Luận án Nghiên cứu hội chứng chuyển hóa, nồng độ leptin, IL - 1β huyết tương ở bệnh nhân thoái hóa khớp gối nguyên phát

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO	 BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
---˜ & ™---
NGUYỄN THỊ THANH MAI
NGHIÊN CỨU HỘI CHỨNG CHUYỂN HÓA, 
NỒNG ĐỘ LEPTIN, IL-1β HUYẾT TƯƠNG 
Ở BỆNH NHÂN THOÁI HÓA KHỚP GỐI NGUYÊN PHÁT
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI - 2019
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO	 BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
---˜ & ™---
NGUYỄN THỊ THANH MAI
NGHIÊN CỨU HỘI CHỨNG CHUYỂN HÓA,
NỒNG ĐỘ LEPTIN, IL-1β HUYẾT TƯƠNG
Ở BỆNH NHÂN THOÁI HÓA KHỚP GỐI NGUYÊN PHÁT
Chuyên ngành
: Nội khoa
Mã số
: 9 72 01 07
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
 NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. PGS.TS. Đỗ Trung Quân
2. PGS.TS. Đào Hùng Hạnh
HÀ NỘI - 2019
LỜI CẢM ƠN
Luận án này được hoàn thành với rất nhiều sự giúp đỡ to lớn, sự chỉ dạy tận tình của quí Thầy Cô Học viện Quân y, trường Đại học Y Hà Nội và Bệnh viện Bạch Mai.
Tôi xin chân thành bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến: Đảng ủy, Ban Giám đốc, Phòng Đào tạo sau đại học, Bộ môn Khớp - Nội Tiết, Bộ môn Sinh lý bệnh Học viện Quân y là các cơ sở đào tạo đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ để tôi hoàn thành luận án này.
Tôi xin chân thành bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến: Đảng ủy, Ban Giám đốc, Khoa Khám chữa bệnh theo yêu cầu Bệnh viện Bạch Mai là đơn vị công tác đã cho phép, động viên, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất cho tôi học tập.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất đến: PGS.TS. Đỗ Trung Quân - Trưởng khoa Khám chữa bệnh theo yêu cầu Bệnh viện Bạch Mai - Giảng viên cao cấp trường Đại học Y Hà Nội và PGS.TS. Đào Hùng Hạnh - Phó trưởng khoa Khám chữa bệnh theo yêu cầu Bệnh viện Bạch Mai là những người thầy đã dày công hướng dẫn, truyền dạy cho tôi nhiều kinh nghiệm quí báu trong nghiên cứu khoa học và thực hành lâm sàng.
Tôi trân trọng gửi lời cảm ơn đến: GS.TS. Nguyễn Lĩnh Toàn, Trưởng phòng Đào tạo sau đại học. PGS.TS. Đoàn Văn Đệ, nguyên chủ nhiệm bộ môn; PGS.TS. Nguyễn Thị Phi Nga chủ nhiệm bộ môn; PGS.TS. Nguyễn Minh Núi phó chủ nhiệm bộ môn; PGS.TS. Nguyễn Ngọc Châu phó chủ nhiệm bộ môn Khớp - Nội Tiết, Học viện Quân y cùng toàn thể quí Thầy, Cô trong các Hội đồng chấm và phản biện, đã dành nhiều thời gian và công sức, tận tình góp ý giúp tôi hoàn thiện bản luận án này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS. Bùi Tuấn Anh trưởng khoa Hóa sinh Bệnh viện Bạch Mai, TS. Bùi Hải Bình, TS. Hoàng Văn Dũng, TS. Nguyễn Huy Thông, TS. Hoàng Trung Dũng, nghiên cứu sinh Ngô Thu Hằng cùng nhiều quí đồng nghiệp đã trực tiếp giúp đỡ tôi thực hiện luận án. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới tập thể người bệnh đã đồng ý tham gia, các bác chính là động lực thôi thúc tôi thực hiện nghiên cứu này.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới cha mẹ cùng chồng và các con là những người luôn động viên, cổ vũ tôi, là động lực thúc đẩy tôi trong suốt chặng đường dài vừa qua. 
Hà Nội, ngày 02 tháng 12 năm 2019
Nguyễn Thị Thanh Mai
LỜI CAM ĐOAN
	Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi với sự hướng dẫn khoa học của tập thể cán bộ hướng dẫn. 
Các kết quả nêu trong luận án là trung thực và được công bố một phần trong các bài báo khoa học. Luận án chưa từng được công bố. Nếu có điều gì sai, tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm.
