Luận án Nghiên cứu hiệu quả điều trị bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát của bài thuốc HA - 02

ĐẶT VẤN ĐỀ
Tăng huyết áp (THA) là một bệnh tim mạch, mạn tính, có tính chất xã hội, bệnh là một trong 6 yếu tố nguy cơ chính ảnh hưởng tới phân bố gánh nặng bệnh tật toàn cầu. Tỷ lệ THA trong cộng đồng ngày càng gia tăng: năm 2005 theo ước tính của Tổ chức Y tế thế giới (WHO), toàn thế giới có tới 972 triệu người bị THA chiếm 26,6% và dự báo sẽ tăng đến 1,5 tỷ người (29,2%) vào năm 2025. Năm 2008, tỷ lệ chung về THA trên toàn thế giới là khoảng 41% ở các nước phát triển và 32% ở các nước đang phát triển [1]. Tại Việt Nam, nếu như năm 2001 THA chiếm 16,3% thì đến năm 2008 tỷ lệ này tăng lên là 25,1% [2]. Nếu không có các biện pháp hữu hiệu thì đến năm 2025 sẽ có khoảng 10 triệu người bị THA [3]. 
Tăng huyết áp gây nhiều biến chứng trầm trọng và là yếu tố nguy cơ tim mạch quan trọng nhất liên quan đến bệnh mạch vành, suy tim, bệnh mạch máu não và bệnh thận mạn tính. Đặc biệt THA là nguyên nhân gây tử vong cao nhất trong các bệnh tim mạch. Trên thế giới, năm 2005, trong số 17,5 triệu người tử vong do các bệnh tim mạch thì THA là nguyên nhân trực tiếp gây tử vong của 7,1 triệu người. Ở Việt Nam tỷ lệ tử vong do THA chiếm 30% tổng số các ca bệnh tử vong do bệnh tim mạch [3]. Những biến chứng này ảnh hưởng trực tiếp tới chất lượng sống của người bệnh, làm giảm tuổi thọ từ 10 - 20 năm. Đặc biệt chi phí trực tiếp để điều trị các biến chứng của THA là rất lớn vì vậy đã trở thành gánh nặng cho người bệnh và xã hội. 
Hiện nay phương pháp điều trị THA, ngoài phương pháp điều chỉnh lối sống và các yếu tố nguy cơ, sử dụng các thuốc chống THA theo y học hiện đại (YHHĐ) vẫn là chủ yếu. Có nhiều loại thuốc điều trị THA: các thuốc thải trừ muối và nước làm giảm cung lượng tim; thuốc tác động tới hệ giao cảm và hệ renin - angiotensin - andosterol gây giãn mạch và giảm sức cản ngoại vi, làm giảm huyết áp (HA). Tuy nhiên mỗi nhóm thuốc chống THA theo YHHĐ chỉ tác động trên 1 - 2 cơ chế THA mà không có tác động trên nhiều cơ chế bệnh sinh trong THA [4],[5],[6].
 Tìm hiểu và khai thác các bài thuốc y học cổ truyền (YHCT) trong điều trị THA là xu hướng mới trong sử dụng thuốc có nguồn gốc thảo dược để điều trị THA. Tại Trung Quốc và Việt Nam, có rất nhiều vị thuốc và bài thuốc đã được nghiên cứu, kiểm nghiệm qua thực tế lâm sàng cho thấy ưu điểm chính của thuốc YHCT là tác dụng sinh học đa cơ chế, có tác dụng hạ hạ HA tốt, cải thiện tốt các triệu chứng lâm sàng và ít độc tính hoặc tác dụng phụ [7],[8],[9].
Thừa kế, phát huy kho tàng lý luận YHCT, trên cơ sở bài thuốc nghiệm phương “Thiên ma câu đằng ẩm”, Bộ môn Khoa YHCT - Bệnh viện Quân y 103 đã nghiên cứu, xây dựng bài thuốc “HA - 02” gồm 15 vị thuốc sẵn có tại Việt Nam để điều trị bệnh THA. Nghiên cứu ban đầu về bài thuốc cho kết quả khả quan trong điều trị bệnh nhân THA. Để có cơ sở khoa học trong ứng dụng lâm sàng và góp phần làm phong phú thêm việc áp dụng thuốc YHCT trong điều trị THA, chúng tôi tiến hành đề tài "Nghiên cứu hiệu quả điều trị bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát của bài thuốc HA - 02" với các mục tiêu sau:
1. Đánh giá độc tính bán trường diễn và một số tác dụng dược lý, hạ huyết áp của bài thuốc HA - 02 trên mô hình tăng huyết áp thực nghiệm.
2. Nghiên cứu tác dụng điều trị và tính an toàn của thuốc HA - 02 trên bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát độ 1 và 2.
Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. BỆNH TĂNG HUYẾT ÁP THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI
1.1.1. Định nghĩa, phân loại, nguyên nhân, yếu tố nguy cơ, cơ chế bệnh sinh bệnh tăng huyết áp
1.1.1.1. Định nghĩa 
Tăng huyết áp hệ thống động mạch là tình trạng bệnh lý tăng áp lực trong động mạch, đây là triệu chứng của nhiều bệnh, nhưng có thể là một bệnh, bệnh THA nếu không tìm thấy nguyên nhân. 
