tứ chi, liệt dây VII, IX, X, XI, rối loạn tim mạch, thân nhiệt, hô hấp thậm chí tử vong.
1.2.3.2. Nhồi máu não ổ khuyết 
- Đặc điểm tổn thương: Kích thước ổ khuyết nhỏ, đường kính dưới 15mm, có nhiều ổ, hay gặp vùng chất trắng[28],[35].
- Biểu hiện lâm sàng: Tương tự như cơn thiếu máu não thoáng qua như hoa mắt, yếu chân tay, nói chậm, có khi khó nói. Triệu chứng thần kinh khu trú có khi xuất hiện đột ngột hoặc từ từ, rất ít khi thấy nhức đầu, buồn nôn và co giật [28],[35].
- Các thể lâm sàng nhồi máu não ổ khuyết:
+ Liệt vận động đơn thuần: Do tổn thương đường tháp ở vùng vành tia, cánh tay sau bao trong, cầu não. 
+ Liệt điều phối nửa người, rối loạn ngôn ngữ, bàn tay vụng về: Biểu h ... ằm điều chỉnh rối loạn ở nhu mô bị bệnh [104],[175].
Vai trò của cơ chế thần kinh - thể dịch: song song với kích thích tạo feedback là mối quan hệ chặt chẽ, tương quan giữa vỏ não - dưới đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận tạo phản ứng hệ thống chi phối khả năng thích ứng phòng ngự của cơ thể với bất kỳ kích thích bệnh lý nào [175].
Điện châm trong điều trị phục hồi chức năng vận động bệnh nhân nhồi máu não trên cơ sở điều hòa khí huyết, khí hòa thì huyết hòa, kinh mạch thông sướng, tuần hoàn không bị trở ngại, âm dương điều hòa, cân cơ được phục hồi.
+ Xoa bóp là phương pháp trị liệu cơ học hiệu quả của Y học cổ truyền, dễ thực hiện, động tác không phức tạp, ứng dụng rộng trong điều trị, phòng bệnh và phục hồi sức khỏe.
Xoa bóp tác động lên da làm giãn mạch máu, tăng cường tuần hoàn động mạch, tĩnh mạch, da được nuôi dưỡng tốt, đảm bảo sự đàn hồi và tăng cường vệ khí bảo vệ cơ thể. Ở bệnh nhân nhồi máu não, đặc biệt những bệnh nhân nặng, khó khăn vận động, việc xoa bóp, chăm sóc, vệ sinh da là cần thiết nhằm tránh các biến chứng như loét do tỳ đè, ảnh hưởng không tốt đến kết quả phục hồi chức năng cho bệnh nhân [110],[111].
Xoa bóp có tác dụng lên hệ thần kinh thông qua tiếp nhận các kích thích của động tác xoa bóp đến hệ giao cảm, tạo phản xạ tiết đoạn hay phản ứng toàn thân mà tăng cường hoạt động của hệ hô hấp, hệ tuần hoàn, hệ bài tiết. Trạng thái cơ thể người bệnh hưng phấn sẽ tốt cho quá trình dinh dưỡng, chuyển hóa, vị trí tổn thương nhanh được phục hồi [110].
Xoa bóp có tác dụng lên hệ cơ xương khớp, làm tăng sự đàn hồi, sức bền và tăng trương lực cơ. Khi xoa bóp cân, cơ, khớp được tăng cường dinh dưỡng, tăng chuyển hóa, kinh mạch, lạc mạch tại chỗ được thông lợi, khắc phục tình trạng teo nhẽo cơ, khớp cứng trên những bệnh nhân liệt vận động do tai biến nhồi máu não [110]. Xoa bóp kết hợp các bài tập vận động sớm của phục hồi chức năng góp phần tích cực giúp bệnh nhân giảm được các di chứng nặng do bệnh gây ra.