Tác giả
Nguyễn Thị Thanh Mai
MỤC LỤC
Trang phụ bìa 
Lời cảm ơn 
Lời cam đoan 
Mục lục 
Danh mục chữ viết tắt trong luận án
Danh mục các bảng 
Danh mục các biểu đồ 
Danh mục các sơ đồ 
Danh mục các hình
PHỤ LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN
TT
Phần viết tắt
Phần viết đầy đủ
ADAMTS
A Disintegrin And Metalloproteinase with Thrombospondin motif
AGEs
Advanced glycation end products
(Sản phẩm glycat hóa bền vững) 
BMI
Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)
cs
Cộng sự
CRP
C-reactive protein (Protein C phản ứng)
ĐTĐ
Đái tháo đường
ELISA
Enzyme-linked Immunosorbent assay
(Phương pháp miễn dịch hấp thụ liên kết enzyme)
FFA
Free fatty acid (acid béo tự do)
HATT
Huyết áp tâm thu
HATTr
Huyết áp tâm trương
HCCH
Hội chứng chuyển hóa
HDL-C
High Density Lipoprotein - Cholesterol
(Cholesterol tỉ trọng cao)
HOMA-IR
Homeostatic model assessment - insulin resistance
(Chỉ số kháng insulin)
IDF
International Diabetes Federation
(Liên đoàn đái tháo đường quốc tế) 
IL
Interleukin
LDL-C 
Low Density Lipoprotein - Cholesterol
(Cholesterol tỉ trọng thấp)
MMP
Matrix Metalloproteinase 
NCEP	
National Cholesterol Education Program 
(Chương trình giáo dục quốc gia về cholesterol)
NHANES
National Health and Nutrition Examination Survey
(Khảo sát sức khỏe và dinh dưỡng quốc gia)
NO
Nitric Oxide
ROS
Reactive oxigen species
(Các chủng oxy phản ứng)
THA
Tăng huyết áp
THK 
Thoái hóa khớp
TNF
Tumor Necrosis Factor (Yếu tố hoại tử u)
VAS
Visual Analog Scale (Thang cường độ đau được đánh giá bằng mắt thường)
WOMAC
The Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index (Thang điểm WOMAC)
XQ
X quang
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng
Tên bảng
Trang
3.1. 	Tuổi, giới, BMI nhóm bệnh nhân thoái hóa khớp	66
3.2. 	Phân bố bệnh nhân theo số khớp gối bị thoái hoá	67
3.3. 	Phân bố bệnh nhân theo thời gian phát hiện thoái hóa khớp	67
3.4. 	Các triệu chứng cơ năng, thực thể thoái hóa khớp gối	68
3.5. 	Điểm VAS, điểm WOMAC theo từng bên khớp gối	69
3.6. 	Đặc điểm phân bố tuổi, chỉ số nhân trắc, xét nghiệm theo giới	70
3.7. 	Phân bố giai đoạn x quang của các bệnh nhân thoái hóa khớp	71
3.8. 	Tỉ lệ hội chứng chuyển hóa và từng thành phần theo giới	72
3.9. 	Tỉ lệ hội chứng chuyển hóa theo giới và béo phì	73
3.10. 	Tỉ lệ thoái hóa khớp gối hai bên theo hội chứng chuyển hóa, béo phì	74
3.11. 	So sánh một số tiêu chí giữa mắc hội chứng chuyển hóa hoặc không	75
3.12. 	Phân bố hội chứng chuyển hóa và các thành phần theo giai đoạn thoái hóa khớp gối	78
3.13. 	Phân bố thành phần hội chứng chuyển hóa theo giai đoạn sớm, muộn	79
3.14. 	Đặc điểm của nhóm chứng	80
3.15. 	So sánh nhóm bệnh, nhóm bệnh* và nhóm chứng	80
3.16. 	Nồng độ leptin, IL-1β huyết tương và tỉ số IL-1β/leptin theo giới trong nhóm bệnh*	81
3.17. 	Nồng độ leptin, IL-1β huyết tương và tỉ số IL-1β/leptin theo béo phì trong nhóm bệnh*	82
3.18. 	Nồng độ leptin, IL-1β huyết tương và tỉ số IL-1β/leptin theo hội chứng chuyển hóa trong nhóm bệnh*	82
3.19. 	Nồng độ leptin, IL-1β huyết tương trong nhóm bệnh*theo giới, hội chứng chuyển hóa	83
Bảng
Tên bảng
Trang
3.20. 	Nồng độ leptin, IL-1β huyết tương trong nhóm bệnh*	theo giới và tình trạng béo phì	84
3.21. 	Nồng độ leptin, IL-1β huyết tương và tỉ số IL-1β/leptin của nhóm chứng theo giới	85
3.22. 	So sánh nồng độ leptin, IL-1β huyết tương và tỉ số IL-1β/leptin giữa nhóm bệnh* và nhóm chứng	86
3.23. 	So sánh nồng độ leptin, IL-1β huyết tương và tỉ số IL-1β/leptin giữa nhóm chứng và thoái hóa khớp mắc hội chứng chuyển hóa hoặc không	86
3.24. 	Tương quan giữa nồng độ leptin với các thành phần hội chứng chuyển hóa và một số chỉ tiêu khác	87
3.25. 	Phương trình hồi qui đa biến giữa leptin và biến độc lập, nhóm nữ	89
3.26. 	Tương quan giữa nồng độ IL-1β huyết tương và tỉ số IL-1β/leptin với chỉ số viêm CRP và một số chỉ số khác	90
3.27. 	So sánh nồng độ leptin, IL-1β theo giai đoạn x quang và số tiêu chuẩn hội chứng chuyển hóa trong nhóm bệnh*	91