Cho đến nay Tổ chức Y tế Thế giới và Hội THA Quốc tế (World Health Organization - WHO và International Society of Hypertension - ISH) đã thống nhất gọi là THA động mạch khi: huyết áp tâm thu (HATT) lớn hơn hoặc bằng 140 mmHg và hoặc huyết áp tâm trương (HATTr) lớn hơn hoặc bằng 90 mmHg (Đo HA bằng phương pháp kinh điển), hoặc trung bình HA trong 24 giờ lớn hơn (hoặc bằng) 125/85 mmHg (đo HA liên tục trong 24 giờ - Holter HA) [10].
Tăng HATT đơn độc được xác định khi HATT lớn hơn hoặc bằng 140 mmHg và HATTr nhỏ hơn 90mmHg. Tăng HATT đơn độc hay gặp ở người cao tuổi do động mạch động mạch bị xơ cứng, làm tăng sức cản ngọai vi. Tăng HATT đơn độc dễ gây biến chứng ở tim và não [10].
Tăng HATTr đơn độc được xác định khi HATT nhỏ hơn 140mmHg và HATTr lớn hơn hoặc bằng 90mmHg. Tăng HATTr đơn độc thường xảy ra ở người trung niên, nhiều tác giả cho rằng HATTr có giá trị hơn HATT trong vai trò dự báo bệnh tim, động mạch vành và bệnh lý mạch máu não [10],[11],[12],[13]. 
Do số đo HA không bền vững, phụ thuộc vào tâm sinh lý và hoạt động thể lực của đối tượng đo do vậy, THA chỉ được xác định sau hơn 2 lần đo cách nhau 15 - 20 phút tại một thời điểm và hơn 2 lần khám sau lần sàng lọc đầu tiên.
1.1.1.2. Phân loại tăng huyết áp
Để phục vụ cho chẩn đoán, điều trị và dự phòng bệnh THA phù hợp với từng trường hợp cụ thể, liên ủy ban quốc gia Hoa Kỳ (Join National Commitee of United Stated - JNC), cũng như WHO và ISH đã lần lượt đưa ra các báo cáo về công tác phát hiện và điều trị bệnh THA. Các báo cáo này nhằm mục đích hướng dẫn, khuyến cáo các thầy thuốc lâm sàng trong thực hành lâm sàng và điều trị dự phòng bệnh THA. Các quan niệm về HA lý tưởng, HA bình thường cao, phân loại mức độ nặng, nhẹ của THA dựa vào trị số HA, theo nhóm nguy cơ và theo tổn thương cơ quan đích... đã có nhiều thay đổi có ý nghĩa thực tiễn giúp các thầy thuốc trong thực hành lâm sàng.
* Phân độ tăng huyết áp
Năm 2014 Hội Tim mạch Việt Nam / Hội THA Việt Nam (VNHA/VSH), căn cứ vào phân loại của WHO/ISH năm 2005, JNC VI 1997 và đặc biệt là khuyến cáo của Hội tim mạch Châu âu/ Hội THA Châu âu (ESC/ESH) 2013 đã đưa ra phân độ THA áp dụng cho người trưởng thành (trên 18 tuổi) bị THA, không dùng thuốc và không có bệnh cấp tính. Khuyến cáo dùng độ 1,2,3 thay cho dùng từ nhẹ vừa, nặng của phân loại ESH 2003 hoặc WHO 1999 [11],[12],[13].
Bảng 1.1: Phân độ tăng huyết áp theo VSH/VNHA năm 2014
Phân loại
HATT (mmHg)
HATTr (mmHg)
Lý tưởng
< 120
và
< 80
Bình thường
120 - 129
và/hoặc
80 - 84
Bình thường cao
130 - 139
và/hoặc
85 - 89
Tăng huyết áp độ 1 
140 - 159
và/hoặc
90 - 99
Tăng huyết áp độ 2
160 - 179
và/hoặc
100 - 109
Tăng huyết áp độ 3
> 180
và/hoặc
> 110
Tăng HATT đơn độc
> 140
và
< 90
* Phân chia giai đoạn bệnh
Khuyến cáo của Hội tim mạch Châu âu, Hội THA Châu âu (2013) chia THA thành 3 giai đoạn tương ứng với tổn thương các cơ quan đích như sau: 
Bảng 1.2: Phân loại giai đoạn THA theo ESC/ESH năm 2013 [12]
Giai đoạn
Dấu hiệu tổn thương cơ quan đích
Giai đoạn I
THA mà chưa gây tổn thương các cơ quan đích.
Giai đoạn II
THA gây ra các thay đổi sau:
+ Phì đại thất trái tim, hẹp động mạch đáy mắt.
+ Rối loạn nhẹ chức năng thận (tăng nhẹ Creatinin máu).
+ Có mảng vữa xơ tại những động mạch lớn.
Giai đoạn III
THA gây ra các thay đổi sau: 
Đột quỵ não, xuất huyết đáy mắt hoặc phù gai thị, nhồi máu cơ tim, suy tim, suy thận, phình tách động mạch, tắc động mạch.
1.1.1.3. Nguyên nhân tăng huyết áp
* Tăng huyết áp nguyên phát 
Tăng huyết áp nguyên phát còn gọi là bệnh THA, chiếm 90 - 95% số trường hợp THA, mặc dù hiện nay vẫn còn chưa rõ căn nguyên làm xuất hiện bệnh nhưng có một số yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến THA nguyên phát như yếu tố di truyền, tuổi, thói quen ăn mặn, bệnh đái tháo đường, rối loạn lipd máu...
* Tăng huyết áp thứ phát 
	Tăng huyết áp xảy ra sau một bệnh khác, loại này chiếm 5 - 10% tổng số bệnh nhân THA, nguyên nhân có thể là: 
+ Do dùng thuốc: các loại thuốc tránh thai, corticoid, cam thảo...