Tóm lại kết hợp điều trị từ bên trong của thuốc Hoạt huyết an não có tác dụng bổ khí huyết, trục ứ, hành khí huyết, thông kinh lạc, với điện châm, xoa bóp trị bệnh từ bên ngoài tăng cường dinh dưỡng và sức bền cho cân cơ, chống co quắp cân cơ, cứng khớp, nâng cao hiệu quả điều trị phục hồi chức năng vận động cho bệnh nhân nhồi máu não.
4.2.4. Tác dụng trên chỉ số đông máu 
Quá trình đông máu là phản ứng chuỗi phức tạp tham gia bởi nhiều yếu tố như thành mạch, tiểu cầu và các yếu tố đông máu. Fibrinogen và Prothrombin là hai trong số các yếu tố đông máu theo con đường ngoại sinh và nội sinh. Trong nghiên cứu của chúng tôi, hàm lượng Fibrinogen ở nhóm bệnh nhân uống Hoạt huyết an não trước điều trị: 3,22 ± 1,01(g/l), giảm sau điều trị: 3,05 ± 0,99 (g/l); bệnh nhân nhóm chứng trước điều trị: 3,23 ± 0,78 (g/l), sau điều trị: 3,13 ± 0,78 (g/l). Sự thay đổi trước sau ở hai nhóm không có ý nghĩa (p > 0,05) (bảng 3.42 tr 83 ). Mặc dù chỉ số Fibrinogen sau điều trị thay đổi không nhiều nhưng ở nhóm nghiên cứu, chỉ số này giảm nhiều hơn nhóm chứng, điều đó có thể nhận xét Hoạt huyết an não có ảnh hưởng đến nồng độ Fibrinogen trong máu.
Ảnh hưởng của Hoạt huyết an não đến tỷ lệ Prothrombin trong nhóm nghiên cứu lại rõ ràng hơn, trước điều trị: 118,62 ± 18,499 (%) và sau điều trị 102,94 ± 15,90 (%). Sự khác biệt có ý nghĩa (p < 0,01). Nhóm chứng, trước điều trị: 111,10 ± 17,71(%), sau điều trị: 110,20 ± 18,25(%). So sánh giảm tỷ lệ Prothrombin nhóm nghiên cứu giảm nhiều hơn nhóm chứng, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) (bảng 3.42 tr 83). Như vậy thuốc Hoạt huyết an não có tác dụng làm giảm tỷ lệ Prothrombin, đồng nghĩa với kéo dài thời gian đông máu. Kết quả này hoàn toàn phù hợp với nghiên cứu của Phạm Thị Vân Anh và cộng sự tiến hành đánh giá tác dụng chống đông của Hoạt huyết an não trên thực nghiệm[131].
Bảng 4.1. Ảnh hưởng của Hoạt huyết an não đến thời gian prothrombin và 
tỷ lệ prothrombin trong máu thỏ
Lô thỏ
Prothrombin (giây)
Prothrombin %
Prothrombin–Chỉ số INR
24 giờ
48 giờ
24 giờ
48 giờ
24 giờ
48 giờ
Lô 1
7,65 ± 0,44
7,26 ± 0,22
243,43 ± 35,01
275,80 ± 20,72
0,71 ± 0,06
0,67 ± 0,05
Lô 2
11,03 ± 3,86*
8,03 ± 0,43***
127,04 ± 64,61***
229,19 ± 37,76**
1,03 ± 0,35*
0,75 ± 0,04**
Lô 3
15,15 ± 3,74***+
8,91 ± 1,25**
59,25 ± 23,70***+
179,93 ± 52,32***+
1,41 ± 0,34***+
0,83 ± 0,11**
Lô 4
12,49 ± 4,31**
8,74 ± 1,25**
104,75 ± 76,19***
207,61 ± 77,70*
1,16 ± 0,39**
0,82 ± 0,11**