3.28. 	So sánh nồng độ leptin, IL-1β, theo phân nhóm tuổi, nhóm BMI, nhóm số khớp thoái hóa, nhóm thời gian mắc bệnh của nhóm bệnh*	92
3.29. 	Tỉ lệ một số chỉ số theo phân mức leptin	94
3.30. 	Tỉ lệ một số chỉ số theo phân mức IL-1β	95
3.31. 	So sánh điểm VAS, WOMAC trung bình theo mức leptin, IL-1β	95
3.32. 	Điểm cắt nồng độ leptin huyết tương dự báo mắc hội chứng chuyển hóa	96
4.1. 	Nồng độ leptin trong một số nghiên cứu về thoái hóa khớp gối	117
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 
Tên biểu đồ 
Trang
3.1. 	Tỉ lệ hội chứng chuyển hóa và từng thành phần của hội chứng chuyển hóa theo béo phì.	73
3.2. 	Tỉ lệ và tỉ suất chênh của năm thành phần hội chứng chuyển hóa giữa hai nhóm thoái hóa khớp gối mắc hội chứng chuyển hóa hoặc không	76
3.3. 	Tỉ lệ và tỉ suất chênh của một số tiêu chí giữa hai nhóm thoái hóa khớp gối mắc hội chứng chuyển hóa hoặc không	77
3.4. 	Tỉ lệ mắc hội chứng chuyển hóa trong các giai đoạn thoái hóa khớp gối	79
3.5. 	Tương quan giữa nồng độ leptin và BMI ở nhóm nữ	88
3.6. 	Tương quan giữa nồng độ leptin và vòng eo ở nhóm nam	89
3.7. 	Nồng độ leptin huyết tương trong từng nhóm BMI	93
3.8. 	Đường cong ROC của nồng độ leptin huyết tương dự báo mắc hội chứng chuyển hóa ở bệnh nhân nam thoái hóa khớp gối.	96
3.9. 	Đường cong ROC của nồng độ leptin huyết tương dự báo mắc hội chứng chuyển hóa ở bệnh nhân nữ thoái hóa khớp gối.	97
DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ
Tên sơ đồ
Trang
Sơ đồ nghiên cứu
65
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình
Tên hình
Trang
1.1. 	Quá trình truyền tín hiệu nội bào của leptin	14
1.2. 	Sơ đồ tác dụng của leptin đối với sụn khớp và tế bào sụn	16
1.3. 	Cơ chế sinh lý bệnh của hội chứng chuyển hóa	22
1.4. 	Sơ đồ vai trò leptin trong mối liên quan giữa béo phì và thoái hóa khớp	24
2.1. 	Thiết bị cân, huyết áp kế thủy ngân dùng trong nghiên cứu.	43
2.2. 	Thước đánh giá cường độ đau bằng mắt thường.	44
2.3. 	Trục chi.	48
2.4. 	Nguyên lý xét nghiệm định lượng cytokine máu bằng phương pháp ELISA Sandwich.	51
2.5. 	Máy Diagnostic Automation đo mật độ quang	52
2.6. 	Bộ kit Human leptin ELISA của hãng Sigma	53
2.7. 	Pha các nồng độ chuẩn leptin	54
2.8. 	Đường chuẩn định lượng leptin.	55
2.9. 	Bộ kit Human IL-1β ELISA của hãng Melsin.	56
2.10. 	Pha các nồng độ chuẩn IL-1β	57
2.11. 	Bốn giai đoạn thoái hóa khớp gối theo Kellgren và Lawrence.	61
4.1. 	Trục mô mỡ - tụy nội tiết	123
ĐẶT VẤN ĐỀ
Thoái hóa khớp là bệnh rất phổ biến, ảnh hưởng đến khoảng 15% dân số và khoảng 60% người già trên 65 tuổi [1]. Tỉ lệ thoái hóa khớp có xu hướng tăng dần vì tuổi thọ trung bình tăng. Ở Việt Nam, khoảng 34,2% người đau khớp gối bị mắc thoái hóa khớp gối [2]. Bệnh thoái hóa khớp gối được đặc trưng bởi suy giảm tính toàn vẹn của toàn bộ cấu trúc khớp, bao gồm: biến đổi cấu trúc sụn, xương dưới sụn, hình thành gai xương vùng rìa khớp, tổn thương dây chằng, sụn chêm, viêm màng hoạt dịch và tràn dịch khớp [3]. Trước đây thoái hóa khớp được cho là hậu quả hao mòn cơ học trong tiến trình lão hóa thông thường. Hiện nay, người ta nhận thấy cơ chế bệnh sinh của thoái hóa khớp phức tạp hơn nhiều, nó là kết quả tương tác giữa các yếu tố cơ sinh học và viêm mạn tính cấp độ thấp.
Hội chứng chuyển hóa gồm các đặc trưng: béo phì, kháng insulin, rối loạn lipid máu và tăng huyết áp, trong đó béo phì là yếu tố quan trọng nhất [4]. Tỉ lệ hội chứng chuyển hóa ở nhóm mắc thoái hóa khớp là 59%, cao hơn nhóm không mắc là 23% [5]. Trong xã hội hiện đại, nguồn cung cấp thực phẩm dồi dào và con người ngày càng sống tĩnh tại nên tỉ lệ này có xu hướng tăng. Béo phì là yếu tố nguy cơ đáng kể của thoái hóa khớp gối. Các nghiên cứu gần đây nhận thấy béo phì gây thoái hóa khớp gối thông qua cơ chế tăng tải trọng cơ học và viêm mạn tính cấp độ thấp, trong đó nổi bật nhất là leptin - một adipocytokine (chất có nguồn gốc mô mỡ) có vai trò chủ đạo duy trì viêm loét sụn, suy thoái chất nền [6]. 
