Luận án Nghiên cứu đột biến gen, lâm sàng và điều trị bệnh đái tháo đường sơ sinh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI 
CẤN THỊ BÍCH NGỌC 
NGHIÊN CỨU ĐỘT BIẾN GEN, 
LÂM SÀNG VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH 
ĐÁI THÁO ĐƢỜNG SƠ SINH 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
HÀ NỘI, 2017
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI 
CẤN THỊ BÍCH NGỌC 
NGHIÊN CỨU ĐỘT BIẾN GEN, 
LÂM SÀNG VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH 
ĐÁI THÁO ĐƢỜNG SƠ SINH 
Chuyên ngành : Nhi khoa 
Mã số : 62720135 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Thị Hoàn 
HÀ NỘI, 2017
 LỜI CẢM ƠN 
Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đối với Phó Giáo sư, Tiến 
sỹ Nguyễn Thị Hoàn, người thầy đã tận tụy dạy dỗ, hướng dẫn, động viên tôi 
trong thời gian học tập và nghiên cứu để hoàn thành luận án. 
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Tiến sỹ, bác sỹ Vũ Chí Dũng, 
trưởng khoa Nội tiết – Chuyển hóa – Di truyền, người thầy, người lãnh đạo 
luôn tận tình chỉ bảo, hướng dẫn, động viên và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi 
hoàn thành luận án. 
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đối với Ban Giám hiệu Trường Đại học Y 
Hà Nội, các Thầy, Cô Bộ môn Nhi, các Thầy, Cô và các cán bộ nhân viên 
Phòng quản lý Đào tạo Sau Đại học Trường Đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ tôi 
tận tình và dành cho tôi sự động viên quý báu trong quá trình làm luận án. 
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đối với Ban Giám đốc Bệnh viện Nhi Trung 
ương, các Thầy, Cô, các đồng nghiệp và toàn thể nhân viên Khoa Nội tiết – 
Chuyển hóa – Di truyền, Khoa Di truyền Sinh học phân tử, Khoa Sinh hóa, 
Phòng Kế hoạch Tổng hợp và các đồng nghiệp của Bệnh viện Nhi Trung 
ương đã giúp đỡ, tạo điều kiện và cổ vũ tôi hoàn thành luận án. 
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đối với Giáo sư Sian Ellard và các đồng 
nghiệp tại Phòng xét nghiệm Di truyền phân tử, Đại học Y Exeter, Giáo sư 
Karen Temple và các đồng nghiệp tại phòng xét nghiệm di truyền vùng 
Wessex, Đại học Southampton, vương quốc Anh đã truyền đạt kiến thức và 
hỗ trợ xét nghiệm cho tôi trong quá trình làm luận án. 
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các Giáo sư, Phó Giáo sư, Tiến sỹ, các 
Thầy, Cô là thành viên hội đồng bảo vệ luận án cấp Bộ môn, cấp Trường, các 
nhà khoa học tham gia phản biện độc lập vì những ý kiến góp ý và chỉ bảo 
quý báu để tôi hoàn thiện luận án. 
Tôi xin trân trọng cảm ơn các bệnh nhi và các gia đình bệnh nhi, những 
người đã góp phần lớn nhất cho sự thành công của luận án. 
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình gồm bố mẹ, 
anh chị em và chồng con tôi vì những hy sinh và đã động viên tôi trong quá 
trình làm việc, học tập và nghiên cứu. 
 LỜI CAM ĐOAN 
Tôi là CẤN THỊ BÍCH NGỌC, nghiên cứu sinh khóa 31, Trường Đại học Y 
Hà Nội, chuyên ngành Nhi khoa xin cam đoan: 
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn 
của Phó Giáo sư, Tiến sỹ Nguyễn Thị Hoàn. 
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã 
được công bố tại Việt Nam. 
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung 
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi 
nghiên cứu. 