Chú thích: *: p <0,05 **: p <0,01 ***: p <0,001
Kết quả trên động vật thực nghiệm cho thấy Hoạt huyết an não sử dụng liều lâm sàng (0,36g/kg/24giờ), thời gian Prothrombin kéo dài hơn và tỷ lệ Prothrombin thấp hơn so với lô uống liều cao gấp ba lần lâm sàng (1,08g/kg/24giờ) và lô uống Sintrom. Sở dĩ Hoạt huyết an não có tác dụng chống đông là nhờ tác động hiệp đồng của các vị thuốc hoạt huyết hóa ứ như Hồng hoa, Đào nhân, Xuyên khung, Đan sâm, Xích thược. Tác dụng dược lý của Đan sâm, Đương qui đã được chứng minh chống ngưng tập tiểu cầu do làm giảm số lượng p-selectin [133],[134]. Nghiên cứu của các tác giả Trung Quốc đã chứng minh thuốc hoạt huyết hóa ứ như bài Bổ dương hoàn ngũ, Huyết phủ trục ứ có tác dụng cải thiện sự kết dính của tiểu cầu, giảm độ nhớt của máu, ức chế ngưng tập tiểu cầu, giảm hàm lượng Fibrinogen, kéo dài thời gian đông máu, nên có tác dụng dự phòng huyết khối và điều trị làm tan huyết khối [176].
4.2.5. Tác dụng cải thiện chỉ số huyết áp 
33 bệnh nhân nhóm nghiên cứu có chỉ số huyết áp tâm thu từ 140 - 160 mmHg và huyết áp tâm trương từ 90 đến 100mmHg, 05 bệnh nhân có chỉ số huyết áp cao hơn (trên 160/100 mmHg)
 40 bệnh nhân nhóm chứng có tăng huyết áp (từ 140/90 mmHg trở lên) 
Kết quả bảng 3.29 (tr 70) cho thấy trước điều trị, nhóm nghiên cứu có chỉ số huyết áp tâm thu: 149,22 ± 7,53 mmHg; chỉ số huyết áp tâm trương: 85,78 ± 7,63 mmHg; sau điều trị, chỉ số huyết áp tâm thu giảm xuống: 131,88 ± 8,87 mmHg; chỉ số huyết áp tâm trương: 80,63 ± 4,39 mmHg. Tương tự trước điều trị ở nhóm chứng, chỉ số huyết áp tâm thu: 155,42 ± 16,32 mmHg và huyết áp tâm trương: 89,72± 9,63 mmHg; sau điều trị huyết áp tâm thu giảm xuống: 133,75± 7,21 mmHg và huyết áp tâm trương: 83,33 ± 5,07 mmHg. Sự khác biệt chỉ số huyết áp trước và sau của hai nhóm có ý nghĩa thống kê p < 0,001.
So sánh giảm chỉ số huyết áp tâm thu giữa hai nhóm sau điều trị không khác biệt (p > 0,05). Tuy nhiên chỉ số huyết áp tâm trương ở nhóm nghiên cứu giảm hơn nhóm chứng. Sự khác biệt có ý nghĩa (p < 0,05).
Theo Y học cổ truyền, tăng huyết áp thuộc chứng Huyễn vựng, do nhiều nguyên nhân gây ra như đàm thấp, can thận âm hư hay âm dương lưỡng hư. Sự mất cân bằng âm dương trong cơ thể, đặc biệt phần âm (Can âm, Thận âm, Tâm âm) hư tổn không chế ước được phần dương mà sinh bệnh. Hoạt huyết an não cải thiện chỉ số huyết áp, phải chăng chính tính năng tác dụng bổ khí huyết, điều hòa khí huyết, điều hòa âm dương của thuốc mà có được kết quả khả quan.
