Luận án Nghiên cứu mối liên quan giữa tự kháng thể trab và một số thông số sinh học đến kết quả điều trị bệnh basedow bằng methimazole ở trẻ em

ĐẶT VẤN ĐỀ
	Cường giáp ở trẻ em hầu hết là bệnh Basedow, đây là bệnh tự miễn, có nhiều yếu tố tác động như: miễn dịch, môi trường, yếu tố gen... làm thay đổi tính kháng nguyên, trình diện tự kháng nguyên lên bề mặt tế bào tuyến giáp kích thích hệ miễn dịch sản xuất ra tự kháng thể TRAb. TRAb gắn vào thụ thể của TSH tại màng tế bào tuyến giáp kích thích gây tăng sinh tế bào tuyến giáp, tăng cường hoạt động chức năng, tổng hợp và giải phóng nhiều hormone tuyến giáp vào máu, gây nên các biểu hiện nhiễm độc giáp trên lâm sàng [1],[2].
	TRAb là thuật ngữ chung chỉ 3 loại tự kháng thể xuất hiện trong bệnh Basedow là: TRSAb có tác dụng kích thích tế bào tuyến giáp, TRBAb có tác dụng phong bế hoạt động của tế bào tuyến giáp và TRNAb không ảnh hưởng đến hoạt động chức năng của tế bào tuyến giáp. Tác dụng sinh học khác nhau của 3 loại tự kháng thể này là do cấu trúc phân tử của chúng có điểm khác nhau nên cách gắn vào thụ thể của TSH tại màng tế bào tuyến giáp khác nhau gây nên các tác dụng sinh học khác nhau [2]. Với kỹ thuật xét nghiệm hiện nay chỉ phát hiện được TRAb nói chung (gồm TRSAb, TRBAb và TRNAb), không phân tách được từng loại tự kháng thể. Trong bệnh Basedow tự kháng thể TRSAb được sản xuất nhiều dẫn đến hoạt động cường chức năng tuyến giáp. Mức độ nặng hay nhẹ của bệnh phụ thuộc vào tỷ lệ giữa TRSAb/TRBAb, tỷ lệ này càng tăng thì biểu hiện nhiễm độc giáp càng nặng và ngược lại.
	Thông qua tác dụng của tự kháng thể TRAb lên tế bào tuyến giáp và một số tổ chức khác, tự kháng thể TRAb quyết định quá trình tổng hợp và giải phóng hormone tuyến giáp vào máu, gây nên các biểu hiện tự miễn đặc trưng trên lâm sàng như lồi mắt, phù niêm... với các xét nghiệm siêu nhạy, có thể phát hiện TRAb tăng ở 95-100% bệnh nhân mắc bệnh Basedow tại thời điểm chẩn đoán.
	Basedow là bệnh thường gặp trong các bệnh nội tiết ở trẻ em, chiếm khoảng 2,6% bệnh lý nội tiết và 10-30% các bệnh lý tuyến giáp. Bệnh hiếm gặp ở trẻ dưới 5 tuổi, tỷ lệ mắc bệnh tăng dần theo tuổi, tỷ lệ mắc cao nhất ở tuổi vị thành niên, nữ mắc nhiều hơn nam [2], [3].
	Trẻ em cơ thể đang phát triển cả về thể chất và tâm thần, trẻ mắc bệnh Basedow bị rối loạn tăng trưởng và rối loạn tâm thần, đáp ứng tốt với điều trị nội khoa, vì thế người ta ưu tiên sử dụng biện pháp điều trị nội khoa bằng thuốc KGTTH hơn là lựa chọn biện pháp điều trị khác. Điều trị nội khoa ít gây suy giáp trường diễn nên ít ảnh hưởng đến phát triển thể chất và tâm thần của trẻ [4].
	FDA khuyến cáo sử dụng thuốc KGTTH nhóm Methimazole điều trị cho trẻ em có chỉ định điều trị nội khoa, không sử dụng PTU điều trị ban đầu cho trẻ em vì: Methimazole có tác dụng dược lý mạnh hơn ít nhất 10 lần so với PTU, thời gian bán hủy của Methimazole kéo dài hơn PTU, chỉ cần sử dụng 1 lần/ngày nên cải thiện được sự tuân thủ của người bệnh. Methimazole ít gây tác dụng không mong muốn hơn so với PTU, đặc biệt ít độc với tế bào gan và tế bào máu, nhanh đưa trẻ trở về tình trạng bình giáp hơn so với PTU.
	Ngoài tác dụng ức chế quá trình tổng hợp hormone tuyến giáp, thuốc KGTTH còn làm giảm số lượng và chức năng các tế bào lympho, ức chế sản xuất tự kháng thể TRAb từ các tế bào lympho. Tuy nhiên thuốc KGTTH không ức chế được hoàn toàn quá trình sản xuất tự kháng thể TRAb nên tỷ lệ tái phát sau khi ngừng điều trị khá cao tới 50-60% [5], [6], [7].