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này 
Hà Nội, ngày 15 tháng 8 năm 2017 
Cấn Thị Bích Ngọc 
 MỤC LỤC 
LỜI CAM ĐOAN 
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT 
DANH MỤC CÁC BẢNG 
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ 
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ 
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 
Chƣơng 1. TỔNG QUAN ............................................................................... 3 
1.1. Thuật ngữ, danh pháp và phân loại đái tháo đƣờng sơ sinh ............... 3 
1.2. Lịch sử nghiên cứu đái tháo đƣờng sơ sinh ........................................... 3 
1.2.1. Lịch sử nghiên cứu trên thế giới ...................................................... 3 
1.2.2. Lịch sử nghiên cứu đái tháo đường sơ sinh ở Việt Nam .................. 5 
1.3. Các gen gây ĐTĐ sơ sinh và cơ chế bệnh sinh ...................................... 5 
1.3.1. Các gen gây ĐTĐ sơ sinh tạm thời và cơ chế bệnh sinh ................ 5 
1.3.2. Các gen gây ĐTĐ sơ sinh vĩnh viễn và cơ chế bệnh sinh ................ 8 
1.3.3. Một số hội chứng kết hợp với ĐTĐ sơ sinh vĩnh viễn: ................. 12 
1.4. Biểu hiện lâm sàng liên quan đến đột biến gen ................................... 13 
1.4.1. Lâm sàng của đái tháo đường sơ sinh tạm thời .............................. 13 
1.4.2. Đái tháo đường sơ sinh vĩnh viễn................................................... 17 
1.5. Các phƣơng pháp điều trị ĐTĐ sơ sinh ............................................... 24 
1.5.1. Nguyên tắc điều trị ......................................................................... 24 
1.5.2. Các thuốc điều trị ........................................................................... 24 
1.5.3. Điều trị cụ thể ................................................................................. 28 
1.6. Kết quả điều trị ....................................................................................... 35 
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............ 39 
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu ............................................................................. 39 
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu ....................................................................... 39 
 2.3. Các chỉ số nghiên cứu ............................................................................ 41 
2.3.1. Đặc điểm nhân khẩu học ................................................................ 41 
2.3.2. Đặc điểm lâm sàng ......................................................................... 41 
2.3.3. Đặc điểm hoá sinh và di truyền phân tử ......................................... 41 
2.3.4. Điều trị và đánh giá kết quả điều trị ............................................... 41 
2.4. Phƣơng pháp thu thập số liệu ............................................................... 42 
2.4.1. Phương pháp thu thập số liệu cho mục tiêu 1 ................................ 42 
2.4.2. Phương pháp thu thập số liệu cho mục tiêu 2 ................................ 44 
2.4.3. Phương pháp thu thập số liệu cho mục tiêu 3 ................................ 47 
2.5. Xử lý số liệu ............................................................................................. 52 
2.5.1. Cách mã hóa ................................................................................... 52 
2.5.2. Xử lý số liệu ................................................................................... 52 
2.6. Đạo đức trong nghiên cứu ..................................................................... 53 
Chƣơng 3. KẾT QUẢ.................................................................................... 54 
3.1. Phát hiện đột biến một số gen gây đái tháo đƣờng sơ sinh ................ 54 
3.1.1. Các thể ĐTĐ sơ sinh theo các đột biến gen ................................... 55 
3.1.2. Đột biến gen ABCC8 ...................................................................... 56 
