Luận án Nghiên cứu mô bệnh học và sự bộc lộ một số dấu ấn hóa mô miễn dịch ung thư biểu mô tuyến của nội mạc tử cung và buồng trứng

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
NGUYỄN KHÁNH DƯƠNG
nghiªn cøu m« bÖnh häc vµ sù béc lé mét sè dÊu Ên hãa m« miÔn dÞch ung th­ biÓu m« tuyÕn cña néi m¹c tö cung vµ buång trøng 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI - 2021
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
-----&œ -----
NGUYỄN KHÁNH DƯƠNG
nghiªn cøu m« bÖnh häc vµ sù béc lé mét sè dÊu Ên hãa m« miÔn dÞch 
ung th­ biÓu m« tuyÕn cña 
néi m¹c tö cung vµ buång trøng 
Chuyên ngành	: Giải phẫu bệnh và pháp y
 Mã số	: 62.72.01.05
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. Lê Đình Roanh
2. PGS.TS. Lưu Thị Hồng
HÀ NỘI - 2021
LỜI CẢM ƠN
	Luận án này được hoàn thành đã nhận được sự giúp đỡ của nhiều các Quý Thầy, Cô, các đồng nghiệp và các tập thể, cùng với sự cố gắng, nỗ lực của bản thân. Nhân dịp này, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:
- PGS.TS Lê Đình Roanh, nguyên Phó trưởng Bộ môn GPB - trường ĐHY Hà Nội, Giám đốc Trung tâm nghiên cứu và phát hiện sớm ung thư - người thầy đã hết lòng dạy bảo, giúp đỡ và hướng dẫn tôi trong học tập, nghiên cứu, cũng như tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong cuộc sống và công việc.
- PGS.TS Lưu Thị Hồng, nguyên Vụ trưởng Vụ sức khỏe sinh sản Bộ Y tế, người cũng đã hết lòng dìu dắt, hướng dẫn và tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi rất nhiều trong học tập, nghiên cứu và công việc.
Tôi cũng xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:
- PGS.TS Tạ Văn Tờ, Trưởng Bộ môn Giải phẫu bệnh -Trường Đại học Y Hà Nội
- PGS.TS Bùi Thị Mỹ Hạnh, Phó trưởng Bộ môn Giải phẫu bệnh -Trường Đại học Y Hà Nội
- PGS.TS Nguyễn Văn Hưng, nguyên Trưởng Bộ môn Giải phẫu bệnh -Trường Đại học Y Hà Nội
- TS Nguyễn Thúy Hương, nguyên Phó trưởng Bộ môn Giải phẫu bệnh -Trường Đại học Y Hà Nội
- PGS.TS Lê Quang Vinh, nguyên Trưởng khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Phụ sản Trung ương
Những người thầy đã tận tình dạy bảo, hướng dẫn, đóng góp nhiều ý kiến và cung cấp nhiều tài liệu quý báu cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận án này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn:
- Đảng ủy, Ban Giám đốc và các Phòng, Ban của Bệnh viện Phụ sản trung ương.
- Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý và Đào tạo sau Đại học - Trường Đại học Y Hà Nội.
Đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án này. 
- Các nhà khoa học trong và ngoài Hội đồng khoa học, các nhà khoa học phản biện độc lập đã giành nhiều thời gian để đánh giá và đóng góp các ý kiến quý báu cho tôi để hoàn thành luận án này.
Tôi xin chân thành cảm ơn:
- Các thầy, các cô cùng toàn bộ cán bộ viên chức của Bộ môn Giải phẫu bệnh - Trường Đại học Y Hà Nôi.
- Lãnh đạo và tập thể bác sĩ, kỹ thuật viên, cán bộ viên chức của Khoa Giải phẫu bệnh, Bệnh viện Phụ sản Trung ương.
- Ban giám đốc cùng toàn thể cán bộ của Trung tâm nghiên cứu và phát hiện sớm ung thư. 
Đã giúp đỡ tôi rất nhiều và cung cấp các tư liệu quý báu cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn và tri ân tới các bệnh nhân, những người không may mắn bị bệnh đã cung cấp cho tôi các tư liệu quý để nghiên cứu và hoàn thành luận án này.
Tôi vô cùng biết ơn công lao sinh thành và dưỡng dục của Cha, Mẹ đã dành cho tôi. Tôi không thể không nhắc tới những tình cảm của Người bạn đời yêu thương, của hai con, anh chị em và người thân trong gia đình đã luôn chia sẻ, động viên, giúp đỡ và đồng hành cùng tôi trong cuộc sống, trong quá trình học tập và thực hiện đề tài này.
Tôi xin gửi tới toàn thể các anh, chị, các bạn đồng nghiệp và bạn bè lời biết ơn chân thành vì đã dành cho tôi những tình cảm và sự giúp đỡ quý báu.
Hà Nội, ngày tháng năm 2021
Nguyễn Khánh Dương
LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Nguyễn Khánh Dương, nghiên cứu sinh khóa 32 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Giải phẫu bệnh và pháp y, xin cam đoan:
Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS. Lê Đình Roanh và PGS.TS. Lưu Thị Hồng.
Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam.
Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, tháng 3 năm 2021
NGƯỜI CAM ĐOAN
Nguyễn Khánh Dương
NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT
	BT	: Buồng trứng
	BMTD	: Biểu mô thanh dịch
	CN-TD	: Chế nhầy - thanh dịch
	FIGO	: International Federation of Gynecology Obstetrics
	GOG	: Gynecologic Oncology Group
	GNQTUT	: Ghi nhận quần thể ung thư
	HE	: Hematoxylin-Eosin
	HMMD	: Hóa mô miễn dịch
	IARC	: Intenational Agency for Reseach on Cancer
	NMTC	: Nội mạc tử cung
	MBH	: Mô bệnh học
	SEER	: Surveillance Epidemiology and End Results
	TCYTTG	: Tổ chức Y tế thế giới
	TD	: Thanh dịch
	UT	: Ung thư
	UTBM	: Ung thư biểu mô
	UTBMT	: Ung thư biểu mô tuyến 
	UTBT	: Ung thư buồng trứng
	UTNMTC	: Ung thư nội mạc tử cung 
BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH
Biệt hóa rõ	: Well differentiated
Biệt hóa vừa	: Moderately differentiated
Biệt hóa kém	: Poorly differentiated
Chỉ số tăng sinh nhân	: Labeling index (LI)
Độ mô học	: Histological grade
Hóa mô miễn dịch	: Immunohistochemistry
UTBM dạng nội mạc	: Endometrioid carcinoma
Biến thể với biệt hóa vảy	: Variant with squamous differentiation
Biến thể tuyến nhung mao	: Villoglandular variant
Biến thể chế tiết	: Secretory variant	
UTBM chế nhầy	: Mucinous carcinoma
UT nội biểu mô thanh dịch	: Serous endometrial intraepithelial carcinoma
UTBM thanh dịch	: Serous carcinoma	
UTBM tế bào sáng	: Clear cell carcinoma	
UTBM tuyến hỗn hợp	: Mixed adenocarcinoma
UTBM thanh dịch độ thấp	: Low-grade serous carcinoma
UTBM thanh dịch độ cao	: High-grade serous carcinoma
UTBM chế nhầy-thanh dịch	: Serousmucinous carcinoma
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1. 	Typ mô bệnh học UTBM nội mạc tử cung	33
Bảng 2.2. 	Typ mô bệnh học UTBM buồng trứng	33
Bảng 2.3. 	Giai đoạn ung thư nội mạc tử cung	35
Bảng 2.4. 	Giai đoạn ung thư buồng trứng	36
Bảng 2.5. 	Các kháng thể sử dụng trong nghiên cứu	43
Bảng 3.1. 	Tỷ lệ các typ mô bệnh học UTBM nội mạc	51
Bảng 3.2. 	Tỷ lệ độ mô học của UTBM nội mạc	52
Bảng 3.3. 	Mối liên quan typ mô bệnh học UTBM nội mạc với độ mô học	53
Bảng 3.4. 	Mối liên quan giữa các typ UTBM nội mạc với giai đoạn bệnh	54
Bảng 3.5. 	Tỷ lệ độ mô học của UTBM buồng trứng	55
Bảng 3.6. 	Mối liên quan giữa các typ UTBM buồng trứng với độ mô học	56
Bảng 3.7. 	Mối liên quan các typ UTBM buồng trứng với giai đoạn bệnh	57
Bảng 3.8. 	Tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn HMMD của UTBM nội mạc	58
Bảng 3.9. 	Mối liên quan giữa bộc lộ CK7 với các typ UTBM nội mạc	59
Bảng 3.10. 	Mối liên quan giữa bộc lộ CK20 với các typ UTBM nội mạc	59
Bảng 3.11. 	Mối liên quan bộc lộ cặp CK7, CK20 với các typ UTBM nội mạc	60
Bảng 3.12. 	Mối liên quan giữa bộc lộ ER với các typ UTBM nội mạc	61
Bảng 3.13. 	Mối liên quan giữa bộc lộ PR với các typ UTBM nội mạc	61
Bảng 3.14. 	Mối liên quan bộc lộ cặp ER, PR với typ UTBM nội mạc	62
Bảng 3.15. 	Mối liên quan giữa bộc lộ p53, Ki67 với các typ UTBM nội mạc	63
Bảng 3.16. 	Mối liên quan giữa bộc lộ CEA, EMA với các typ UTBM 
nội mạc	64
Bảng 3.17. 	Liên quan giữa bộc lộ MUC1, MUC2, MUC5AC với các typ UTBM nội mạc	65
Bảng 3.18. 	Mối liên quan giữa bộc lộ WT1, HNF1- β với các typ UTBM nội mạc	66
Bảng 3.19. 	Tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn HMMD của UTBM buồng trứng	67
Bảng 3.20. 	Mối liên quan giữa bộc lộ CK7 với các typ UTBM buồng trứng	68
Bảng 3.21. 	Mối liên quan giữa bộc lộ CK20 với các typ UTBM buồng trứng	68
Bảng 3.22. 	Mối liên quan bộc lộ cặp CK7, CK20 với các typ UTBM buồng trứng	69
Bảng 3.23. 	Mối liên quan giữa bộc lộ ER với các typ UTBM buồng trứng	70
Bảng 3.24. 	Mối liên quan giữa bộc lộ PR với các typ UTBM buồng trứng	70
Bảng 3.25. 	Mối liên quan bộc lộ cặp ER, PR với typ UTBM buồng trứng	71
Bảng 3.26. 	Mối liên quan giữa bộc lộ p53, Ki67 với các typ UTBM buồng trứng	72
Bảng 3.27. 	Mối liên quan giữa bộc lộ CEA, EMA với các typ UTBM buồng trứng	73
Bảng 3.28. 	Liên quan bộc lộ MUC1, MUC2, MUC5AC với các typ UTBM buồng trứng	74
Bảng 3.29. 	Mối liên quan giữa bộc lộ WT1, HNF1- β với các typ UTBM buống trứng	75
Bảng 4.1. 	Sự khác biệt giữa UTBM thanh dịch độ thấp và cao	90
Bảng 4.2. 	Bộc lộ dấu ấn miễn dịch trong UTBM thanh dịch buồng trứng	112