Bản chất leptin là một hormone peptide có vai trò quan trọng trong việc giảm cân, điều chỉnh trọng lượng cơ thể [7]. Tuy nhiên ở bệnh nhân béo phì, xảy ra hiện tượng kháng leptin, nồng độ leptin tăng cao tương quan với tổng khối lượng mỡ mà không điều chỉnh được cân nặng [8], khi đó leptin phát huy các tác động không mong muốn của một cytokine gây viêm, gây viêm mạn tính cấp độ thấp. Leptin cũng được coi là một yếu tố gây viêm, yếu tố tạo mạch và phân bào, được tăng cường tác động khi tương tác với cytokine gây viêm khác như interleukin (IL)-1β thúc đẩy quá trình thoái hóa khớp [9]. 
Nghiên cứu mối liên quan giữa hội chứng chuyển hóa và thoái hóa khớp thông qua các chất chuyển hóa trung gian là cần thiết trong thực hành lâm sàng. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về mối liên quan giữa hội chứng chuyển hóa, các adipokine và cytokine gây viêm với thoái hóa khớp. Ở Việt Nam, có một số nghiên cứu về vai trò của IL-1β, nhưng chưa có công trình nào nghiên cứu đồng thời hội chứng chuyển hóa, leptin, IL-1β trong bệnh thoái hóa khớp, vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu hội chứng chuyển hóa, nồng độ leptin, IL-1β huyết tương ở bệnh nhân thoái hóa khớp gối nguyên phát” nhằm 2 mục tiêu sau:
Xác định tỉ lệ hội chứng chuyển hóa, tỉ lệ từng thành phần và mối liên quan với các giai đoạn thoái hóa khớp gối.
Phân tích mối liên quan giữa nồng độ leptin, IL-1β huyết tương với một số chỉ số lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân thoái hóa khớp gối nguyên phát.	 
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH THOÁI HÓA KHỚP
1.1.1. Khái niệm
Thoái hóa khớp (THK) trước đây được xem là bệnh lý của riêng sụn khớp, hiện nay người ta cho rằng THK đặc trưng bởi mất tính toàn vẹn của toàn bộ cấu trúc khớp gồm: sụn khớp, xương dưới sụn, sụn chêm, màng hoạt dịch, dây chằng, bao khớp và cơ cạnh khớp [3]. Ước tính 40% nam, 47% nữ mắc THK gối, tần suất THK tăng khi tăng tuổi thọ và tăng tỉ lệ bệnh béo phì [1]. Theo một nghiên cứu ở Việt Nam, tỉ lệ THK gối dựa trên x quang (XQ) ở người trên 40 tuổi là 34,2% [2].
Có nhiều cách phân loại THK, theo cách có tìm được nguyên nhân hay không người ta chia THK thành hai loại: THK nguyên phát khi không tìm thấy nguyên nhân rõ ràng; THK thứ phát khi tìm thấy nguyên nhân cụ thể như chấn thương, bất thường trục khớp bẩm sinh, viêm xương sụn vô khuẩn, gút, viêm khớp dạng thấp, bệnh hệ thống, nhiễm khuẩn khớp, lao Nhưng sự phân biệt đôi khi khó khăn.
THK có rất nhiều yếu tố bệnh nguyên, được chia làm hai loại là nhóm các yếu tố không thể thay đổi (tuổi, giới, chủng tộc, gen di truyền) và nhóm các yếu tố có thể thay đổi (béo phì, thiếu hụt dinh dưỡng khoáng chất, mức hoạt động thể lực). Trong nhóm các yếu tố không thể thay đổi, tuổi là yếu tố nguy cơ mạnh nhất, tuy nhiên THK không phải là hệ quả tất yếu của quá trình lão hóa, lão hóa chỉ làm khớp dễ bị tổn thương hơn. Tỉ lệ THK tăng theo tuổi ở tất cả các vị trí khớp. Trong nhóm các yếu tố có thể thay đổi, béo phì là yếu tố nguy cơ mạnh nhất. Béo phì được đặc trưng bởi tình trạng viêm mạn tính cấp độ thấp, ảnh hưởng đến nhiều cơ quan. Béo phì là yếu tố nguy cơ cao của một loạt bệnh mạn tính. Tác động đáng kể nhất của béo phì lên hệ thống xương khớp là gây THK ở cả khớp chịu tải trọng (như khớp gối) và khớp không chịu tải (như khớp bàn tay) thông qua cơ chế cơ sinh học (tăng lực đè lên khớp, giảm cơ lực quanh khớp) và viêm (thông qua chất chuyển hóa trung gian là các cytokine, hormone) [10]. Giảm cân giúp cải thiện đáng kể các triệu chứng lâm sàng, giảm tổn thương cấu trúc khớp [11]. 
1.1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán thoái hóa khớp gối
	THK gối được chẩn đoán theo tiêu chuẩn của Hội thấp khớp học Mỹ (American College of Rheumatology) 1991 [12]. Chẩn đoán xác định khi có các yếu tố 1, 2 hoặc 1, 3, 5, 6 hoặc 1, 4, 5, 6. Độ nhạy 94%, độ đặc hiệu 88%.