3.1.3. Đột biến gen KCNJ11 .................................................................... 59 
3.1.4. Đột biến gen INS ............................................................................ 60 
3.1.5. Bất thường 6q24 ............................................................................. 61 
3.1.6. Các đột biến gen trong các hội chứng hiếm gặp ............................ 66 
3.2. Đối chiếu kiểu gen và kiểu hình của các bệnh nhân ĐTĐ sơ sinh ..... 67 
3.2.1. Đặc điểm lâm sàng và sinh hóa của các thể ĐTĐ sơ sinh ............. 67 
3.2.2. Mối liên quan giữa kiểu gen, thể lâm sàng và sinh hóa ................. 67 
3.3. Kết quả điều trị đái tháo đƣờng sơ sinh............................................... 74 
3.3.1. Phương pháp điều trị ...................................................................... 74 
3.3.2. Kết quả kiểm soát glucose ............................................................ 77 
3.3.3. Kết quả phát triển tâm thần vận động ............................................ 80 
3.3.4. Tác dụng không mong muốn khi điều trị ....................................... 81 
 Chƣơng 4. BÀN LUẬN ................................................................................. 82 
4.1. Xác định đột biến gen ở bệnh nhân ĐTĐ sơ sinh ............................... 82 
4.1.1. Đột biến gen ABCC8 ...................................................................... 84 
4.1.2. Đột biến gen KCNJ11 .................................................................... 87 
4.1.3. Đột biến gen INS ............................................................................ 88 
4.1.4. Đột biến trên nhiễm sắc thể số 6 .................................................... 89 
4.1.5. Đột biến gen trong các hội chứng hiếm gặp .................................. 92 
4.2. Tƣơng quan giữa kiểu gen và kiểu hình của ĐTĐ sơ sinh ................. 94 
4.2.1. Đột biến gen và đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân khi chẩn đoán 94 
4.2.2. Đột biến gen ABCC8 và biểu hiện lâm sàng .................................. 97 
4.2.3. Đột biến gen KCNJ11 và biểu hiện lâm sàng .............................. 100 
4.2.4. Đột biến gen INS và biểu hiện lâm sàng ...................................... 102 
4.2.5. Đột biến NST số 6 và biểu hiện lâm sàng .................................... 104 
4.2.6. Biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân do đột biến gen trong hội chứng 
hiếm gặp ................................................................................................. 107 
4.3. Kết quả điều trị ..................................................................................... 110 
4.3.1. Phương pháp điều trị .................................................................... 112 
4.3.2. Kết quả kiểm soát glucose máu .................................................... 115 
4.3.3. Kết quả phát triển tâm thần, vận động ......................................... 116 
4.3.4. Tác dụng không mong muốn khi điều trị bằng insulin hoặc 
sulfonylureas ............................................................................................ 117 
KẾT LUẬN .................................................................................................. 119 
KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 121 
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ VỀ NỘI DUNG LIÊN 
QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
PHỤ LỤC 
 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT 
ABCC8 ATP Binding Cassette subfamily C member 8 
AIHA AutoImmune Hemolytic Anemia (Thiếu máu tan máu tự miễn) 
ANA AntiNuclear Antibodies (kháng thể kháng nhân) 
Cs Cộng sự 
DEND 
DMR 
Developmental delay, Epilepsy, and Neonatal Diabetes (Chậm 
phát triển tâm thần, động kinh và đái tháo đường sơ sinh - Hội 
chứng DEND) 
Differentially methylated regions 
ĐTĐ Đái tháo đường 
EIF2AK3 Pancreatic Eukaryotic Initiation Factor 2α Kinase 