	Ngoài vai trò của TRAb, một số thông số sinh học khác cũng ảnh hưởng đến tỷ lệ ổn định bệnh và tái phát như: tuổi mắc bệnh, thể tích tuyến giáp, biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng, các biểu hiện tự miễn, sự tuân thủ điều trị của người bệnh... cũng ảnh hưởng đến kết quả điều trị và tái phát bệnh Basedow sau điều trị nội khoa ở trẻ em [8].
	Trên thế giới có nhiều công trình nghiên cứu về vai trò của tự kháng thể TRAb trong cơ chế bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng cũng như kết quả điều trị bệnh Basedow [9].
	Ở Việt Nam, trong lĩnh vực Nhi khoa mới có một số nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh Basedow, tỷ lệ mắc bệnh Basedow, nhận xét kết quả điều trị bệnh Basedow và một số yếu tố liên quan.
	Như vậy ở nước ta trong lĩnh vực Nhi khoa chưa có nghiên cứu nào đề cập đến mối liên quan giữa tự kháng thể TRAb và một số thông số sinh học đến kết quả điều trị và tái phát bệnh Basedow ở trẻ em điều trị nội khoa. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài với mục tiêu: 
	1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhi mắc bệnh Basedow.
	2. Đánh giá kết quả điều trị bệnh Basedow ở trẻ em bằng thuốc kháng giáp trạng tổng hợp nhóm Methimazole.
	3. Khảo sát và đánh giá sự thay đổi nồng độ TRAb và một số thông số lâm sàng, cận lâm sàng liên quan đến kết quả điều trị và tái phát bệnh Basedow ở trẻ em.
Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Định nghĩa, danh pháp, dịch tễ học
	Định nghĩa: Basedow là bệnh tự miễn, đặc trưng bởi cường chức năng tuyến giáp do xuất hiện các tự kháng thể lưu hành trong máu kích thích tế bào nang giáp làm tăng cường tổng hợp và giải phóng hormone tuyến giáp vào máu gây nên các biểu hiện nhiễm độc giáp trên lâm sàng [10].
	Danh pháp: bệnh Basedow được mô tả đầu tiên bởi Caleb Parry. Năm 1835 Robert Graves, thầy thuốc người Ailen đã công bố chính thức những đặc điểm chính của bệnh đó là cường chức năng tuyến giáp kết hợp với bướu giáp phì đại lan toả, có thể kèm với lồi mắt và phù niêm trước xương chày. Cũng vào thời gian này, bác sỹ người Đức Von Basedow (1799-1854) cũng mô tả căn bệnh này. Vì thế ở các quốc gia nói tiếng Anh thường gọi là bệnh Graves, còn ở các quốc gia khác ở châu Âu thường gọi là bệnh Basedow. Ở Việt Nam thường sử dụng thuật ngữ “bệnh Basedow” [11], [12], [13].
	Dịch tễ: bệnh Basedow là nguyên nhân phổ biến nhất gây cường giáp. Ở Việt Nam hiện vẫn chưa rõ tỷ lệ mắc bệnh trong cộng đồng, theo Lê Huy Liệu bệnh Basedow chiếm 2,6% số bệnh nhân mắc bệnh nội khoa điều trị tại bệnh viện Bạch Mai. Theo Mai Thế Trạch bệnh Basedow chiếm 10-30% các bệnh nhân có bệnh lý tuyến giáp đến khám tại bệnh viện.
	Tỷ lệ trẻ sơ sinh bị nhiễm độc giáp chiếm khoảng 1% các trường hợp nhiễm độc giáp ở trẻ em. Bệnh hiếm gặp ở trẻ dưới 5 tuổi, tỷ lệ mắc bệnh tăng dần theo tuổi. Tỷ lệ mắc bệnh ở trẻ em dưới 15 tuổi chiếm khoảng 0,02%, nữ mắc bệnh nhiều hơn nam. Theo Nguyễn Thu Nhạn (1996), tỷ lệ nam/nữ là 1/6. Nghiên cứu của Nguyễn Thị Bánh năm 2001 tại bệnh viện Nhi Trung ương, tỷ lệ trẻ mắc bệnh Basedow chiếm 6,67% số trẻ bị bệnh lý tuyến giáp, trong đó nam chiếm 22,94% và nữ chiếm 77,06% [14].
1.2. Cơ chế bệnh sinh 
1.2.1. Thuyết miễn dịch 
	Basedow là bệnh tự miễn, do sự xuất hiện tự kháng nguyên HLA-DR nhóm 2 tại màng tế bào tuyến giáp, kích thích hệ miễn dịch sản xuất ra tự kháng thể TRAb, TRAb gắn cạnh tranh với TSH tại thụ thể của TSH ở màng tế bào tuyến giáp kích thích tế bào tuyến giáp tương tự như TSH, làm tế bào tuyến giáp phát triển về mặt số lượng gây bướu cổ, tăng cường hoạt động chức năng, tổng hợp và giải phóng nhiều hormone tuyến giáp vào máu gây nên các biểu hiện nhiễm độc giáp và các biểu hiện tự miễn.