Tác dụng dược lý hiện đại các vị trong bài thuốc Hoạt huyết an não đã được nghiên cứu chứng minh tác dụng giãn mạch, hạ huyết áp như: Hồng hoa có tác dụng tăng co bóp cơ tim, hạ huyết áp trên chó. Xuyên khung có tác dụng giãn mạch ngoại vi, tăng cường lưu thông máu, n-buthanol của Xuyên khung gây giãn mạch, hạ huyết áp. Đan sâm có tác dụng giãn mạch vành, giãn các tiểu động mạch và cải thiện tốc độ vi tuần hoàn, chống ngưng tập tiểu cầu. Ngưu tất có tác dụng hạ lipid máu, hạ huyết áp, lợi tiểu và giãn mạch. Địa long giãn khí quản, giãn mạch hạ huyết áp[133],[134]
Các công trình nghiên cứu các chế phẩm y học cổ truyền và các bài thuốc y học cổ truyền có tác dụng cải thiện chỉ số huyết áp. Nghiên cứu chế phẩm "Thông mạch sơ lạc hoàn" trước điều trị: Huyết áp tâm thu: 133,44 ± 11,91 mmHg; huyết áp tâm trương: 84,89 ± 6,44 mmHg. Sau điều trị huyết áp tâm thu hạ xuống: 130,02 ± 7,49 mmHg; huyết áp tâm trương: 82,44 ± 6,60 mmHg [129]. Nghiên cứu chế phẩm "Thông mạch dưỡng não ẩm": Trước điều trị huyết áp tâm thu: 134,60 ± 20,53 mmHg; huyết áp tâm trương: 82,21 ± 9,92 mmHg. Sau điều trị huyết áp tâm thu giảm xuống: 127,88 ± 13,73 mmHg; huyết áp tâm trương: 79,33 ± 6,50 mmHg. Nghiên cứu "Trà nhúng Bạch Hạc" có tác dụng hạ huyết áp tâm thu (19,0%), giảm huyết áp tâm trương (14,6%) và giảm huyết áp trung bình (16,75%) [177]. Như vậy Hoạt huyết an não và các chế phẩm y học cổ truyền có tính năng hoạt huyết hóa ứ, thông kinh lạc đều có tác dụng cải thiện chỉ số huyết áp trên bệnh nhân nhồi máu não.
4.2.6. Kết quả chỉ số siêu âm Doppler động mạch cảnh trong và hệ động mạch sống nền
Siêu âm Doppler mạch cảnh cũng như siêu âm Doppler xuyên sọ là một phương pháp thăm dò, đánh giá tình trạng chức năng của các mạch máu an toàn, phương tiện kỹ thuật đơn giản, không tốn kém, có thể làm lại nhiều lần [42]. Trên bệnh nhân TBMN, siêu âm Doppler động mạch cảnh, động mạch sống - nền nhằm xác định nguyên nhân hẹp, tắc, mảng vữa xơ trên cơ sở các thông số huyết động của các động mạch ở vùng này [41],[42].
Tốc độ trung bình dòng máu (MFV) qua động mạch cảnh nhánh trong sọ, động mạch sống - nền và chỉ số cản (RI) là các thông số huyết động được quan tâm đánh giá. Kết quả bảng 3.43 (tr 84) cho thấy trước điều trị: Nhóm nghiên cứu: Tốc độ trung bình dòng máu qua động mạch cảnh trong và Chỉ số cản bên trái: 40,15 ± 8,32 (cm/giây) và 0,70 ± 0,05; bên phải: 40,63 ± 8,21 (cm/giây) và 0,71 ± 0,04; động mạch sống - nền: 33,21 ± 5,86 (cm/giây) và 0,70 ± 0,06. Nhóm chứng: Tốc độ trung bình dòng máu qua động mạch cảnh trong và Chỉ số cản bên trái: 41,95 ± 7,03 (cm/giây) và 0,70 ± 0,05; bên phải: 40,09 ± 8,24 (cm/s) và 0,71 ± 0,04; động mạch sống - nền: 33,58 ± 8,34 (cm/ giây) và 0,71 ± 0,06. Sự khác biệt giũa hai nhóm trước điều trị không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).