ER Endoplasmic Reticulum (lưới nội bào) 
FOXP3 Forkhead box protein P3 
GAD Glutamate AntiDecarboxylase (kháng thể kháng Decarboxylase) 
GCK Glucokinase 
GLIS3 GLIS family zinc finger 3 
HAA Harmonin AutoAntibodies (kháng thể kháng harmonin) 
HbA1C Hemoglobin A1C 
HNF1B Hepatic Nuclear Factor 1β 
HSCT Hematopoietic Stem Cell Transplantation (ghép tế bào gốc tạo máu) 
IAA Insulin Against Autoantibodies (tự kháng thể kháng insulin) 
ICA Islet Cell Antipancreatic (kháng thể kháng tiểu đảo tụy) 
IUGR Intra Uterous Growth Retardation (chậm phát triển trong tử cung) 
INS Insulin 
IPEX Immunodysregulation, Polyendocrinopathy, and Enteropathy, X-
Linked syndrome 
KATP ATP-Sensitive potassium channels (kênh kali nhạy cảm ATP) 
KCNJ11 Potassium voltage-gated channel subfamily J member 11 
 NST Nhiễm sắc thể 
NEUROD1 Neurogenic differentiation 1 
NEUROG3 Neurogenin-3 
OMIM Online Mendelian Inheritance in man 
PAX6 Paired box gene 6 
PDX1 Pancreatic and duodenal homeobox 1 
PLAGL1 Pleomorphic adenoma gene - like 1 
PDX1 Pancreatic and Duodenal homeobox 1 
PTF1A Pancreas specific Transcription Factor, 1a 
SU Sulfonylurea 
SUR1 Sulfonylurea receptor 1 (thụ thể nhận cảm 1 của sulfonulurea) 
SLC19A1 Solute carrier family 19, member 1 (folate transporter) 
SLC2A2 Solute carrier family 19, member 2 (Thiamin Transporter) 
tTreg thymus-derived regulatory T cells (Tế bào T điều hòa có nguồn gốc 
tuyến ức) 
VAA Villin AutoAntibodies (Tự kháng thể kháng Villin) 
WRS Wolcot Rallison syndrome (Hội chứng Wolcot Rallison) 
ZFP57 Zinc finger protein 57 
 DANH MỤC CÁC BẢNG 
Bảng 1.1. Đột biến các gen khác và biểu hiện lâm sàng ............................. 23 
Bảng 1.2. Tóm tắt dữ liệu về các loại insulin hiện có trên thị trường. ........ 26 
Bảng 2.1. Mục tiêu kiểm soát glucose máu ................................................ 50 
Bảng 3.1. Phân bố tỷ lệ bệnh nhân có đột biến của các gen ....................... 55 
Bảng 3.2. Đột biến gen ABCC8 ................................................................... 56 
Bảng 3.3. Đột biến gen KCNJ11 ................................................................. 59 
Bảng 3.4. Đột biến gen INS ......................................................................... 60 
Bảng 3.5. Đột biến gen ZFP57 .................................................................... 61 
Bảng 3.6. Đột biến gen gây ĐTĐ sơ sinh trong các hội chứng hiếm gặp .. 66 
Bảng 3.7. Đột biến gen, đặc điểm lâm sàng và sinh hóa khi chẩn đoán ..... 67 
Bảng 3.8. Kiểu gen và kiểu hình của các bệnh nhân có đột biến gen ABCC8.... 68 
Bảng 3.9. Kiểu gen và kiểu hình (lâm sàng và sinh hóa) của bệnh nhân 
có đột biến gen KCNJ11 ............................................................. 69 
Bảng 3.10. Kiểu gen và kiểu hình (lâm sàng và hóa sinh) của các bệnh 
nhân có đột biến gen INS ............................................................ 70 
Bảng 3.11. Đặc điểm lâm sàng và hóa sinh của các bệnh nhân có đột biến 
mất methyl hóa vùng imprinting ................................................. 71 
Bảng 3.12. Đột biến gen và phương pháp điều trị sau khi xác định được 
đột biến ........................................................................................ 74 
Bảng 3.13. Đặc điểm lâm sàng và sinh hóa của các bệnh nhân có đột biến 
gen ABCC8 khi chuyển đổi phương pháp điều trị ...................... 75 
Bảng 3.14. Đặc điểm lâm sàng và sinh hóa của các bệnh nhân có đột biến 
gen KCNJ11 khi chuyển đổi phương pháp điều trị .................... 76 
Bảng 3.15. Kết quả kiểm soát glucose máu ở những bệnh nhân ĐTĐ sơ 
sinh tạm thời khi chưa ngừng thuốc ........................................... 78 
Bảng 3.16. Phát triển tâm thần vận động của bệnh nhân ĐTĐ sơ sinh ........ 80 
Bảng 4.1. Tần xuất ĐTĐ sơ sinh tạm thời và ĐTĐ sơ sinh vĩnh viễn theo 
các nghiên cứu .......................................................................... 110 
 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ 