+ Do một số bệnh thực thể [14],[15],[16],[17].
. Bệnh thận: hẹp động mạch thận, viêm cầu thận, viêm thận - bể thận mạn tính, suy thận mạn, nang thận, u thận...
. Bệnh nội tiết: hội chứng Conn, cường chức năng tuyến giáp, hội chứng Cushing, u tủy thượng thận, cường aldosterol nguyên phát.
. Bệnh tim mạch: hở van động mạch chủ, hẹp eo động mạch chủ...
 . Nguyên nhân khác: nhiễm độc thai nghén, rối loạn tâm thần kinh...
1.1.1.4. Một số yếu tố nguy cơ THA
Bệnh THA là bệnh chưa rõ nguyên nhân, do vậy người ta thường đề cập đến một số yếu tố ảnh hưởng đến tình trạng THA. Các yếu tố này đóng vai trò quan trọng trong bệnh THA, nó có thể là điều kiện thuận lợi để bệnh xuất hiện, hoặc làm cho bệnh tiến triển, nặng thêm thậm chí gây nên những biến chứng nặng nề. Một người bị THA có thể có một hoặc nhiều yếu tố nguy cơ. Hiện nay thường đề cập đến hai nhóm nguy cơ là những yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được và nhóm nguy cơ không thay đổi được [17],[18].
* Yếu tố nguy cơ không thay đổi được
Nhóm này bao gồm các yếu tố nguy cơ mà chúng ta có thể nhận thức được nhưng không thay đổi được nó thông qua quá trình can thiệp, hướng dẫn quản lý và theo dõi người bệnh. Vì vậy không thể dự phòng và ngăn chặn được mà chỉ có thể theo dõi được diễn biến và tiên lượng bệnh. Các yếu tố này bao gồm:
Tuổi: Bệnh THA ít gặp ở người dưới 30 tuổi, tỷ lệ THA tăng rõ ở lứa tuổi trên 40. HA tăng dần theo tuổi, tuổi càng cao hệ thống động mạch càng bị xơ cứng, sự đàn hồi của thành mạch giảm, lòng động mạch cũng bị hẹp lại hơn vì vậy HA tăng dần [18],[19].
	Yếu tố di truyền và gen H2.
Các xét nghiệm về di truyền phân tử đã xác định gen Angiotensinogen mà trên đó có thuộc tính gen đa dạng, đây là một bằng chứng di truyền của bệnh THA. Hiện nay xác định được biến chủng của khoảng 10 gen có vai trò gây THA. Sự khác biệt của các gen này làm cho cá nhân nhạy cảm nhiều hơn hay ít hơn đối với một yếu tố môi trường hoặc đối với một thuốc nào đó. Gen được nghi ngờ nhất hiện nay là gen ảnh hưởng đến những thành phần khác nhau của hệ RAA, hệ thống Kallikrein- kinin và hệ thần kinh giao cảm [20].
Tại Việt Nam, các nghiên cứu của Trần Đỗ Trinh (1989-1992), Phạm Gia Khải (1999) cũng cho thấy có sự liên quan mật thiết giữa tiền sử gia đình và THA. 
* Yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được
Nhóm này bao gồm các yếu tố nguy cơ mà chúng ta có thể nhận thức và thay đổi được nó thông qua quá trình can thiệp hướng dẫn, quản lý và theo dõi. Dự phòng và ngăn chặn các yếu tố nguy cơ này rất quan trọng trong công tác dự phòng và điều trị bệnh. Các yếu tố này bao gồm:
Nghiện thuốc lá: Nicotin trong thuốc lá gây co mạch và kích thích tuyến thượng thận tăng tiết catecholamin làm tăng nhịp tim. Hút một điếu thuốc lá làm HATT tăng 11mmHg, HATr tăng 9mmHg, hút nhiều thuốc lá một lúc có thể gây THA kịch phát [21].
Nghiện rượu, bia: Chất Ethanol với nồng độ cao trong máu gây co mạch, kích thích thần kinh trung ương, làm tăng nhịp tim, tăng hematocrit, tăng độ ngưng kết của tiểu cầu và hoạt hóa quá trình đông máu [22].
Ăn mặn: Các nghiên cứu cho thấy tăng Na+ máu có liên quan chặt chẽ đến THA. Na+ trong máu tăng sẽ làm tăng giữ nước gây tăng thể tích dịch tuần hoàn làm THA [23].
Sang chấn tâm lý (Stress): trong trạng thái stress, cơ thể tăng cường giải phóng Catecholamin và Cortisol làm tăng hoạt động hệ thần kinh giao cảm và tăng chuyển hóa, tình trạng trên kéo dài sẽ gây THA. Stress cấp tính có thể gây những cơn THA kịch phát, tai biến mạch máu não hoặc đau thắt ngực [24].
Thừa cân và béo phì: Theo nghiên cứu Framingham, sự gia tăng trọng lượng quá 20% trọng lượng lý thuyết sẽ làm tăng nguy cơ THA gấp 8 lần, béo phì liên quan đến một loạt các yếu tố nguy cơ của vữa xơ động mạch và bệnh tim mạch bao gồm THA, kháng insulin, tăng cholesterol, tăng triglycerid [18],[25].