Sau điều trị, tốc độ dòng máu qua động mạch cảnh trong bên phải và động mạch sống - nền ở nhóm uống Hoạt huyết an não tăng có ý nghĩa so với trước điều trị và so với nhóm chứng (p 0,05), ngoại trừ vị trí động mạch cảnh trong bên phải. Điều này có thể lý giải sức cản (RI) của mạch máu phụ thuộc nhiều yếu tố như tình trạng vữa xơ, mức độ xơ cứng động mạch, sức co bóp tống máu của cơ tim. Kết quả này là hoàn toàn phù hợp bởi lẽ tuổi càng cao, mức độ đàn hồi của động mạch càng giảm, tỷ lệ vữa xơ tăng lên, làm tăng gánh thất trái, đặc biệt trên các bệnh nhân mắc các bệnh đi kèm như tăng huyết áp, đái tháo đường, béo phì[160]. Một số các nghiên cứu đã chứng minh tình trạng vữa xơ, hẹp động mạch cảnh có liên quan đến nhồi máu não. Nghiên cứu của Lê Thị Hoài Thư và cộng sự trên 35 bệnh nhân nhồi máu não có tỷ lệ bệnh nhân vữa xơ động mạch cảnh (65,6%), động mạch cảnh trong (51,1%), gây hẹp động mạch cảnh trong 24, 5% [178]. Nghiên cứu của Phùng Đức Lâm và cộng sự trên 200 bệnh nhân nhồi máu não cho thấy mối liên quan giữa mức độ hẹp động mạch cảnh trong và kích thước ổ nhồi máu: Hẹp dưới 50% tỷ lệ nhồi máu ổ khuyết 62,5%; nhồi ổ lớn 16,4%; hẹp trên 50% hoặc tắc hoàn toàn, tỷ lệ nhồi ổ khuyết giảm xuống 12,5%, nhưng nhồi ổ lớn tăng 60,6% [179]. Tình trạng vữa xơ mạch tăng, sự đàn hồi giảm và chỉ số cản càng lớn. Hậu quả tăng gánh cho tim, suy tim giảm lưu lượng máu đến cơ quan tổ chức trong cơ thể đặc biệt là não. Tóm lại vữa xơ mạch vừa là nguyên nhân vừa là hậu quả gây nhồi máu não.
4.3.TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN 
Sau 45 ngày bệnh nhân uống Hoạt huyết an não liều 12 viên/ngày (500g/viên) chia hai lần, chỉ một bệnh nhân buồn nôn, hai bệnh nhân đau bụng nhẹ, các triệu chứng này tự hết sau ngày thứ hai. Ngoài ra không có bệnh nhân nào có biểu hiện dị ứng, mẩn ngứa hay tiêu chảy (bảng 3.44). 
Hoạt huyết an não không ảnh hưởng đến chức năng tạo máu và chức năng gan thận, các chỉ số máu như hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, hemoglobin, hematcrit, công thức bạch cầu (bảng 3.45, 3.46, 3.47) hoàn toàn nằm trong giới hạn bình thường, các chỉ số sinh hóa máu như: cholesterol, triglycerid, LDL, HDL, ALT, AST, creatinin, glucose trước sau điều trị nằm trong giới hạn bình thường, so với nhóm chứng chưa có sự khác biệt (p > 0,05).
Như vậy Hoạt huyết an não không gây tác dụng không mong muốn trên lâm sàng, không ảnh hưởng đến cơ quan tạo máu, không ảnh hưởng đến chức năng gan và thận. Kết quả lâm sàng phù hợp với nghiên cứu thực nghiệm.
KẾT LUẬN
1. Viên nang Hoạt huyết an não không gây độc tính trên thực nghiệm
- Độc tính cấp: Chuột uống liều 64,66g/kg thể trọng, gấp 44,99 lần liều sử dụng trên lâm sàng, Hoạt huyết an não không gây độc tính cấp và không xác định được liều LD50.