Hình 1.1. Cơ chế điều hòa bài tiết insulin bình thường của tế b ... RÌNH TỰ MỒI CHO CÁC GEN 
Q-Pulse Reference: MG/SOP/MON044; Revision No: 98 
Page 2 of 2 
Gen: EIF2AK3 Số xác nhận: AF110146.1 
Exon 
Phương 
pháp 
PCR 
Primer Conc. 
(pmol/l) 
DNA Conc. 
(ng/l) 
Trình tự mồi xuôi và ngược (M13 tailed) 
Kích 
thước 
(bp) 
1F MMR 
(5%dmso 
2 (5%DMSO) 10 EIF2AK3ex1F_và_EIF2AK3ex1R CCTAGCACGTCCTTGCCTTC/ CCCCTACACCGCATCCTC 2 509 
1R* MMR 2 (5%DMSO) 10 EIF2AK3ex1F_và_EIF2AK3ex1R CCTAGCACGTCCTTGCCTTC/ CCCCTACACCGCATCCTC 2 509 
2* MMR 2 10 EIF2AK3ex2F_và_EIF2AK3ex2R TGAGCATGTGGGATAAGTG/ TGCCCTAAAGGGACACAAAC 2 369 
3 MMR 2 10 EIF2AK3ex3F_và_EIF2AK3ex3R TCAGGATCAAGACTCCAGCTC/ TGACAACCTCAGGGGAAAAT 2 484 
4 MMR 2 10 EIF2AK3ex4F_và_EIF2AK3ex4R GTTGGTAATCTAACTGATGC/ CCAACAGCAACATTA 2 358 
5 MMR 2 10 EIF2AK3ex5F_và_EIF2AK3ex5R GCCCTCTTGTGGCATAAATC/ GGGAGAGGAAGAACCGTA 2 485 
6 MMR 2 10 EIF2AK3ex6F_và_EIF2AK3ex6R TACTTGGGGCTCTCAGCTTG/ CACTCCTGAAGTAGGAAGG 2 410 
7 MMR 2 10 EIF2AK3ex7F_và_EIF2AK3ex7R CCCTCCCTGTTTTTGTTGAA/ GGGCAAAGACAGTCAGGATT 2 425 
8 MMR 2 10 EIF2AK3ex8F_và_EIF2AK3ex8R CTGGGCCATTTGTTTAACTT/ TGAAATTGTCTCCCAAGATG 2 420 
9* MMR 2 10 EIF2AK3ex9F_và_EIF2AK3ex9R AAGAAGAGAGACAAAACTTAAAAGGAA/ GGAAGATCACTGAGAACTTTGG 2 388 
10 MMR 2 10 EIF2AK3ex10F_và_EIF2AK3ex10R AAGACTGGAGGGATAGCAGT/ AGATCTTAGGTCATTTCTTCTTTG 2 407 
11* MMR 2 10 EIF2AK3ex11F_và_EIF2AK3ex11R TGAACTGATTTTCACATTACCAC/ AATTGGCAGCACTTAGAACC 2 376 
12 MMR 2 10 EIF2AK3ex12F_và_EIF2AK3ex12R GCCTTCAGTGTTGTCTTACT/ CATTGTAATCACACAAGCAAA 2 420 
13A MMR 2 10 EIF2AK3ex13AF_và_EIF2AK3ex13AR ACAGAGGGTGCAGTTCAGGT/ GCTACTGGTGGGCTTGAAAG 2 572 
13B MMR 2 10 EIF2AK3ex13BF_và_EIF2AK3ex13BR GAGGGGCACTCCTTTGAAC/ GATGCTTTTACTCTCCCCAACTC 2 589 
14 MMR 2 10 EIF2AK3ex14F_và_EIF2AK3ex14R AGGGAATGTGCACCTCAAAG/ TGCTGCTGTGCTAGTAAGTAAAGG 2 467 
15 MMR 2 10 EIF2AK3ex15F_và_EIF2AK3ex15R CCTGGGCTTTCCTTCTGTAA/ TGAGCTTTAAATGGAAGCAAA 2 500 
16* MMR 2 10 EIF2AK3ex16F_và_EIF2AK3ex16R GATGTACAACCTCTTAGTCATTTTGTT GGGAGCAGGTCTCTTTCCTC 2 371 
17* MMR 2 10 EIF2AK3ex17F_và_EIF2AK3ex17R TTTTGCCAGCACTGATTTTA TTTCAAGTCTGCAATTTTGG 2 403 
Gen: INS Số xác nhận: NM_000207.2 
Exon 
Phương 
pháp 
PCR 
Primer Conc. 
(pmol/l) 
DNA Conc. 
(ng/l) 
Trình tự mồi xuôi và ngược (M13 tailed) 
Kích 
thước 
(bp) 
1 MMR 2 10 INSex1F_và_INSex1R CTGTGAGCAGGGACAGGTCT/ GCACAGGTGTTGGTTCACAA 11 
627 
2 MMR 2 10 INSex2F_và_INSex2R CTCTGCAGCAGGGAGGAC/ GGGAGCTGGTCACTTTTAGG 11 
522 
3* MMR 2 10 INSex3F_và_INSex3R CCCTGACTGTGTCCTCCTGT/ AGAGAGCGTGGAGAGAGCTG 11 
423 
Gen: KCNJ11 Số xác nhận: NM_000525.3 
Exon 
Phương 
pháp 
PCR 
Primer Conc. 
(pmol/l) 
DNA Conc. 
(ng/l) 
Trình tự mồi xuôi và ngược (M13 tailed) 
Kích 
thước 
(bp) 
1B MMR 2 10 KCNJ11ex1BF_và_KCNJ11ex1BR GTGCCCACCGAGAGGACT/ AGTGGGCACTCCTCAGTCAC 11 524 
1C MMR 2 10 KCNJ11ex1CF_và_KCNJ11ex1CR CACCAGCATCCACTCCTTCT/ GTTTCCACCACGCCTTCC 11 546 
1D MMR 2 10 KCNJ11ex1DF_và_KCNJ11ex1DR CTACCATGTCATTGATGC/ CCACATGGTCCGTGTGTA 11 491 
PHỤ LỤC III 
ĐÁNH GIÁ SỰ PHÁT TRIỂN TÂM THẦN Ở TRẺ DƯỚI 6 TUỔI 
Sử dụng test Denver II: cấu trúc của test gồm 125 mục chia thành 4 khu vực: 
- Cá nhân – Xã hội: 25 mục 
- Vận động tinh tế thích ứng: 29 mục 
- Ngôn ngữ: 39 mục 
- Vận động thô: 32 mục 
Dụng cụ đánh giá: 
- Một túm len đỏ 
- Hạt nho, hạt lạc hoặc kẹo nhỏ 
- Xúc sắc có cán 
- 10 khối gỗ vuông có các màu sắc, cạnh 2,5 cm 
- 1 lọ nhỏ nhựa trong, đường kính miệng 2 cm 
- Chuông nhỏ 
- Bóng tennis 
- Bút chì 
- Búp bê em bé, thìa hoặc bình sữa 
- Cốc nhỏ có quai cầm 
- Giấy trắng 
Dụng cụ đánh giá test Denver II 
Cách tiến hành 
Tính tuổi: 
- Lấy ngày làm test – ngày sinh, tuổi tính theo số tháng và ngày 
- Vẽ đường tuổi: 2 đầu mép của tờ test hiển thị đường tuổi trên đó phân 
chia khoảng tuổi, xác định tuổi và vẽ đường tuổi 
Tiến hành làm test: 
- Phải có mẹ hoặc người chăm sóc trẻ có mặt 
- Để trẻ trong tư thế thoải mái nhất trong điều kiện tự nhiên, tránh những 
tác động từ bên ngoài 
- Có mục có thể quan sát, có mục phải kiểm tra, có mục có thể hỏi cha mẹ. 