Bảng 4.3. 	Bộc lộ dấu ấn CK7 và CK20 trong các loại mô học khác nhau của UTBM buồng trứng nguyên phát và di căn	114
DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1. Những con đường dẫn đến ung thư biểu mô nội mạc	9
Sơ đồ 1.2. Những con đường dẫn đến ung thư biểu mô buồng trứng	12
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. 	Phân bố bệnh nhân ung thư nội mạc tử cung và ung thư buồng trứng theo nhóm tuổi	50
Biểu đồ 3.2. 	Tỷ lệ các giai đoạn ung thư nội mạc tử cung và ung thư buồng trứng	51
Biểu đồ 3.3. 	Tỷ lệ các biến thể UTBM nội mạc typ dạng nội mạc	52
Biểu đồ 3.4. 	Tỷ lệ các typ mô bệnh học UTBM buồng trứng	55
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư nội mạc tử cung (UTNMTC) và ung thư buồng trứng (UTBT) là hai loại ung thư phổ biến trong các ung thư phụ khoa [1]. Trong số các typ ung thư ở hai vị trí này thì typ ung thư biểu mô (UTBM) luôn chiếm nhiều nhất (ở buồng trứng UTBM chiếm khoảng 85%, ở nội mạc khoảng 80% tổng số các typ ung thư) [2]. 
Theo số liệu mới nhất của Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC), năm 2018 trên toàn thế giới có 382.069 trường hợp UTNMTC mắc mới (tỷ lệ mắc là 8,4/100.000 dân), chiếm khoảng 4,4% các bệnh ung thư ở phụ nữ và có 89.929 trường hợp tử vong vì căn bệnh này, chiếm 2,4%. Tương tự, trên thế giới năm 2018 có 295.414 trường hợp UTBT mắc mới (tỷ lệ 6,6/100.000 dân), chiếm 3,4% tổng số ung thư ở phụ nữ và 184.799 trường hợp tử vong do UTBT (tỷ lệ 3,9/100.000 dân) [3]. Cũng theo công bố mới nhất của Tổ chức Y tế thế giới (TCYTTG) năm 2018 về tình hình ung thư tại 185 quốc gia và vùng lãnh thổ thì ở Việt Nam, số trường hợp mắc mới và tử vong của UTNMTC là 4.150 và 1.156, tương ứng tỷ lệ chuẩn theo tuổi là 2,5 và 1,0/100.000 dân. Số trường hợp mắc mới và tử vong của UTBT là 1.500 và 856, tương đương tỷ lệ 0,91 và 0,75/100.000 dân [3].
Theo phân loại mô bệnh học của TCYTTG cập nhật năm 2014, UTBM của nội mạc tử cung và buồng trứng được chia thành nhiều typ với các đặc điểm hình thái riêng song hầu hết cấu trúc mô u gồm các cách sắp xếp thuộc loại nhú, đặc hoặc nang [4]. Do vậy, trong một số trường hợp, việc định typ và/hoặc xác định nguồn gốc u nguyên phát gặp rất nhiều khó khăn nếu chỉ dựa trên hình thái mô u bằng các phương pháp nhuộm thường quy đơn thuần. Chẩn đoán chính xác vị trí nguyên phát và typ mô bệnh học của những ung thư này có ý nghĩa cực kỳ quan trọng trong việc xác định phương pháp điều trị thích hợp, giúp đánh giá chính xác giai đoạn lâm sàng của bệnh và tiên lượng bệnh. Việc xác định vị trí u nguyên phát không hề dễ dàng khi ở cả hai vị trí này đồng thời xuất hiện các ổ ung thư nhưng không có sự khác biệt nhiều về hình thái tổn thương trên vi thể, nhất là trong phân loại UTBM nội mạc tử cung và buồng trứng đều có 4 typ tương tự nhau về đặc điểm vi thể, đó là các typ thanh dịch, dạng nội mạc, chế nhầy và tế bào sáng. Trước những vấn đề trên, sự bổ trợ chẩn đoán bằng các phương pháp có độ tin cậy cao là rất quan trọng và cần thiết. May mắn là trong giai đoạn hiện nay, với nhiều kháng thể đơn dòng tinh khiết, hóa mô miễn dịch (HMMD) đã trở thành một công cụ vô cùng quan trọng và hữu ích. Hiện nay, sự bộc lộ của một số dấu ấn như ER, PR, CEA, EMA, vimentin, CA125, CK7, CK20, α-inhibin, calretinin, WT1, HNF1-β, CDX2, p53, p16, chỉ số tăng sinh nhân Ki-67 đã cho phép phân biệt nguồn gốc u và định typ u chính xác hơn. Trên thực tế ở Việt Nam, trong thực hành lâm sàng, hầu hết các nhà Giải phẫu bệnh dựa vào các đặc điểm về hình thái trên tiêu bản nhuộm HE và sự chế tiết chất nhầy trên các tiêu bản nhuộm PAS, các đặc điểm lâm sàng, đại thể và kinh nghiệm thực tế để xác định nguồn gốc và định typ mô u; chưa có một công trình hay đề tài nào nghiên cứu một cách đầy đủ, có hệ thống về sự bộc lộ các dấu ấn miễn dịch của các typ u nội mạc và buồng trứng được công bố. Chính vì những lý do trên, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu mô bệnh học và sự bộc lộ một số dấu ấn hóa mô miễn dịch ung thư biểu mô tuyến của nội mạc tử cung và buồng trứng” nhằm hai mục tiêu: 
1. 	Nhận xét đặc điểm mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến của nội mạc tử cung và buồng trứng theo phân loại của TCYTTG năm 2014.