- Độc tính bán trường diễn: Thỏ được uống Hoạt huyết an não liều 0,36g/kg thể trọng/24giờ (tương đương liều dùng trên lâm sàng) và liều 1,08g/kg thể trọng/24giờ (gấp ba lần liều dùng trên lâm sàng), Thỏ uống liên tục trong vòng 8 tuần, Hoạt huyết an não không gây độc tính bán trường diễn, không ảnh hưởng đến cơ quan tạo máu, chức năng gan thận thỏ. Hình ảnh mô bệnh học gan, thận thỏ ở lô trị 1 và lô trị 2 không biểu hiện tổn thương, so với lô chứng tương đương nhau. Các chỉ số cân nặng, tình trạng chung của thỏ hoàn toàn bình thường.
2. Viên nang Hoạt huyết an não có tác dụng tốt phục hồi chức năng vận động ở bệnh nhân nhồi máu não trên lều và không gây tác dụng không mong muốn
2.1. Tác dụng phục hồi chức năng vận động
Hoạt huyết an não có tác dụng phục hồi chức năng vận động ở bệnh nhân nhồi máu não trên lều sau giai đoạn cấp:
- Điểm Orgogozo: Nhóm nghiên cứu kết quả Loại A đạt 48 (96,0%) bệnh nhân, loại B, 2 (4,0%) bệnh nhân. Nhóm chứng loại A đạt 28 (56,0%) bệnh nhân, loại B, 22 (44,0%) bệnh nhân. Điểm trung bình Orgogozo nhóm nghiên cứu cải thiện được: 52,7 điểm cao hơn nhóm chứng 38,6 điểm. (p < 0,001).
 - Điểm Barthel: Nhóm nghiên cứu kết quả: loại A đạt 47 (94,0%) bệnh nhân, loại B, 3 (6,0%) bệnh nhân. Nhóm chứng loại A đạt 19 (38,0%) bệnh nhân, loại B, 30 (60,0%) bệnh nhân. Điểm trung bình Barthel nhóm nghiên cứu cải thiện được: 52,0 điểm cao hơn nhóm chứng 40,6 điểm (p < 0,001).
- Điểm Rankin: Nhóm nghiên cứu kết quả: loại A đạt 47 (94,0%) bệnh nhân, loại B, 3 (6,0%) bệnh nhân. Nhóm chứng loại A đạt 24 (48,0%) bệnh nhân, loại B, 26 (52,0%) bệnh nhân (p < 0,001).
- Hoạt huyết an não có tác dụng cải thiện các triệu chứng lâm sàng như liệt nửa người, rối loạn ngôn ngữ, liệt VII TW, tê bì dị cảm tốt hơn so với nhóm chứng.
- Viên nang Hoạt huyết an não cải thiện chức năng vận động ở thể khí hư huyết ứ tốt hơn thể khí trệ huyết ứ.
2.2. Viên nang Hoạt huyết an não không gây tác dụng không mong muốn trên lâm sàng và cận lâm sàng.
+ Trên lâm sàng: Không có bệnh nhân nào biểu hiện các triệu chứng dị ứng, đau đầu, buồn nôn.
+ Trên cận lâm sàng: Thuốc không ảnh hưởng đến chức năng của cơ quan tạo máu và chức năng gan thận. 
KIẾN NGHỊ
 Nghiên cứu cỡ mẫu lớn hơn để khẳng định tác dụng điều trị phục hồi chức năng vận động cho bệnh nhân nhồi máu não và phòng bệnh hiệu quả của Hoạt huyết an não.
 Tiếp tục nghiên cứu tác dụng giãn mạch hạ huyết áp, bảo vệ tế bào não nhằm góp phần bổ sung thêm các chỉ định của Hoạt huyết an não.
Đăng ký nhãn hiệu viên nang Hoạt huyết an não đảm bảo tính pháp lý ứng dụng cộng đồng.