Rối loạn Lipid máu: đặc biệt là tăng các thành phần cholesterol toàn phần, triglycerid, LDL - c (Low density lipoprotein - cholesterol) và giảm HDL - c (High density lipoprotein - cholesterol) sẽ dẫn đến vữa xơ mạch máu gây THA và các biến cố tim mạch [18],[26]. Theo Hiệp hội nội tiết học lâm sàng Mỹ (AACE), rối loạn lipid máu được xem là nguy cơ hàng đầu của các bệnh tim mạch chủ yếu là xơ vữa động mạch và bệnh mạch vành [27]. Một nghiên cứu thuần tập tìm hiểu mối liên quan giữa rối loạn lipid máu và tăng huyết áp được M. P. Freitas và cộng sự tiến hành trong 3 năm ở Bambui - Brazil phát hiện thấy HDL - c là yếu tố có liên quan đến tỷ lệ mới mắc, lũy tích tăng huyết áp ở người cao tuổi [28].
 Đái tháo đường và THA là hai bệnh nội khoa riêng biệt nhưng giữa chúng có mối liên hệ tác động lẫn nhau, bệnh này làm xuất hiện, nặng lên đối với bệnh kia và ngược lại [2].
1.1.1.5. Cơ chế bệnh sinh của tăng huyết áp
HA phụ thuộc vào cung lượng tim và sức cản của động mạch ngoại vi. Cung lượng tim và sức cản ngoại vi chịu ảnh hưởng bởi rất nhiều yếu tố tác động như hệ thần kinh giao cảm và hệ renin - angiotensin. Khi hoạt tính giao cảm tăng sẽ làm tăng trương lực mạch, từ đó gây phát triển và duy trì tác dụng HA tăng. Hệ renin-angiotensin có vai trò quan trọng điều hoà sinh lý chức năng hệ tim mạch, thận và nội tiết.
* Vai trò của hệ thần kinh giao cảm
Hệ thần kinh giao cảm tác động tới HA thông qua các chất trung gian hóa học là các catecholamin. Khi hệ thần kinh giao cảm bị kích thích sẽ làm thay đổi chức năng phản xạ của thụ cảm thể áp lực và hoá học ở trung ương và ngoại vi làm tăng nhịp tim và tăng sức co bóp của cơ tim, đồng thời gây co thắt động mạch ngoại vi và động mạch thận dẫn đến THA. Kết quả nghiên cứu CARDIA (Coronary Artery Risk Developmentin Young Adults) [29] cho thấy có mối tương quan tỷ lệ thuận giữa tăng nhịp tim và tăng HATTr, hơn nữa HATTr tăng là hậu quả của tăng sức cản ngoại vi hơn là do tăng cung lượng tim. Như vậy cường giao cảm làm tăng HATTr có thể do làm tăng sinh tế bào cơ trơn và hiện tượng tái cấu trúc thành mạch [30]. Vai trò của thần kinh giao cảm trong THA có thể tóm tắt qua sơ đồ sau:
Tăng cung 
lượng tim
THA hệ thống 
động mạch
Tăng hoạt động thần kinh giao cảm
Tăng sức kháng hệ ĐM ngoại vi do co mạch
Sơ đồ 1.1: Vai trò của hệ thần kinh giao cảm trong THA [30]
* Vai trò của hệ Renin - Angiotensin - Aldosteron
Hệ renin - angiotensin - aldosterone (RAA) có vai trò quan trọng trong điều hoà sinh lý các chức năng tim mạch. Hệ thống này tham gia vào cơ chế bệnh sinh của THA theo 2 cơ chế là làm tăng cung lượng tim và gây co mạch làm tăng sức cản ngoại vi. Renin được sản xuất và tích trữ ở các tế bào cận tiểu cầu thận, được phóng thích vào tuần hoàn và tác dụng chuyển angiotensinogen thành angiotensin I. Dưới tác dụng của men ACE (Angiotensin converting enzyme), angiotensin I biến đổi thành angiotensin II. Tác dụng của angiotensin II là:
- Kích thích lên các thụ thể AT1, AT2 của cơ trơn thành động mạch, gây co mạch làm THA.
- Kích thích vỏ thượng thận làm tăng tiết aldosteron, từ đó gây tăng tái hấp thu muối và nước, làm tăng thể tích máu lưu hành dẫn đến THA.
- Kích thích các tận cùng thần kinh giao cảm tăng tiết noradrenalin.
Các nghiên cứu gần đây cho thấy angiotensin II còn gây nhiều rối loạn chức năng nội mạc động mạch: làm tăng tiết các chất co mạch, giảm tiết các chất giãn mạch, hoạt hóa các phân tử kết dính và các chất trung gian gây viêm, kích thích nội mạc giải phóng PAI-1 (plasminogen activator inhibitor - 1) là chất hoạt hóa plasminogen từ tổ chức nê ...  tác dụng điều trị bệnh THA nguyên phát độ 1,2 của bài Thiên ma câu đằng ẩm gia vị, Luận văn Thạc sỹ Yhọc, Đại học Y Hà Nội
118. Trần Quốc Bảo (2011), Yêu thống, Bệnh học nội khoa Y học cổ truyền, NXB Quân đội nhân dân, tr 322.
PHỤ LỤC
Phụ lục 1: 	Quy trình chiết xuất thuốc HA - 02.	
Phụ lục 2: 	Kết quả xác định độc tính bán trường diễn. 
Phụ lục 3: 	Kết quả xác định tác dụng hạ huyết áp và một số tác dụng dược lý của bài thuốc HA - 02 trên mô hình tăng huyết áp thực nghiệm.
Phụ lục 4: 	Chấp thuận của Hội đồng xét duyệt đạo đức trong nghiên cứu.
Phụ lục 5:	Mẫu phiếu theo dõi bệnh nhân nghiên cứu.
Phụ lục 6:	Danh sách bệnh nhân nghiên cứu.