2. 	Tìm hiểu mối liên quan tần suất bộc lộ một số dấu ấn hóa mô miễn dịch theo typ mô bệnh học, phân tích mối liên quan giữa typ mô bệnh học với độ mô học và giai đoạn bệnh ung thư biểu mô tuyến của nội mạc tử cung và buồng trứng.
Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. SƠ LƯỢC DỊCH TỄ HỌC
1.1.1. Ung thư nội mạc tử cung
	Ung thư nội mạc tử cung là một trong các bệnh ung thư phổ biến ở phụ nữ, năm 2018 tính chung trên toàn cầu, UTNMTC đứng hàng thứ 6 trong tổng số các loại ung thư ở người, sau ung thư vú, ung thư cổ tử cung và xếp trên UTBT [3].
	Theo ghi nhận của Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC) năm 2002, trên thế giới chỉ có khoảng 199.000 trường hợp mới mắc chiếm tỷ lệ 3,9% các bệnh ung thư mới mắc ở nữ, 50.000 trường hợp tử vong chiếm tỷ lệ 1,7% [5]. Năm 2008 đã có 287.000 trường hợp mới mắc UTNMTC (đứng thứ tư trong các trường hợp ung thư ở nữ) và 74.005 trường hợp tử vong vì căn bệnh này [6]. Đến năm 2018 trên toàn thế giới có 382.069 trường hợp UTNMTC mắc mới (tỷ lệ mắc là 8,4/100.000 dân), chiếm khoảng 4,4% các bệnh ung thư ở phụ nữ và có 89.929 trường hợp tử vong vì căn bệnh này, chiếm 2,4% [3]. UTNMTC là một trong những ung thư phổ biến nhất ở các nước Bắc Mỹ và Châu Âu, thấp ở các nước Châu Phi, Nam Mỹ và Châu Á. UTNMTC phụ thuộc vào độ tuổi, thường gặp ở phụ nữ mãn kinh [7]. Từ 2-14% UTNMTC xảy ra ở phụ nữ <40 tuổi, tỷ lệ gặp cao nhất 55-65 tuổi và độ tuổi trung bình là 63[8]. 
	Về chủng tộc, tỷ lệ cao nhất ở phụ nữ da trắng và thấp nhất ở phụ nữ châu Á [9]. UTNMTC ít phổ biến ở phụ nữ Mỹ gốc Phi nhưng tỷ lệ tử vong lại cao hơn. Phụ nữ da đen có tỷ lệ mắc UTNMTC 13/100.000 người so với 23/100.000 phụ nữ da trắng với nguy cơ tử vong gấp 4 lần [1]. Tỷ lệ tử vong quá mức ở nhóm này do nhiều yếu tố bao gồm chẩn đoán bệnh giai đoạn muộn, các typ mô học ác tính, yếu tố dịch tễ, vấn đề điều trị, các bệnh kèm theo. Phụ nữ da đen có tỷ lệ mắc cao với các typ mô học có tiên lượng xấu như UTBM thanh dịch, UTBM tế bào sáng, ung thư biểu mô-liên kết (carcinosarcoma) và ung thư liên kết (sarcoma). Các typ u xâm nhập chiếm tới 53% tỷ lệ tử vong ở phụ nữ da đen so với 36% ở phụ nữ da trắng [10].
	Ở các nước phát triển, UTNMTC là loại ung thư phụ khoa khá phổ biến; tuy nhiên tại các nước đang phát triển, nó ít phổ biến hơn nhiều so với ung thư cổ tử cung [7]. Tại Hoa Kỳ, có khoảng 61.880 trường hợp UTNMTC mới mắc được dự kiến chẩn đoán trong năm 2019 (3,5% trong số tất cả các trường hợp ung thư mắc mới ở Hoa Kỳ); trong số những phụ nữ này, khoảng 12.160 người sẽ chết vì căn bệnh này (2,0% tổng số ca tử vong do ung thư) [11]. Số trường hợp UTNMTC mắc mới được chẩn đoán ở châu Âu là gần  ... arian carcinomas. Int J Gynecol Pathol, 19(4), 348-53.
139	Martin K., Steve E. K., Niki B. et al (2008). Ovarian Carcinoma Subtypes Are Different Diseases: Implications for Biomarker Studies. PLoS Med, 5(12), 1749-1759.
140	Heintz A. P., Odicino F., Maisonneuve P. et al (2006). Carcinoma of the ovary. FIGO 26th Annual Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer. Int J Gynaecol Obstet, 95 Suppl 1, S161-92.