(1). Đau khớp gối trong hầu hết các ngày của tháng trước
(2). Gai xương ở rìa khớp (trên XQ)
(3). Dịch khớp là dịch thoái hoá
(4). Tuổi ≥ 40
(5). Cứng khớp buổi sáng ≤ 30 phút
(6). Lạo xạo khi cử động
Chẩn đoán xác định THK luôn cần chẩn đoán phân biệt với các bệnh k ...  tiến sĩ Y học, Học viện Quân y.
131.	Ruhl C.E., Everhart J.E., (2001). Leptin concentrations in the United States: relations with demographic and anthropometric measures. The American journal of clinical nutrition. 74(3):295-301. 
132.	Sigma elrich, (2015). Hướng dẫn qui trình xét nghiệm ELISA. https://www.sigmaaldrich.com/technical-documents/protocols/biology/elisa-protocols.html.
133.	WHO, (2000). Proposed classification of weight by BMI in adult Asians. The Asia – Pacific perspective: Redefining obesity and its treatment. IASO international association for the study of obesity.18-19. 
134.	Kellgren J.H., Lawrence J.S., (1957). Radiological assessment of osteo-arthrosis. Annals of the rheumatic diseases. 16(4):494-502. 
135.	Khanna V., (2016). "Is Calcium Supplementation Required in Osteoarthritis Patients?". Advanced Research in Gastroenterology & Hepatology. 1(5). 
136.	Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S., et al. (1985). Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia. 28(7):412-419. 
137.	McAuley K.A., Williams S.M., Mann J.I., et al. (2001). Diagnosing insulin resistance in the general population. Diabetes care. 24(3):460-494. 
138.	Yoshimura N., Muraki S., Oka H., et al. (2011). Association of knee osteoarthritis with the accumulation of metabolic risk factors such as overweight, hypertension, dyslipidemia, and impaired glucose tolerance in Japanese men and women: the ROAD study. The Journal of rheumatology. 38(5):921-930. 
139.	Hussein N.A., Sharara G., (2015). Correlation between serum leptin, cytokines, cartilage degradation and functional impact in obese knee osteoarthritis patients. The Egyptian Rheumatologist. 38(2):117-122. 
140.	Phạm Hoài Thu, (2017). Nghiên cứu kết quả điều trị bệnh thoái hóa khớp gối nguyên phát bằng liệu pháp tế bào gốc mô mỡ tự thân. Luận án tiến sĩ Y học, Trường đại học Y Hà Nội.
141.	Bùi Hải Bình, (2016). Nghiên cứu điều trị bệnh thoái hóa khớp gối nguyên phát bằng liệu pháp huyết tương giàu tiểu cầu tự thân. Luận án tiến sĩ Y học, Trường đại học Y Hà Nội.
142.	Felson D.T., Zhang Y., Anthony J.M., et al. (1992). Weight loss reduces the risk for symptomatic knee osteoarthritis in women. The Framingham Study. Annals of internal medicine. 116(7):535-539. 
143.	Nguyễn Thị Thanh Phượng, (2015). Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, siêu âm và cộng hưởng từ khớp gối ở bệnh nhân thoái hóa khớp gối. Luận án tiến sĩ Y học, Trường đại học Y Hà Nội.
144.	Dương Đình Toàn, (2015). Nghiên cứu ứng dụng phẫu thuật nội soi tạo tổn thương dưới sụn và ghép khối tế bào gốc tủy xương tự thân trong điều trị thoái hóa khớp gối. Luận án tiến sĩ Y học, Trường đại học Y Hà Nội.
145.	Sanchez-Ramirez D.C., van der Leeden M., van der Esch M., et al. (2014). Elevated C-reactive protein is associated with lower increase in knee muscle strength in patients with knee osteoarthritis: a 2-year follow-up study in the Amsterdam Osteoarthritis (AMS-OA) cohort. Arthritis research & therapy. 16(3):R123-R123. 
146.	Spector T.D., Hart D.J., Nandra D., et al. (1997). Low-level increases in serum C-reactive protein are present in early osteoarthritis of the knee and predict progressive disease. Arthritis and rheumatism. 40(4):723-727. 
147.	Trayhurn P., Beattie J.H., (2001). Physiological role of adipose tissue: white adipose tissue as an endocrine and secretory organ. The Proceedings of the Nutrition Society. 60(3):329-339. 
148.	Thorand B., Baumert J., Doring A., et al. (2006). Sex differences in the relation of body composition to markers of inflammation. Atherosclerosis. 184(1):216-224. 
149.	Dao H.H., Do Q.T., Sakamoto J., (2010). Increased frequency of metabolic syndrome among Vietnamese women with early rheumatoid arthritis: a cross-sectional study. Arthritis research & therapy. 12(6):R218-R218. 
150.	Gandhi R., Razak F., Tso P., et al. (2010). Asian ethnicity and the prevalence of metabolic syndrome in the osteoarthritic total knee arthroplasty population. The Journal of arthroplasty. 25(3):416-419. 