PHỤC LỤC 
MẪU PHIẾU THEO DÕI BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU
ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP BẰNG THUỐC HA - 02
Số bệnh án 
Khoa..
I. PHẦN HÀNH CHÍNH:
1. Họ và tên:...
3. Tuổi....
5. Địa chỉ....
6. Ngày vào viện.
 Số lưu trữ..
 Bệnh viện..
 2. Giới: Nam □ Nữ □
 4. Nghề nghiệp..
.
7. Ngày ra viện.
II. LÝ DO VÀO VIỆN:
- Đau đầu	□	Hoa mắt, chóng mặt □	 Hồi hộp, trống ngực □
- Lý do khác
III. TIỀN SỬ: 
A. Bản thân:
- Thời gian phát bệnh: ..năm
- Cách phát hiện: Tình cờ phát hiện □ Tự phát hiện 	□
- Cách điều trị: Thường xuyên □ Không thường xuyên □ Chưa điều trị □
- Các bệnh khác:
Đái tháo đường 	□	 RLCH lipid □ 	Béo phì 	□ 	Tăng acid Uric	□
Cơ xương khớp 	□	 RLTK TVật □ 	Bệnh d2 - T2 	□ 	Suy nhược TK 	□
TN mạch vành 	□	 TNTH Não 	□	Thương binh 	□ 	Các bệnh khác 	□
- Có thói quen dùng:
Nghiện rượu 	□	Nghiện thuốc lá 	□ 	Ăn mặn 	 □	Căng thẳng TK □
Ít hoạt động 	□	Ăn mỡ 	□ 	Ăn ngọt 	 □	Khác	□
B. Yếu tố gia đình:
Có người thân bị THA	□	Các bệnh khác
IV. KHÁM BỆNH
Toàn thân:.
Tuần hoàn:.
Hô hấp: .
Tiêu hóa: ...
Tiết niệu, sinh dục: 
Cơ, xương khớp: ...
Khám thần kinh: 
Khám mắt: .
V. CHẨN ĐOÁN, PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ
Chẩn đoán YHHĐ:
Chẩn đoán YHCT:
Bệnh kết hợp: 
VI. CÁC THÔNG SỐ CẦN THEO DÕI
Theo dõi lâm sàng: 
Đánh giá mức độ nặng của một số triệu chứng lâm sàng theo YHCT
Triệu chứng
Mức độ nặng
Trước ĐT
Sau ĐT
Không có:
0đ
Nhẹ
2đ
Trung bình
4đ
Nặng
6 đ
Đau đầu 
Hoa mắt, chóng mặt 
Bốc hỏa, nóng mặt 
Ù tai 
Trí nhớ giảm 
Nhìn mờ 
Hồi hộp, 
tức ngực
Căng thẳng bệnh tăng 
Gối mỏi 
Đau đầu 
Mất ngủ 
Một số triệu chứng khác
Triệu chứng
Trước ĐT
Sau ĐT
Ăn uống:	bình thường [1] ; kém [2]; tốt [3]
Đắng miệng:	 Không [1]; có [2] 
Mồ hôi: 	Bình thường [1]; Đạo hãn [2]; Tự hãn [3]
Nôn hoặc buồn nôn: 	Không [1]; có [2]
Mẩn ngứa: 	Không [1]; có [2]
Đại tiện: bình thường [1]; nát [2]; táo [3]; phân lỏng 	[4]
Tiểu tiện: nước tiểu trong [1]; vàng [2]; đỏ [3]; đêm 	[4]
Mệt mỏi 	Không [1]; có [2]; khỏe hơn [3]
Chất lưỡi
Lưỡi bè, ấn răng: 	Không [1]; có [2]; đỡ [3]
Rêu lưỡi: 	không có [1] ; dầy [2] ; mỏng [3] 
	nhờn dính [4] ; khô [5]; trắng [6]; vàng [7]
Lòng bàn chân tay: bình thường [1]; ấm nóng [2]; lạnh [3]
Mạch: trầm [1]; huyền [2]; hoạt [3]; tế [4]; sác [5]; trì [6]
Cân nặng (kg)
Chiều cao (m)
Vòng bụng (cm)
Chỉ số BMI
Tiếng thổi tại tim 	Không [1]; có [2]
Tiếng thổi động mạch 	Không [1]; có [2]
2. Chỉ số HA đo bằng huyết áp kế thủy ngân và tần số mạch
Ngày
Sáng
Chiều
HA (mmHg)
Mạch (ck/p)
HA(mmHg)
Mạch (ck/p)
Trước điều trị
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
17
18
19
20
21
3. Theo dõi huyết áp 24 giờ
Các chỉ số
Trước điều trị
Sau điều trị
Trung bình HA 
(mmHg)
24h
Lúc thức
Lúc ngủ
Qúa tải áp lực tâm thu (%)
24h
Lúc thức
Lúc ngủ
Qúa tải áp lực tâm trương (%)
24h
Lúc thức
Lúc ngủ
Tần số tim ngày (ck/p)
24h
Lúc thức
Lúc ngủ
Chỉ số HATT, HATTr cao nhất (mmHg)
Tỷ lệ dipper, non-dipper, (%)
4. Theo dõi cận lâm sàng
Xét nghiệm hóa sinh và huyết học.