141	Pecorelli S., Favalli G., Zigliani L. et al (2003). Cancer in women. Int J Gynaecol Obstet, 82(3), 369-79.
142	Paik E. S., Lee Y. Y., Lee E. J. et al (2015). Survival analysis of revised 2013 FIGO staging classification of epithelial ovarian cancer and comparison with previous FIGO staging classification. Obstet Gynecol Sci, 58(2), 124-34.
143	Aihua L., Gong Y (2019). Clinicopathological parameters and survival of invasive epithelial ovarian cancer by histotype and disease stage. Future Oncology, 15(7), 2029-2039.
144	Suh D. H., Kim T. H., Kim J. W. et al (2013). Improvements to the FIGO staging for ovarian cancer: reconsideration of lymphatic spread and intraoperative tumor rupture. J Gynecol Oncol, 24(4), 352-8.
145	Del Carmen M. G., 2nd Boruta D. M., Schorge J. O. (2011). Recurrent endometrial cancer. Clin Obstet Gynecol, 54(2), 266-77.
146	Bokhman J. V. (1983). Two pathogenetic types of endometrial carcinoma. Gynecol Oncol, 15(1), 10-7.
147	McConechy M. K., Ding J., Cheang M. C. et al (2012). Use of mutation profiles to refine the classification of endometrial carcinomas. J Pathol, 228(1), 20-30.
148	Santacana M., Maiques O., Valls J. et al (2014). A 9-protein biomarker molecular signature for predicting histologic type in endometrial carcinoma by immunohistochemistry. Hum Pathol, 45(12), 2394-403.
149	Darvishian F., Hummer A. J., Thaler H. T. et al (2004). Serous endometrial cancers that mimic endometrioid adenocarcinomas: a clinicopathologic and immunohistochemical study of a group of problematic cases. Am J Surg Pathol, 28(12), 1568-78.
150	Hayes M. P., Wang H., Espinal-Witter R. et al (2006). PIK3CA and PTEN mutations in uterine endometrioid carcinoma and complex atypical hyperplasia. Clin Cancer Res, 12(20 Pt 1), 5932-5.
151	Ulbright T. M., Roth L. M. (1985). Metastatic and independent cancers of the endometrium and ovary: a clinicopathologic study of 34 cases. Hum Pathol, 16(1), 28-34.
152	Semczuk A., Tomaszewski J., Gogacz M. et al (2015). Well-differentiated mucinous uterine adenocarcinoma predominantly diagnosed as adenoma malignum: a case report with an immunohistochemical analysis. Int J Clin Exp Pathol, 8(6), 7600-4.
153	Kindelberger D. W., Lee Y., Miron A. et al (2007). Intraepithelial carcinoma of the fimbria and pelvic serous carcinoma: Evidence for a causal relationship. Am J Surg Pathol, 31(2), 161-9.
154	Roh M. H., Kindelberger D., Crum C. P. (2009). Serous tubal intraepithelial carcinoma and the dominant ovarian mass: clues to serous tumor origin? Am J Surg Pathol, 33(3), 376-83.
155	Mittal K., Soslow R., McCluggage W. G. (2008). Application of immunohistochemistry to gynecologic pathology. Arch Pathol Lab Med, 132(3), 402-23.
156	Lin F., Prichard J. (2015). Editors Handbook of Practical Immunohistochemistry, © Springer Science+Business Media New York 2015, ISBN 978-1-4939-1577-4 ISBN 978-1-4939-1578-1 (eBook), 371-379.
157	Lim D., Murali R., Murray M. P. et al (2016). Morphological and Immunohistochemical Reevaluation of Tumors Initially Diagnosed as Ovarian Endometrioid Carcinoma With Emphasis on High-grade Tumors. Am J Surg Pathol, 40(3), 302-12.
158	Strickland S., Wasserman J. K., Giassi A. et al (2016). Immunohistochemistry in the Diagnosis of Mucinous Neoplasms Involving the Ovary: The Added Value of SATB2 and Biomarker Discovery Through Protein Expression Database Mining. Int J Gynecol Pathol, 35(3), 191-208.
159	Tabrizi A. D., Kalloger S. E., Kobel M. et al (2010). Primary ovarian mucinous carcinoma of intestinal type: significance of pattern of invasion and immunohistochemical expression profile in a series of 31 cases. Int J Gynecol Pathol, 29(2), 99-107.
160	Maeda D., Ota S., Takazawa Y. et al (2009). Glypican-3 expression in clear cell adenocarcinoma of the ovary. Mod Pathol, 22(6), 824-32.