151.	Maddah S., Mahdizadeh J., (2015). Association of Metabolic Syndrome and Its Components with Knee Osteoarthritis. Acta medica Iranica. 53(12):743-748. 
152.	Karvonen-Gutierrez C.A., (2012). Knee Osteoarthritis: Intersections of Obesity, Inflammation, and Metabolic Dysfunction [Epidemiologic Science]: The University of Michigan.; Doctor of Philosophy.
153.	Morse S.A., Zhang R., Thakur V., et al. (2005). Hypertension and the metabolic syndrome. The American journal of the medical sciences. 330(6):303-310. 
154.	Iwamoto J., Takeda T., Sato Y., et al. (2011). Serum leptin concentration positively correlates with body weight and total fat mass in postmenopausal Japanese women with osteoarthritis of the knee. Arthritis. 2011:580632. 
155.	Sowers M.R., Karvonen-Gutierrez C.A., (2010). The evolving role of obesity in knee osteoarthritis. Current opinion in rheumatology. 22(5):533-537. 
156.	Iwamoto J., Takeda T., Sato Y., et al. (2010). Associations of Serum Leptin Concentration With Gender, Fat Mass, Interleukins, and Growth Factors in Patients With Osteoarthritis of the Knee. Rheumatology Reports. 2 (1). 
157.	Dagogo-Jack S., Fanelli C., Paramore D., et al. (1996). Plasma leptin and insulin relationships in obese and nonobese humans. Diabetes. 45(5):695-698. 
158.	Wang J., Liu R., Hawkins M., et al. (1998). A nutrient-sensing pathway regulates leptin gene expression in muscle and fat. Nature. 393(6686):684-688. 
159.	Osegbe I., Okpara H., Azinge E., (2016). Relationship between serum leptin and insulin resistance among obese Nigerian women. Annals of African medicine. 15(1):14-19. 
160.	Al-Hamodi Z., Al-Habori M., Al-Meeri A., et al. (2014). Association of adipokines, leptin/adiponectin ratio and C-reactive protein with obesity and type 2 diabetes mellitus. Diabetology & metabolic syndrome. 6(1):99. 
161.	Chou H.H., Hsu L.A., Wu S., et al. (2014). Leptin-to-Adiponectin Ratio is Related to Low Grade Inflammation and Insulin Resistance Independent of Obesity in Non-Diabetic Taiwanese: A Cross-Sectional Cohort Study. Acta Cardiologica Sinica. 30(3):204-214. 
162.	Bell L.N., Considine R., Leptin and Obesity. 2006. p. 33-51.
163.	Kieffer T.J., Habener J.F., (2000). The adipoinsular axis: effects of leptin on pancreatic beta-cells. American journal of physiology Endocrinology and metabolism. 278(1):E1-e14. 
164.	Wada K., Yatsuya H., Tamakoshi K., et al. (2006). A positive association between leptin and blood pressure of normal range in Japanese men. Hypertension research : official journal of the Japanese Society of Hypertension. 29(7):485-492. 
165.	Morioka T., Emoto M., Yamazaki Y., et al. (2014). Leptin is associated with vascular endothelial function in overweight patients with type 2 diabetes. Cardiovascular diabetology. 13:10. 
166.	Teichtahl A.J., Wluka A.E., Proietto J., et al. (2005). Obesity and the female sex, risk factors for knee osteoarthritis that may be attributable to systemic or local leptin biosynthesis and its cellular effects. Medical hypotheses. 65(2):312-315. 
167.	Gandhi R., Santone D., Takahashi M., et al. (2013). Inflammatory predictors of ongoing pain 2 years following knee replacement surgery. The Knee. 20(5):316-318. 
168.	Kim O.Y., Chae J.S., Paik J.K., et al. (2012). Effects of aging and menopause on serum interleukin-6 levels and peripheral blood mononuclear cell cytokine production in healthy nonobese women. Age (Dordrecht, Netherlands). 34(2):415-425. 
169.	Fernandes J.C., Martel-Pelletier J., Pelletier J.P., (2002). The role of cytokines in osteoarthritis pathophysiology. Biorheology. 39(1-2):237-246. 
170.	Pearle A.D., Scanzello C.R., George S.S., et al. (2004). Elevated C-reactive protein levels in osteoarthritis are associated with local joint inflammation. Arthritis research & therapy. 6(Suppl 3):56-56. 
171.	Roubenoff R., Harris T.B., Abad L.W., et al. (1998). Monocyte cytokine production in an elderly population: effect of age and inflammation. The journals of gerontology Series A, Biological sciences and medical sciences. 53(1):M20-26. 
172.	Benito M.J., Veale D.J., FitzGerald O., et al. (2005). Synovial tissue inflammation in early and late osteoarthritis. Annals of the rheumatic diseases. 64(9):1263-1267. 
173.	Santangelo K.S., Pieczarka E.M., Nuovo G.J., et al. (2011). Temporal expression and tissue distribution of interleukin-1beta in two strains of guinea pigs with varying propensity for spontaneous knee osteoarthritis. Osteoarthritis and cartilage. 19(4):439-348. 
174.	Riancho J.A., Zarrabeitia M.T., Amado J.A., et al. (1994). Age-related differences in cytokine secretion. Gerontology. 40(1):8-12. 