Xét nghiệm
Trước điều trị
Sau điều trị
Xét nghiệm 
hóa sinh máu
Glucose (mmol/l)
Ure (mmol/l)
Creatinin (mol/l)
Cholesterol (mmol/l)
Triglycerin (mmol/l)
HDL - c (mmol/l)
LDL - c (mmol/l)
AST (GOT) (U/l)
ATL (GPT) (U/l)
GGT (U/l)
Acid uric (mol/l)
Xét nghiệm
 huyết học
Bạch cầu (G/l)
Hồng cầu (T/l)
Hemoglobin (g/l)
Tiểu cầu (G/l)
Fibrinogen
APPT
Nước tiểu
Xét nghiệm 
Trước điều trị
Sau điều trị
Xét nghiệm 
hóa sinh nước tiểu 
Protein niệu
Glucose
Hồng cầu
Bạch cầu
Điện tim
Chỉ số
Trước điều trị
Sau điều trị
Nhịp tim (ck/p)
Trục điện tim
Sokolow - Lyon (SV1 + RV5) (mm)
Thiểu năng vành
Loạn nhịp tim
X quang tim phổi
Chỉ số
Trước điều trị
Sau điều trị
Bình thường
Quai động mạch chủ vồng
Tim/lồng ngực (%)
Siêu âm tim
Chỉ số
Trước điều trị
Sau điều trị
LA (mm) (31±4)
IVSd (mm) (7,5 ± 1)
IVSs (mm) (10 ± 2)
LWd (mm) (7 ± 1)
LWs (mm) (12 ± 1)
Dd (mm) (46 ± 4)
Ds (mm) (30 ± 3)
D% (34 ± 6)
CO (l/p) (4 - 6)
EF% (63 ± 7)
LVM (g)
Ngày tháng năm 201....
PHÒNG KH - TH
CHỦ NHIỆM
BỘ MÔN - KHOA
BÁC SỸ THỐNG KÊ
ThS. Bùi Thanh Hà
PHỤ LỤC
QUY TRÌNH CHIẾT XUẤT THUỐC HA - 02.
	- Chiết xuất: dược liệu sau khi kiểm tra tiêu chuẩn, thái nhỏ cho vào máy chiết, đóng túi tự động (Electric Herb Extractor Machine-Korea) của Hàn Quốc. Thuốc được chiết ở nhiệt độ 120ºc, áp suất 1,5 atmotphe,duy trì sôi trong 3h. Lấy dịch chiết, cô đặc đạt tỷ lệ 1/1, đóng túi 125ml.
SƠ ĐỒ TÓM TẮT CÁC GIAI ĐOẠN CHIẾT XUẤT THUỐC HA - 02
Dược liệu rửa sạch cho vào nồi chiết
Đổ ngập nước
Đun sôi 3h
 Dịch chiết
 Bã
Dịch chiết chung
 Cao lỏng 1 : 1
Đóng túi 125 ml
Kiểm nghiệm về chất lượng thuốc.
	Thuốc nghiên cứu được bào chế theo qui trình thống nhất, bảo quản trong tủ lạnh 40C.
	- Thể chất: dạng cao lỏng hơi sánh.
	- Màu sắc: nâu đen.
	- Mùi: mùi thơm đặc trưng của đương qui.
	Tiêu chuẩn hoá thuốc HHA được tiến hành tại labô của Bộ môn Dược Quân sự (K85) - HVQY.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG
VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN QUÂN ĐỘI
BÙI THANH HÀ
NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ 
BỆNH NHÂN TĂNG HUYẾT ÁP NGUYÊN PHÁT CỦA BÀI THUỐC HA - 02
Chuyên ngành	: Y học cổ truyền
Mã số	: 62720201
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. TRẦN QUỐC BẢO
2. PGS.TS. HOÀNG TRUNG VINH
HÀ NỘI - 2016
LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận án này, tôi xin chân thành cảm ơn:
Đảng uỷ, Ban Giám đốc Viện Y học cổ truyền Quân đội đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và làm luận án.
Đảng ủy, Ban giám đốc Học viện Quân Y, Bệnh viện Quân Y 103 đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và làm luận án.
Tập thể cán bộ, nhân viên Bộ môn Khoa Y học cổ truyền, khoa Tim mạch, khoa Sinh lý bệnh Bệnh viện Quân Y 103 - Học viện Quân Y đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và làm luận án.
Trung tâm Huấn luyện và Đào tạo, Phòng Kế hoạch Tổng hợp Viện Y học cổ truyền Quân đội đã cho phép và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Giáo sư - Tiến sĩ Nguyễn Nhược Kim, Phó Giáo sư - Tiến sĩ Vũ Nam, Phó Giáo sư - Tiến sĩ Tạ Mạnh Cường, Phó Giáo sư - Tiến sĩ Vũ Thị Ngọc Thanh, Phó Giáo sư - Tiến sĩ Phạm Xuân Phong, Phó Giáo sư - Tiến sĩ Phan Anh Tuấn, Phó Giáo sư - Tiến sĩ Bùi Văn Mạnh, Phó Giáo sư - Tiến sĩ Nguyễn Trọng Thông, Phó Giáo sư - Tiến sĩ Nguyễn Văn Quýnh, Phó Giáo sư - Tiến sĩ Lê Việt Thắng, là những người thầy đã trang bị cho tôi kiến thức chuyên ngành, giúp đỡ tôi hoàn thiện luận án và động viên tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Các Thầy - Cô trong Hội đồng chấm luận án đã đóng góp cho tôi những ý kiến quý báu trong quá trình hoàn thành luận án.
Tôi bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Phó Giáo sư - Tiến sĩ Trần Quốc Bảo, Phó giáo sư - Tiến sĩ Hoàng Trung Vinh, là những người thầy dành nhiều thời gian, tâm sức, trực tiếp hướng dẫn tôi nghiên cứu và hoàn thành luận án.