Tất cả đều được hiển thị bằng ký hiệu trên phiếu kiểm tra. 
- Người kiểm tra cần phải có quan sát linh hoạt và kỹ năng giao tiếp với 
trẻ. 
- Trẻ lớn hơn ngồi trong tư thế để tay có thể dễ dàng với khắp bàn, trẻ nhỏ 
có thể ngồi dưới sàn nhà 
- Các tiết mục ít vận động được làm trước (hầu hết theo thứ tự). 
- Các cố gắng của trẻ cần được động viên, kể cả khi trẻ không làm được. 
- Các tiết mục sử dụng một dụng cụ nên được tiến hành phối hợp tránh 
di chuyển nhiều lần. 
- Tránh đặt nhiều dụng cụ lên bàn, xa khỏi tầm mắt và tay trẻ. 
- Trẻ nhỏ các mục trong tư thế nằm nên tiến hành cùng nhau 
- Không để ý đến tuổi của trẻ khi làm test 
Thứ tự thực hiện các mục cần kiểm tra: 
Ở mỗi khu vực: 
- Kiểm tra 3 mục liên tiếp nằm hoàn toàn bên trái gần đường tuổi nhất, 
nếu có từ 1 mục không làm được tiếp tục lùi về trái, đến khi 3 mục liên tiếp 
làm được thì thôi. 
- Việc đánh giá thang hành vi được điền sau khi làm test 
Chấm điểm cho mỗi mục: 
- Ghi ký hiện phía trên hình biểu diễn của mỗi mục gần vạch 50%: chữ 
Đ trẻ làm hoặc bố mẹ đã nhìn thấy trẻ làm được. Chữ K nếu trẻ không làm 
được hoặc bố mẹ trả lời không làm được. Chữ T nếu trẻ từ chối làm hoặc bố 
mẹ không rõ. 
Cách tính điểm dựa vào bách phân vị 
- Điểm số của mỗi khu vực được tính dựa trên số tiết mục làm được (tất cả 
những chữ Đ) 
 25% 50% 75% 90% 
- Tỷ lệ phần trăm chỉ trong khung tương ứng với tỷ lệ trẻ ở lứa tuổi đó 
làm được tiết mục. 
Cách tính: 
- Mỗi tiết mục trên đường tuổi nếu trẻ làm được thì tương đương với 
bách phân vị là 90. Do vậy mỗi chữ Đ bên trái đường tuổi được tính 
là 10 điểm (100-90) 
- Điểm số của mỗi chữ Đ nằm trên đường tuổi được tính dựa vào trị số 
bách phân vị nơi đường tuổi đi qua. Trị số điểm bằng 100 trừ đi trị số 
bách phân vị nơi đường tuổi đi qua. 
Ví dụ: 
 Đường tuổi đi qua vị trí 25%, chữ Đ được cho 75 điểm (100-25). 
 Đường tuổi đi qua vị trí 50%,chữ Đ được cho điểm 50 điểm (100-50). 
Đường tuổi đi qua vị trí 75%, chữ Đ được cho 25 điểm (100-75). 
 Đường tuổi đi qua vị trí 90%,chữ Đ được cho điểm 10 điểm (100-90). 
Mỗi chữ Đ bên phải đường tuổi (tương đương với bách phân vị < 25%) 
nghĩa là trẻ phát triển sớm hơn tuổi, được cho 75 điểm (100-25). 
Tổng điểm số của những chữ Đ mỗi khu vực = tổng điểm của khu vực đó. 