PHỤ LỤC
PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC CÁC UTBMT NỘI MẠC TỬ CUNG VÀ BUỒNG TRỨNG CỦA TCYTTG NĂM 2014 KÈM THEO MÃ BỆNH
ICD-O (INTERNATIONAL CODE OF DISEASES FOR ONCOLOGY)
Phân loại mô bệnh học UTBM NMTC theo TCYTTG (2014): 
UTBM dạng NMTC (Endometrioid carcinoma)	8380/3
	Biến thể với biệt hóa vảy 	8570/3
	(Variant with squamous differentiation)
	Biến thể tuyến nhung mao (Villoglandular variant)	8263/3
	Biến thể chế tiết (Secretory variant)	8382/3
UTBM chế nhầy (Mucinous carcinoma)	8480/3
Ung thư nội biểu mô thanh dịch nội mạc	8441/2
(Serous endometrial intraepithelial carcinoma)
UTBM thanh dịch (Serous carcinoma)	8441/3
UTBM tế bào sáng (Clear cell carcinoma)	8310/3
Những u thần kinh nội tiết (Neuroendocrine tumors)
	U thần kinh nội tiết độ thấp 
	(Low-grade neuroendocrine tumor)
	U carcinoid (Carcinoid tumor)	8240/3
	UTBM thần kinh nội tiết độ cao
	(High-grade neuroendocrine carcinoma)
	UTBM thần kinh nội tiết tế bào nhỏ	8041/3
	(Small cell neuroendocrine carcinoma)
	UTBM thần kinh nội tiết tế bào lớn	8013/3
	(Large cell neuroendocrine carcinoma)
UTBM tuyến hỗn hợp (Mixed adenocarcinoma) 	8323/3
UTBM không biệt hóa (Undifferentiated carcinoma) 	8020/3
Phân loại giai đoạn UTNMTC theo TNM và FIGO (2014)
TNM
FIGO
TX
Không thể đánh giá được u nguyên phát
T0
Không có bằng chứng u nguyên phát
Tis
Ung thư tại chỗ (ung thư tiền xâm nhập)
T1
I
U giới hạn ở thân TC
T1a
IA
U giới hạn ở nội mạc hoặc xâm nhập ít hơn ½ chiều dầy cơ TC
T1b
IB
U xâm nhập hơn ½ chiều dầy cơ TC
T2
II
U xâm nhập tới mô đệm cổ TC nhưng không vượt ra ngoài TC
T3 
III
Tùy theo vị trí và khu vực lan tràn u:
T3a
IIIA
U xâm nhập tới thanh mạc tử cung hoặc lan tới hai phần phụ (có thể xâm nhập trực tiếp hoặc di căn tới)
T3b
IIIB
U xâm nhập tới âm đạo (có thể xâm nhập trực tiếp hoặc di căn tới)
N1
IIIC
Di căn tới thành chậu hoặc hạch cạnh động mạch chủ
IIIC1
Di căn hạch chậu
N2
IIIC2
Di căn tới hạch cạnh động mạch chủ và/hoặc hạch chậu
T4
IVA
U xâm nhập bàng quang hoặc niêm mạc ruột
M1
IVB
Di căn xa (bao gồm cả di căn âm đạo, thành chậu hoặc phần phụ)
N : Hạch vùng
Nx: Hạch vùng không xác định được
N0: Không có di căn vào hạch vùng 
N1: Có di căn vào hạch vùng
M: Di căn xa
M0: Không có di căn xa
M1: Có di căn xa (bao gồm di căn âm đạo, phúc mạc tiểu khung, hai phần phụ kể cả hạch chậu, hạch cạnh động mạch chủ và hạch bẹn)
Nhóm giai đoạn
Giai đoạn IA	T1a	N0	M0
Giai đoạn IB	T1b	N0	M0
Giai đoạn II	T2	N0	M0
Giai đoạn IIIA	T3a	N0	M0
Giai đoạn IIIB	T3b	N0	M0	
Giai đoạn IIIC	T1, T2, T3	N1, N2	M0
Giai đoạn IIIC1	T1, T2, T3	N1	M0	
Giai đoạn IIIC2	T1, T2, T3	N2	M0	
Giai đoạn IIIC	T3c	N0	M0
Giai đoạn IVA	T4	N bất kỳ	M0
Giai đoạn IVB	T bất kỳ	N bất kỳ	M1
Phân loại mô bệnh học các u biểu mô buồng trứng theo TCYTTG (2014) 
NHỮNG U THANH DỊCH	
	Ác tính
	UTBM thanh dịch độ thấp (Low-grade serous carcinoma)	8460/3
	UTBM thanh dịch độ cao	 (High-grade serous carcinoma)	8461/3
	U giáp biên
	U thanh dịch giáp biên/	
	U thanh dịch tăng sinh không điển hình	8442/1
	(Serous borderline tumor/Atypical proliferative serous tumour)	
	U thanh dịch giáp biên-biến thể vi nhú/	
	Ung thư thanh dịch độ thấp không xâm nhập	8460/2
	(Serous borderline tumour-micropapillary variant/Non-invasive low-	grade serous carcinoma)
	Lành tính
	U tuyến nang thanh dịch (Serous cystadenoma)	8441/0
	U xơ tuyến thanh dịch (Serous adenofibroma)	9014/0
	U nhú bề mặt (Serous surface papilloma)	8461/0
NHỮNG U CHẾ NHẦY
	Ác tính
	UTBM chế nhầy (Mucinous carcinoma)	8480/3
	U giáp biên	
	U chế nhầy giáp biên/	
	U chế nhầy tăng sinh không điển hình	8472/1
	(Mucinous borderline tumour/Atypical proliferative mucinous tumour)
	Lành tính
	U tuyến nang chế nhầy (Mucinous cystadenoma)	8470/0