Tôi xin cảm ơn chân thành tới các Thầy giáo, Cô giáo, bạn bè đồng nghiệp, người thân và gia đình đã tận tình giúp đỡ, động viên, khích lệ tôi trong thời gian qua.
Bản Luận án này không thể tránh khỏi thiếu sót. Tôi rất mong nhận được những ý kiến đóng góp quý báu của các Thầy, Cô và đồng nghiệp để bản luận án được hoàn thiện hơn.
Xin trân trọng cảm ơn !
Hà Nội, ngày tháng năm 2016
Bùi Thanh Hà
LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Bùi Thanh Hà, nghiên cứu sinh khóa 1 Viện Y học Cổ truyền Quân đội, chuyên ngành Y học cổ truyền, xin cam đoan:
Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Thầy hướng dẫn là PGS.TS. Trần Quốc Bảo và PGS.TS. Hoàng Trung Vinh.
Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào đã được công bố tại Việt Nam.
Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận, kiểm tra số liệu và chấp thuận của cơ sở đào tạo.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những lời cam kết trên.
Hà Nội, ngày tháng năm 2016
Người viết cam đoan
Bùi Thanh Hà
DANH MỤC VIẾT TẮT
ACE	: Angiotensin converting enzyme (Enzym chuyển angiotensin) 
BMI	: Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)
BN 	: Bệnh nhân
BTM	: Bệnh tim mạch
ĐTĐ	: Đái tháo đường
ESC	: European Society of Cardiology (Hội tim mạch Châu Âu)
ESH	: European Society of Hypertension (Hội tăng huyết áp Châu Âu)
HA	:	Huyết áp
HAHS	: Huyết áp hiệu số
HATB 	: Huyết áp trung bình
HATT	: Huyết áp tâm thu
HATTr	: Huyết áp tâm trương
ISH 	: International Society of Hypertension (Hội tăng huyết áp thế giới)
JNC	: Joint National Committee 
	 (Liên ủy ban quốc gia Hoa Kỳ về phát hiện, đánh giá và điều trị tăng huyết áp).
NC	:	Nghiên cứu
R-A-A	: Renin - Angiotensin - Aldosteron
TNĐMV	:	Thiểu năng động mạch vành
ƯCMC	: Ức chế men chuyển
VNHA	: Vietnam National Heart Association (Hội Tim mạch Việt Nam) 
VSH	:	Vietnam Society of Hypertension (Hội THA Việt Nam)
WHO	: World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới)
YHCT	: Y học cổ truyền
YHHĐ	: Y học hiện đại
PP	: Pulse Pressure (HA hiệu số)
WPRO	: World Health Organization Regional Office for the Western Pacfic
	 (Cơ quan khu vực Thái Bình Dương của Tổ chức Y tế thế giới)
MỤC LỤC
DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ 
LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: 	Phân độ tăng huyết áp theo VSH/VNHA năm 2014	5
Bảng 1.2: 	Phân loại giai đoạn THA theo ESC/ESH năm 2013 	5
Bảng 1.3.	Mối tương quan giữa bệnh THA và chứng huyễn vựng	22
Bảng 1.3: 	Công thức bài thuốc HA - 02	33
Bảng 2.1: 	Chẩn đoán THA độ 1, 2 theo VSH/VNHA năm 2014	47
Bảng 2.2: 	Chẩn đoán THA giai đoạn I, II theo ESH/ ESC năm 2013	48
Bảng 2.3: 	Chẩn đoán thể bệnh YHCT của bệnh nhân nghiên cứu	48
Bảng 2.4: 	Chẩn đoán THA thể âm dương lưỡng hư	49
Bảng 2.5: 	Phân độ BMI của người châu Á 	57
Bảng 2.6: 	Phân loại rối loạn lipid máu theo VSH 2008- 2010	57
Bảng 2.7. 	Các ngưỡng HA áp dụng để chẩn đoán THA theo cách đo	58
Bảng 2.8: 	Chẩn đoán thể bệnh THA	59
Bảng 2.9: 	Phân loại và lượng hóa các triệu chứng lâm sàng theo YHCT	60
Bảng 2.10: 	Tiêu chuẩn đánh giá hiệu quả hạ huyết áp theo HATB	62
Bảng 2.11: 	Tiêu chuẩn đánh giá hiệu quả lâm sàng theo YHCT	63
Bảng 3.1: 	Ảnh hưởng của thuốc HA - 02 đến thể trọng của chuột	66
Bảng 3.2: 	Ảnh hưởng của thuốc HA - 02 đến các chỉ số huyết học	67
Bảng 3.3: 	Ảnh hưởng của thuốc HA - 02 đến các chỉ số sinh hóa	68
Bảng 3.4: 	Thay đổi trọng lượng sau 8 tuần gây THA	71
Bảng 3.5: 	Hàm lượng Triglycerid và Cholesterol sau 8 tuần gây THA	71
Bảng 3.6: 	HATT chuột tuần thứ 8	72
Bảng 3.7: 	Thay đổi HATT sau 30 ngày uống thuốc HA - 02	72
Bảng 3.8: 	Hiệu quả hạ HA của thuốc HA - 02 trên mô hình thực nghiệm	73
Bảng 3.9: 	Hàm lượng Triglycerid và Cholesterol sau 30 ngày uống thuốc	73