Ví dụ: khu vực ngôn ngữ có 2 chữ Đ bên trái đường tuổi và 1 chữ Đ nằm 
trên đường tuổi với đường tuổi đi qua vị trí 50%, như vậy tổng điểm của 
khi vực ngôn ngữ là 10 + 10 + 50 =70. 
PHỤ LỤC IV 
1. Khóa chấm điểm test Raven đen trắng 1938 
Item 
Bộ 
A B C D E 
1 
2 
3 
4 
5 
6 
7 
8 
9 
10 
11 
12 
4 
5 
1 
2 
6 
3 
6 
2 
1 
3 
4 
5 
2 
6 
1 
2 
1 
3 
5 
6 
4 
3 
4 
5 
8 
2 
3 
8 
7 
4 
5 
1 
7 
6 
1 
2 
3 
4 
3 
7 
8 
6 
5 
4 
1 
2 
5 
6 
7 
6 
8 
2 
1 
5 
1 
6 
3 
2 
4 
5 
Bảng điểm kỳ vọng test cá nhân (test Raven đen trắng 1938) . 
Tổng điểm có 
thể đạt ở mỗi 
bộ 
A 
B 
C 
D 
E 
Tổng điểm 
10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 
6 
2 
1 
1 
0 
8 
4 
2 
1 
0 
9 
6 
3 
2 
0 
10 
7 
4 
3 
1 
10 
8 
6 
4 
2 
10 
8 
7 
7 
3 
10 
9 
9 
8 
4 
11 
10 
10 
9 
5 
12 
11 
11 
10 
7 
12 
11 
11 
11 
10 
3. Bảng điểm kỳ vọng test tự ghi hay test nhóm (test Raven đen 
trắng 1938) 
Tổng 
điểm 
A B C D E 
Tổng 
điểm 
A B C D E 
Tổng 
điểm 
A B C D E 
15 8 4 2 1 0 30 10 7 6 5 2 45 12 10 9 9 5 
16 8 4 3 1 0 31 10 7 7 5 2 46 12 10 10 9 5 
17 8 5 3 1 0 32 10 8 7 5 2 47 12 10 10 9 6 
18 8 5 3 2 0 33 11 8 7 5 2 48 12 11 10 9 6 
19 8 6 3 2 0 34 11 8 7 6 2 49 12 11 10 10 6 
20 8 6 3 2 1 35 11 8 7 7 2 50 12 11 10 10 7 
21 8 6 4 2 1 36 11 8 8 7 2 51 12 11 11 10 7 
22 9 6 4 2 1 37 11 9 8 7 2 52 12 11 11 10 8 
23 9 7 4 2 1 38 11 9 8 8 2 53 12 11 11 11 8 
24 9 7 4 3 1 39 11 9 8 8 3 54 12 12 11 11 8 
25 10 7 4 3 1 40 11 10 8 8 3 55 12 12 11 11 9 
26 10 7 5 3 1 41 11 10 9 8 3 56 12 12 12 11 9 
27 10 7 5 1 1 42 11 10 9 9 3 57 12 12 12 11 10 
28 10 7 6 4 1 43 12 10 9 9 3 58 12 12 12 12 10 
29 10 7 6 5 1 44 12 10 9 9 4 59 12 12 12 12 11 
4. Test cá nhân, điểm số trung bình của 735 trẻ ở Colchester – 
Anh (test Raven trắng1938) 
Tuổi đời theo năm 
6 6,5 7 7,5 8 8,5 9 9,5 10 10,
5 
11 11,
5 
12 12,
5 
13 13,
5 
13 14 16 17 19 21 22 24 26 29 31 35 37 38 40 41 
5. Test tự ghi hay test nhóm, điểm sốt trung bình của 1407 trẻ ở Anh 
(test Raven trắng 1938) 
Tuổi đời theo năm 
8 8,5 9 9,5 10 10,5 11 11,5 12 12,5 13 13,5 14 
18 21 24 28 30 33 35 37 39 41 43 44 44 
6. Khóa chấm điểm Raven màu 1947 
Bài 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 
Tập A 
Tập AB 
Tập B 
4 
4 
2 
5 
5 
6 
1 
1 
1 
2 
6 
2 
6 
2 
1 
3 
1 
3 
6 
3 
5 
2 
4 
6 
1 
6 
4 
3 
3 
3 
5 
5 
4 
4 
2 
5 
7. Thành phần tổng điểm chuẩn Raven màu 1947 
Tổng 
điểm 
Bộ 
8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 
A 
AB 
B 
5 
2 
1 
5 
2 
2 
6 
2 
2 
6 
3 
2 
6 
3 
3 
7 
4 
3 
7 
4 
3 
8 
4 
3 
8 
4 
4 
8 
5 
4 
9 
5 
4 
9 
5 
5 
9 
6 
5 
9 
7 
5 
9 
7 
6 
9 
8 
6 
10 
8 
6 
10 
8 
7 
10 
9 
7 
10 
9 
8 
11 
9 
8 
11 
10 
8 
11 
10 
9 
11 
10 
10 
8. Điểm số trung bình đạt được của 608 trẻ nhỏ từ 5,5 đến 11 tuổi 
tại các trường ở Dumfries-Ecosse (Anh) 