PHỤ LỤC 1
BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU NHÓM BỆNH
Mã số bệnh nhân
Mã số ống máu lưu
PHIẾU KHÁM NGOẠI TRÚ PHỤC VỤ ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU
“NGHIÊN CỨU HỘI CHỨNG CHUYỂN HÓA 
VÀ NỒNG ĐỘ CYTOKINE TIỀN VIÊM (LEPTIN- IL1β)
Ở BỆNH NHÂN THOÁI HÓA KHỚP GỐI NGUYÊN PHÁT”
Bệnh viện Bạch Mai - Khoa KCBTYC
Khám bệnh nhân ngoại trú
Mã số bệnh nhân
Mã số ống máu lưu
I. HÀNH CHÍNH
Họ người bệnh: 	Tuổi Giới: 1 nam 2 nữ
Địa chỉ: 	 Điện thoại
Ngày khám: 	Mã số phiếu khám
Hoạt động thể lực : 	1. Tĩnh tại 	 	2. Vừa 	 	3. Nặng
II. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 
Tiền sử bản thân một số bệnh nội khoa: 0 = không/1 = có
Tăng HA 
Bệnh mạch vành
ĐTĐ, ĐTĐ thai nghén
TBMN
RLCH lipid máu 
Loãng xương (có phiếu MĐX)
2. Tiền sử điều trị: 
- Sử dụng thuốc chống viêm, giảm đau: 	 	0 = không ; 1 = có
- Thuốc điều trị cơ bản: 	 	0 = không ; 1 = có
- Sử dụng thuốc gì không rõ hoặc không nhớ 	0 = không ; 1 = có
Số lần
Khớp gối phải
Khớp gối trái
Hút dịch 
Tiêm corticoid
Tiêm acid hyaluronic
3. Tiền sử gia đình
- Tăng huyết áp	: 	0 = không ; 1 = có
- Đái tháo đường 	: 	0 = không ; 1 = có
- Rối loạn mỡ máu	: 	0 = không ; 1 = có4. Khám lâm sàng
4.1. Đo nhân trắc và tim mạch
Huyết áp
mmHg
Cân nặng
kg 
Vòng bụng
cm 
Nhịp tim
lần/phút
Chiều cao
cm 
Vòng mông
cm 
4.2. Các kết quả khám khác
4.3. Khám khớp gối : 	0 = không 	1 = có
Thông số
Khớp gối phải
Khớp gối trái
Thời gian mắc bệnh (tháng)
Sưng
Tràn dịch 
Nóng
Đỏ
Đau kiểu: (0 = không đau 1= cơ học 2 = viêm)
Thời gian phá rỉ khớp buổi sáng (phút)
Lục khục khớp khi vận động
Biến dạng lệch trục 
(0 = bình thường 1= vẹo trong 2 = vẹo ngoài )
Hạn chế vận động gấp
Hạn chế vận động duỗi
Teo cơ cạnh khớp
Điểm VAS (thang điểm 10)
Thang điểm WOMAC
Họ tên bệnh nhân : 	 	Ngày thực hiện 
0 = không 	1 = nhẹ 	2 = vừa 	3 = nhiều 	4 = rất nhiều
Khớp gối phải
Khớp gối trái
I. Đau: 
Đi bộ trên mặt phẳng
Leo lên, xuống cầu thang 
Khi ngủ tối
Khi nghỉ ngơi (ngồi, nằm nghỉ)
Khi đứng thẳng
II. Cứng khớp: 
Cứng khớp buổi sáng - khi mới ngủ dậy
Cứng khớp muộn trong ngày - sau khi nằm, ngồi, nghỉ 
III. Chức năng vận động: 
Xuống cầu thang
Leo lên cầu thang
Đang ngồi trên ghế cao đứng lên
Đứng
Cúi người
Đi trên mặt bằng
Bước vào hay bước ra khỏi ô tô hoặc bậc thềm (20-30cm)
Đi chợ - siêu thị
Đeo tất
Dậy khỏi giường
Cởi tất 
Nằm trên giường
Bước vào/ra bồn tắm- hoặc bậc cao 40-50cm
Ngồi xổm
Ngồi xuống hoặc đứng lên khỏi bệ xí bệt
Làm việc nặng (khuân vác – gồng gánh- xách – bê) 
Làm việc nhà nhẹ (quét phòng, lau chùi, nấu ăn)
Thang điểm Lequesne
Khớp gối phải
Khớp gối trái
Tình trạng bệnh nhân
I. Đau (hoặc khó chịu)
1. Ban đêm, khi nằm trên giường 
Không đau
0
0
Đau khi cử động 
1
1
Đau khi không cử động
2
2
2. Thời gian dấu hiệu phá gỉ khớp buổi sáng hoặc đau sau khi ngủ dậy 
Không
0
0
 ≤ 15 phút
1
1
> 15 phút
2
2
3. Đau tăng khi đứng tại chỗ trong 30 phút 
Không
0
0
Có
1
1
4. Đau khi đi bộ
Không đau
0
0
Chỉ xảy ra sau khi đi một khoảng cách nào đó 
1
1
Đau ngay sau khi bắt đầu đi và ngày càng tăng 