	U xơ tuyến chế nhầy (Mucinous adenofibroma)	9015/0
NHỮNG U DẠNG NỘI MẠC TỬ CUNG 
	Ác tính
	UTBM dạng nội mạc (Endometrioid carcinoma)	8380/3
	U giáp biên
	U dạng nội mạc giáp biên/	
	U dạng nội mạc tăng sinh không điển hình	8380/1
	(Endometrioid borderline tumour/Atypical proliferative endometrioid 	tumour)
Lành tính
	Nang dạng nội mạc (Endometrioid cyst)	Tuyến nang dạng nội mạc (Endometrioid cystadenoma)	8380/0
	U xơ tuyến dạng nội mạc (Endometrioid adenofibroma)	8381/0
NHỮNG U TẾ BÀO SÁNG
	Ác tính
	UTBM tế bào sáng (Clear cell carcinoma)	8310/3
	U giáp biên
	U tế bào sáng giáp biên/	
	U tế bào sáng tăng sinh không điển hình	8313/1
	(Clear cell borderline tumour/Atypical proliferative clear cell tumour)
	Lành tính
	U tuyến nang tế bào sáng	 (Clear cell cystadenoma)	8443/0
	U xơ tuyến nang tế bào sáng (Clear cell adenofibroma)	8313/0
NHỮNG U BRENNER
	Ác tính
	U Brenner ác tính (Malignant Brenner tumour)	9000/3 
	U giáp biên
	U Brenner giáp biên/	
	U Brenner tăng sinh không điển hình	9000/1
	(Borderline Brenner tumour/Atypical proliferative Brenner tumour)
	Lành tính
	U Brenner (Brenner tumour)	9000/0
NHỮNG U CHẾ NHẦY-THANH DỊCH
	Ác tính
	UTBM chế nhầy-thanh dịch (Seromucinous carcinoma)	8474/3
Giáp biên
	U chế nhầy-thanh dịch giáp biên/	U chế nhầy-thanh dịch tăng sinh không điển hình	8474/1
	(Seromucinous borderline tumour/Atypical proliferative seromucinous 	tumour)
UTBM KHÔNG BIỆT HOÁ (Undiffirentiated carcinoma)	8020/3 
Phân loại UTBM BT theo TNM và FIGO 2014
TX
U nguyên phát không thể đánh giá
T0
Không có dấu hiệu của u nguyên phát
T1
I
U giới hạn ở buồng trứng
T1a
IA
U giới hạn ở một buồng trứng (vỏ bọc còn nguyên vẹn) hoặc ở bề mặt vòi tử cung; không có tế bào ác tính ở dịch ổ bụng hoặc dịch rửa màng bụng .
T1b
IB
U còn giới hạn ở cả hai buồng trứng (vỏ bọc còn nguyên vẹn) hoặc ở bề mặt vòi tử cung; không có tế bào ác tính ở dịch ổ bụng hoặc dịch rửa màng bụng.
T1c
IC
U giới hạn ở một hoặc cả hai buồng trứng hoặc bề mặt vòi tử cung, có kèm theo các dấu hiệu sau:
T1c1
IC1
Lan tràn do phẫu thuật
T1C2
IC2
Vỏ khối u đã bị nứt trước khi phẫu thuật hoặc khối u có ở bề mặt buồng trứng hay vòi tử cung
T1C3
IC3
Có tế bào ác tính ở dịch ổ bụng hoặc dịch rửa màng bụng
T2
II
U có ở một hoặc hai buồng trứng hoặc vòi tử cung, có lan tràn vào khung chậu hoặc phúc mạc tiểu khung.
T2a
IIA
Xâm lấn hoặc lan vào tử cung hoặc vòi tử cung; không có 
tế bào ác tính trong dịch ổ bụng hoặc dịch rửa màng bụng.
T2b
IIB
Xâm lấn những mô khác của khung chậu.
T3 và/hoặc N1
III
U có ở một hoặc hai buồng trứng hoặc vòi tử cung, hoặc 
phúc mạc tiểu khung, có di căn vi thể vào phúc mạc, có 
thể di căn ra ngoài khung chậu hoặc di căn hạch lympho
sau phúc mạc.
N1
IIIA1
Chỉ di căn hạch lympho sau phúc mạc
N1a
IIIA1i
Di căn hạch lympho, kích thước hạch lớn nhất <10mm
N1b
IIIA1ii
Di căn hạch lympho, kích thước hạch lớn nhất >10mm
T3a
IIIA2
Di căn vi thể ngoài khung chậu và phúc mạc tiểu khung hoặc di căn hạch lympho sau phúc mạc
T3b
IIIB
Di căn vượt ra ngoài phúc mạc thành chậu, khối lớn nhất <2cm, có thể có hoặc không di căn hạch lympho sau phúc mạc
T3c
IIIC
Di căn vượt ra ngoài phúc mạc thành chậu, khối lớn nhất >2cm, có thể có hoặc không di căn hạch lympho sau phúc mạc (trừ những u di căn tới vỏ bao gan hoặc lách)
M1
IV
Di căn xa (trừ di căn màng bụng)
M1a
IVA
Trong dịch màng phổi có tế bào u
M1b
IVB
Di căn tới các tạng ngoài ổ bụng (bao gồm cả hạch chậu và hạch ngoài khoang bụng)
N : Hạch vùng
Nx: Hạch vùng không xác định được
N0: Không có di căn vào hạch vùng 
N1: Có di căn vào hạch vùng
 N1a: Di căn hạch lympho, kích thước hạch lớn nhất <10mm
 N1b: Di căn hạch lympho, kích thước hạch lớn nhất >10mm
M: Di căn xa
M0: Không có di căn xa.
M1: Di căn xa.