Tuổi đời 
5,5 6 6,5 7 7,5 8 8,5 9 9,5 10 10,5 11 
14 15 15 16 17 18 20 22 24 24 26 28 
9. Bảng điểm kỳ vọng Raven màu 1947. 
Tổng điểm 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 
33 34 35 
Tập A 
Tập AB 
Tập B 
5 5 5 6 7 7 7 7 8 8 8 8 8 9 9 9 10 10 10 10 10 11 11 11 11 
11 12 12 
2 2 3 3 3 3 4 4 4 5 6 6 7 7 8 8 9 9 10 10 10 10 10 10 11 
11 11 12 
1 2 2 2 2 3 3 4 4 4 4 5 5 5 5 6 6 6 7 7 8 8 9 10 
10 11 11 11 
MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU BỆNH ĐTĐ SƠ SINH 
I. Hành chính: 
Họ và tên: Giới: Nam/nữ Ngày sinh: .../.../ 
Ngày vào viện: ./../200.. ........................................................................................ Mã số bệnh án: ... 
Địa chi: ......................................................................................................................... 
Điện thoại: .................................................................................................................... 
Họ và tên bố: .. ......................... Tuổi: ... 
Họ và tên mẹ: . ......................... Tuổi: ... 
II. Lí do vào viện: ........................................................................................................ 
III. Tiền sử: 
1. Tiền sử sản khoa: ..................................................................................................... 
 ....................................................................................................................................... 
 ....................................................................................................................................... 
 ....................................................................................................................................... 
2. Tiền sử bệnh tật: ....................................................................................................... 
 ....................................................................................................................................... 
 ....................................................................................................................................... 
3. Tiền sử gia đình: ....................................................................................................... 
 ....................................................................................................................................... 
Phả hệ: 
IV. Thăm khám: 
1. Toàn trạng: 
Cân nặng : ..kg Nhiệt độ :  độ C 
Mạch : .. lần/phút Nhịp thở : . Lần/phút 
 ....................................................................................................................................... 
 ....................................................................................................................................... 
 ....................................................................................................................................... 
2. Tuần hoàn: 
 ....................................................................................................................................... 
 ....................................................................................................................................... 
3. Tiêu hóa: 
 ....................................................................................................................................... 
 ....................................................................................................................................... 
4. Thận - tiết niệu - sinh dục: 
 ....................................................................................................................................... 
 ....................................................................................................................................... 
5. Thần kinh 
 ....................................................................................................................................... 
 ....................................................................................................................................... 
6. Cơ khớp 
 ....................................................................................................................................... 
 ....................................................................................................................................... 
7. Mắt, tai mũi họng 
 ....................................................................................................................................... 
 ....................................................................................................................................... 
8. Da liễu 
 ....................................................................................................................................... 
 ....................................................................................................................................... 
V. Xét nghiệm 
Xét nghiệm 
Tại thời điểm 
chẩn đoán 
Khám lại Khám lại Khám lại Khám lại 
Glucose 
Insulin 
c-peptide 
HbA1C 
pH 
Xét nghiệm 
Tại thời điểm 
chẩn đoán 
Khám lại Khám lại Khám lại Khám lại 
HCO3 
BE 
Ceton niệu 
DQ 
Ure 
Creatinin 
Điện giải đồ 
AST 
ALT 
Bil 
T4 
TSH 
CT/MRI sọ não 
VI. Chẩn đoán: .. 
VII. Điều trị: 
Insulin: liềuU/kg/ng Thời gian.tháng 
Sulfonylurea: liềumg/kg/ng Thời gian chuyển đổingày 
Thời gian không phải điều trị thuốc 
VIII. Diễn biến và kết quả điều trị: 
Sự phát triển thể chất: chiều cao.cm cân nặngkg 
HbA1C: % 
DQ/IQ 
Ngày .. tháng .. năm . 
 Bác sỹ