2
2
5. Đau hoặc khó chịu khi đổi tư thế từ ngồi sang đứng mà không vịn tay
Không
0
0
Có
1
1
II. Phạm vi đi bộ tối đa (Kể cả tự nguyện chịu đau)
1. Khoảng cách đi bộ tối đa
Không giới hạn
0
0
 > 1km nhưng giới hạn
1
1
Khoảng 1km (khoảng 15 phút)
2
2
Khoảng 500m - 900m (chừng 8-15 phút)
3
3
Khoảng 300m - 500m
4
4
Khoảng 100m - 300m
5
5
Dưới 100m
6
6
2. Cần trợ giúp bằng dụng cụ 
Không cần
0
0
Cần một gậy hoặc một nạng chống trợ giúp
1
1
Cần hai gậy hoặc hai nạng chống trợ giúp
2
2
III. Những hoạt động khác trong cuộc sống hàng ngày
0 = Dễ dàng 0,5 = Hơi khó khăn 1 = Khá khó khăn 1,5 = Rất khó 2 = Không thể
1. Lên cầu thang 
2. Xuống cầu thang 
3. Có thể ngồi xổm hoặc quỳ gối
4. Có thể đi bộ trên mặt đất lồi lõm 
Bác sỹ
Người đánh giá
5. Cận lâm sàng 
5.1. Phiếu đọc kết quả X QUANG 
Tên người bệnh :	Ngày chụp : 
Kết quả đọc : 	0 = Không có tổn thương 	1 = Có tổn thương mô tả
Đặc điểm
Vị trí
Gối phải
Gối trái
Hẹp khe 
Đùi chày trong
Đùi chày ngoài
Đùi chè
Gai xương
Lồi cầu đùi trong
Rìa trong mâm chày
Lồi cầu đùi ngoài
Rìa ngoài mâm chày
Cực trên xương bánh chè
Cực dưới xương bánh chè
Đặc xương dưới sụn
Mặt lồi cầu trong
Mặt lồi cầu ngoài
Mặt chày trong
Mặt chày ngoài
Mặt bánh chè
Nang xương
Mặt lồi cầu trong
Mặt lồi cầu ngoài
Mặt chày trong
Mặt chày ngoài
Mặt bánh chè
Bất thường bề mặt
Mặt lồi cầu trong
Mặt lồi cầu ngoài
Mặt chày trong
Mặt chày ngoài
Mặt bánh chè
Calci hóa sụn chêm
Ngoài 
Trong 
Giai đoạn K/L
Kết quả đọc phim của các vị trí thoái hóa khác: 
Bác sỹ
Bác sĩ chẩn đoán hình ảnh đọc phim
Bs Trần Văn Tín
5.2. Xét nghiệm máu
Bạch cầu
G/L
Creatinin 
mmol/L
Hồng cầu
T/L
Glucose 
mmol/L
Huyết sắc tố
g/L 
Acid uric
mmol/L
Tiểu cầu
G/L
Cholesterol
mmol/L
Tốc độ máu lắng 1h : 2h
mm
Triglycerid 
mmol/L
Insulin
mU/mL
HDL-C
mmol/L
RF 
UI/mL
LDL-C
mmol/L
Cortisol
nmol/L
HbA1C
%
GOT
U/L
Nồng độ Leptin
GPT
U/L
Nồng độ IL1β
CRP
mg/L
4.3. Kết quả đo mật độ xương
BMD (g/cm2)
T-score
Z-score
Cột sống thắt lưng
Cổ xương đùi
Hà Nội, ngày tháng năm 
Bác sỹ khám bệnh
Người làm bệnh án
Bs. 
Lãnh đạo khoa khám theo yêu cầu 
Xác nhận đúng bệnh nhân khám ngoại trú của khoa
PHỤ LỤC 2
BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU NHÓM CHỨNG
Số thứ tự
Mã số ống máu lựu
I. HÀNH CHÍNH 
Họ tên:Giới: Nam 1 Nữ 1 Năm sinh:
Nghề nghiệp:..
Địa chỉ liên lạc:.ĐT:
Ngày khám bệnh:..
II. TIỀN SỬ 
Khỏe mạnh có/không 
ĐTĐ có/không 
THA có/không 
RL mỡ máu có/không
III. KHÁM TOÀN THÂN
Huyết áp mHg
Cân nặng
kg
Vòng eo
cm
Chiều cao
cm
Vòng mông
cm
BMI
kg/m²
- Tim mạch: 
Bình thường 1; 
Bất thường 1:
- Hô hấp: 
Bình thường 1; 
Bất thường 1:
- Tiêu hoá: 
Bình thường 1; 
Bất thường 1:
- Tiết niệu: 
Bình thường 1; 
Bất thường 1:
- Thần kinh: 
Bình thường 1; 
Bất thường 1:
- Nội tiết: 
Bình thường 1; 
Bất thường 1:
IV. CẬN LÂM SÀNG
STT
Chỉ số xét nghiệm
Kết quả
Đơn vị
1
Glucose
mmol/L
2
Cholesterol
mmol/L
3
Triglyceride
mmol/L
4
HDL - C
mmol/L
5
LDL - C
mmol/L
6
Leptin
ng/mL
7
IL-1β
pg/mL
CHẨN ĐOÁN: 
 Ngày..tháng..năm 2019
Người giám sát
Bác sĩ làm bệnh án
 Xác nhận của bệnh nhân