Bảng 3.10: 	Nồng độ NO trong máu sau 30 ngaỳ uống thuốc	74
Bảng 3.11: 	Nồng độ Prostaglandin E2 trong máu sau 30 ngày điều trị	74
Bảng 3.12: 	Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi	75
Bảng 3.13: 	Thời gian phát hiện bệnh	76
Bảng 3.14: 	Thái độ điều trị	76
Bảng 3.15: 	Phân loại theo độ, giai đoạn THA	77
Bảng 3.16: 	Liên quan thể bệnh YHCT với độ và giai đoạn THA	78
Bảng 3.17: 	Triệu chứng lâm sàng trước điều trị	78
Bảng 3.18: 	Các yếu tố nguy cơ tăng huyết áp của đối tượng nghiên cứu	79
Bảng 3.19: 	Chỉ số nhân trắc của đối tượng nghiên cứu	80
Bảng 3.20: 	Thay đổi HATT sau điều trị	80
Bảng 3.21: 	Thay đổi HATTr sau điều trị	81
Bảng 3.22: 	Thay đổi huyết áp trung bình sau điều trị	82
Bảng 3.23: 	Thay đổi huyết áp hiệu số sau điều trị	82
Bảng 3.24: 	Hiệu quả kiểm soát huyết áp	83
Bảng 3.25. 	Mức giảm HA theo thời gian phát hiện bệnh	84
Bảng 3.26. 	Trung bình HATT theo Holter HA 24h trước và sau trị	84
Bảng 3.27: 	Trung bình HATTr theo Holter HA 24h trước và sau trị	85
Bảng 3.28: 	Trung bình HATB theo Holter HA 24h trước và sau trị	86
Bảng 3.29: 	Trung bình HAHS theo Holter HA 24h trước và sau trị	87
Bảng 3.30: 	Quá tải áp lực tâm thu theo Holter HA 24h trước - sau điều trị	88
Bảng 3.31: 	Quá tải áp lực tâm trương theo Holter HA 24h trước - sau điều trị	89
Bảng 3.32: 	Đặc điểm hình thái HA theo Holter HA 24h trước - sau điều trị	90
Bảng 3.33: 	Phân loại THA theo Holter HA 24h trước và sau điều trị	91
Bảng 3.34: 	Thay đổi tần số mạch sau điều trị	92
Bảng 3.35: 	Các thành phần lipid máu trước và sau điều trị	92
Bảng 3.36: 	Triệu chứng lâm sàng trước - sau điều trị	95
Bảng 3.37: 	Thay đổi HATT, HATr, HATB theo thể bệnh YHCT	97
Bảng 3.38: 	Mức biến đổi HATB theo thể bệnh YHCT trước và sau điều trị	98
Bảng 3.39: 	Các chỉ số huyết học trước và sau điều trị	98
Bảng 3.40: 	Các chỉ số hóa sinh máu trước và sau điều trị	99
Bảng 3.41: 	Một số tác dụng không mong muốn của thuốc HA - 02	99
Bảng 4.1: 	Các vị thuốc có tác dụng hạ huyết áp.	102
Bảng 4.2: 	Các vị thuốc có tác dụng hạ lipid máu	136
Bảng 4.3: 	So sánh hiệu lực hạ HA của bài thuốc HA - 02 với một số bài thuốc YHCT theo kết quả nghiên cứu của một số tác giả	140
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: 	Tỷ lệ bệnh nhân theo giới tính	75
Biểu đồ 3.2: 	Phân loại thể bệnh YHCT của nhóm nghiên cứu	77
Biểu đồ 3.3: 	Tỷ lệ giảm huyết áp HATT, HATTr sau điều trị	81
Biểu đồ 3.4: 	Hiệu quả hạ huyết áp theo HATB	83
Biểu đồ 3.5: 	Hiệu quả của thuốc HA - 02 theo HATB trên Holter HA 24h	90
Biểu đồ 3.6: 	Phân loại rối loạn Lipid máu trước nghiên cứu	93
Biểu đồ 3.7: 	Tỷ lệ giảm RLLP, cholesterol, triglycerit và LDL- c ở bệnh nhân nghiên cứu.	93
Biểu đồ 3.8: 	Tỷ lệ tăng chỉ số HDL - c ở bệnh nhân nghiên cứu.	94
Biểu đồ 3.9: 	Hiệu quả điều trị triệu chứng lâm sàng	96
DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1: 	Vai trò của hệ thần kinh giao cảm trong THA 	9
Sơ đồ 1.2: 	Vai trò của hệ RAA trong THA 	11
Sơ đồ 1.3: 	Phối hợp các yếu tố gây tăng huyết áp	12
Sơ đồ 1.4: 	Cơ chế bệnh sinh của bệnh THA trong chứng huyễn vựng 	23
Sơ đồ 2.1: 	Nghiên cứu tác dụng dược lý trên mô hình tăng huyết áp	46
Sơ đồ 2.2: 	Sơ đồ nghiên cứu	65
DANH MỤC HÌNH
Hình 2.1: 	Buồng đo huyết áp chuột.	41
Hình 2.2: 	Hệ thống Power Lab và phần mềm Lab Chart Pro	41
Hình 2.3: 	Sơ đồ đo huyết áp đuôi chuột	44
Hình 3.1: 	Mô bệnh học gan chuột ở lô chứng	69
Hình 3.2: 	Mô bệnh học gan chuột ở lô trị 1	69
Hình 3.3: 	Mô bệnh học gan chuột ở lô trị 2	69
Hình 3.4: 	Mô bệnh học thận chuột ở lô chứng	70
Hình 3.5: 	Mô bệnh thận của chuột ở lô trị 1	70
Hình 3.6: 	Mô bệnh học thận của chuột ở lô trị 2	70
23,41,44,46,65,69,70,75,81,83,90,93,94,96
1-22,24-40,42,43,45,47-64,66-68,71-74,76,78-80,82,84-89,91,92,95,97-159,168-179