 M1a: Trong dịch màng phổi có tế bào u
 M1b: Di căn tới các tạng ngoài ổ bụng (bao gồm cả hạch chậu và hạch ngoài khoang bụng) 
Nhóm giai đoạn
Giai đoạn IA	T1a	N0	M0
Giai đoạn IB	T1b	N0	M0
Giai đoạn IC1	T1c1	N0	M0
Giai đoạn IC2	T1c2	N0	M0
Giai đoạn IC3	T1c3	N0	M0
Giai đoạn IIA	T2a	N0	M0
Giai đoạn IIB	T2b	N0	M0	
Giai đoạn IIC	T2c	N0	M0
Giai đoạn IIIA1	T1/T2	N1	M0	
Giai đoạn IIIA2	T3a	N0/N1	M0	
Giai đoạn IIIB	T3b	N0/N1	M0
Giai đoạn IIIC	T3c	N0/N1	M0
Giai đoạn IV	T bất kỳ	N bất kỳ	M1
MỘT SỐ HÌNH MINH HỌA ĐẠI THỂ UNG THƯ NỘI MẠC
A
B
C
D
E
F
A: UTNM xâm nhập 1/2 lớp cơ (Triệu Tiểu N., 65t, 1837-B15).
MỘT SỐ HÌNH MINH HỌA ĐẠI THỂ UNG THƯ BUỒNG TRỨNG
A
B
C
D
E
F
A: UTBM chế nhầy-thanh dịch (Nguyễn Thị T., 62t, 14930-B16). B: UTBM dạng nội mạc (Nguyễn Thị T., 55t, 7906-B17). C: UTBM tế bào sáng (Bùi Thị C., 37t, 1933-B15). D: UTBM chế nhầy (Trần Thị H, 22t, 3440-B15). E: UTBM thanh dịch độ thấp (Bùi Thị Y., 56t, 1851-B15). F: UTBM thanh dịch độ cao (Trần Thị T., 43t, 1832-B15).
MỘT SỐ HÌNH MINH HỌA VI THỂ UNG THƯ NỘI MẠC
UTBM dạng nội mạc của nội mạc
(Nhuộm HEx100, Mã số 8892-B14)
UTBM dạng nội mạc biến thể biệt hóa vẩy
(Nhuộm HEx100, Mã số 10408-B14)
UTBM tế bào sáng nội mạc
(Nhuộm HEx100, Mã số 2328-B15)
UTBM thanh dịch nội mạc
(Nhuộm HEx100, Mã số 9229-B14)
UTBM hỗn hợp: dạng nội mạc và tế bào sáng nội mạc
(Nhuộm HEx100, Mã số 9469-B14)
Ung thư nội biểu mô thanh dịch nội mạc
(Nhuộm HEx100, Mã số 9405-B13)
MỘT SỐ HÌNH MINH HỌA VI THỂ UNG THƯ BUỒNG TRỨNG
UTBM dạng nội mạc buồng trứng
(Nhuộm HEx100, Mã số 8316-B14)
UTBM chế nhầy buồng trứng
(Nhuộm HEx100, Mã số 191-B16)
UTBM thanh dịch độ thấp buồng trứng
(Nhuộm HEx100, Mã số 17360-B16)
Hình 3.10. UTBM thanh dịch độ cao buồng trứng
(Nhuộm HEx100, Mã số 18489-B15)
UTBM tế bào sáng buồng trứng
(Nhuộm HEx100, Mã số 8600-B14)
UTBM chế nhầy - thanh dịch
(Nhuộm HEx100, Mã số 14930-B16)
MỘT SỐ HÌNH ẢNH HÓA MÔ MIỄN DỊCH
UTBM dạng nội mạc của nội mạc
(Nhuộm ER(+)x100, Mã số 896-B15)
UTBM tế bào sáng nội mạc
(Nhuộm p53 (+)x100, Mã số 1933-B15)
UTBM chế nhầy buồng trứng
(Nhuộm CK20(+)x100, Mã số 15005-B14)
UTBM chế nhầy – thanh dịch buồng trứng
(Nhuộm MUC2(+)x400, mã số 14930-B16)
PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU
Mã số GPB:
I. Thông tin lâm sàng
1. Họ và tên:	 Tuổi:
2. Địa chỉ: 
3. Chẩn đoán: 
4. Vị trí u nguyên phát:
	Tử cung □	Buồng trứng □ 	
5. Giai đoạn TNM
	GĐ I □	GĐ II □	GĐ III □	GĐ IV □
II. Giải phẫu bệnh
1. Tình trạng xâm nhập cơ tử cung
	>1/2 chiều dầy lớp cơ □	<1/2 chiều dầy lớp cơ □
2. Tình trạng di căn hạch
	Có di căn □	Không di căn □
3. Tình trạng di căn mạc nối lớn
	Có di căn □	Không di căn □
4. Typ mô bệnh học:
5. Độ mô học
	Độ I □	Độ II □	Độ III □
III. Hoá mô miễn dịch
1. CK7
	Âm tính □	Dương tính □
2. CK20
	Âm tính □	Dương tính □ 
3. MUC1
	Âm tính □	Dương tính □
4. MUC2
	Âm tính □	Dương tính □
5. MUC5AC
	Âm tính □	Dương tính □
6. CEA
	Âm tính □	Dương tính □
7. Ki67-LI:	%
8. p53
	Âm tính □	Dương tính □
9. ER
	Âm tính □	Dương tính □
10. PR
	Âm tính □	Dương tính □
11.WT1
	Âm tính □	Dương tính □
12. EMA
	Âm tính □	Dương tính □
13. HNF1- β
	Âm tính □	Dương tính □