	Ginsberg J (2003) khái quát cơ chế bệnh sinh của bệnh Basedow bằng sơ đồ tương tự như Volpe R (1992) như sau [15].
↑T3vàT4
Sơ đồ 1.1. Cơ chế bệnh sinh bệnh Basedow
Nguồn Ginsberg Jody (2003) [15]
	Trong quá trình hình thành bào thai, hệ miễn dịch bào thai nhận diện và kiểm soát toàn bộ các kháng nguyên của cơ thể. Trong quá trình tương tác giữa cơ thể với môi trường (stress, nhiễm trùng, chấn thương...), một hoặc nhiều kháng nguyên của cơ thể có thể bị thay đổi tính kháng nguyên và trở thành tự kháng nguyên. 
	Trong bệnh Basedow người ta thấy xuất hiện tự kháng nguyên HLA-DR nhóm 2 tại bề mặt màng tế bào tuyến giáp, kết hợp với giảm số lượng tế bào T ức chế đặc hiệu tại tuyến giáp (Ts - T suppresor) làm giảm khả năng ức chế các tế bào T hỗ trợ đặc hiệu (Th - T helper). Các tế bào Th đặc hiệu được giải phóng kích thích đặc hiệu lên các bạch cầu đơn nhân làm tăng sản xuất interferon γ (IFN- γ), IFN- γ kích thích tế bào tuyến giáp làm bộc lộ tự kháng nguyên HLA-DR nhóm 2 lên bề mặt tế bào tuyến giáp.
	Các tế bào Th đặc hiệu được giải phóng cũng kích thích các tế bào lympho B làm tăng sản xuất tự kháng thể kích thích tuyến giáp (TRSAb). TRSAb gắn cạnh tranh với TSH vào thụ thể của TSH ở màng tế bào tuyến giáp kích thích làm tăng trình diện tự kháng nguyên HLA-DR nhóm 2 lên bề mặt tế bào tuyến giáp, làm cho tế bào tuyến giáp trở thành tế bào trình diện kháng nguyên và kích thích các tế bào Th đặc hiệu để duy trì quá trình bệnh lý. Nồng độ T3, T4 tăng trong máu có tác dụng làm giảm số lượng và chức năng tế bào Ts, vì thế tế bào Th lại tiếp tục được giải phóng và quá trình bệnh lý được duy trì.
	Dưới tác dụng kích thích của TRSAb, tế bào tuyến giáp tăng sinh về số lượng, tăng cường hoạt động chức năng, cần nhiều oxy và chất dinh dưỡng dẫn tới phản ứng tăng sinh mạch máu, mở các shunt động - động mạch, động mạch - tĩnh mạch để đáp ứng với nhu cầu gia tăng hoạt động của tế bào tuyến. T3, T4 tăng trong máu làm cho trẻ ở trạng thái cường giao cảm, nhịp tim nhanh, cung lượng tim tăng, tốc độ dòng máu chảy qua tuyến giáp tăng cao, máu từ chỗ rộng đi qua chỗ hẹp, tốc độ dòng chảy tăng, gây nên biểu hiện bướu mạch (rung mưu, tiếng thổi tâm thu, tiếng thổi liên tục).
	Miễn dịch qua trung gian tế bào ở bệnh nhân Basedow
	Đặc trưng chủ yếu trong bệnh Basedow là sự thay đổi số lượng và chức năng các tế bào có thẩm quyền miễn dịch Ts tại tuyến giáp. Ở người bình thường, các tế bào Ts đặc hiệu có tác dụng ức chế các tế bào Th đặc hiệu tại tuyến giáp. 
	Dưới tác động của các yếu tố bên ngoài cũng như tổn thương tại chỗ dẫn đến giảm số lượng và chức năng tế bào Ts đặc hiệu tại tuyến giáp, các tế bào Th đặc hiệu tại tuyến giáp được giải phóng kích thích các tế bào bạch cầu đơn nhân làm tăng tổng hợp IFN-γ. IFN-γ kích thích tế bào tuyến giáp làm bộc lộ tự kháng nguyên HLA nhóm 2 lên bề mặt tế bào tuyến giáp. Tế bào Th đặc hiệu cũng kích thích các tế bào lympho B làm tăng sản xuất tự kháng thể TRAb. Sự thâm nhiễm các tế bào lympho vào tuyến giáp trong bệnh Basedow không đồng nhất và không thấy hiện tượng phá hủy nang giáp [16].
A
B
C
Ảnh 1.1. Mô bệnh học tuyến giáp bình thường và trong bệnh Basedow [7].
(Ảnh A là hình ảnh tế bào tuyến giáp bình thường. Ảnh B và C là hình ảnh mô bệnh học tế bào tuyến giáp trong bệnh Basedow).
1.2.2. Cơ chế bệnh sinh của bệnh lý mắt trong bệnh Basedow
	Bệnh lý mắt do Basedow nằm trong bệnh cảnh chung cơ chế bệnh sinh của bệnh Basedow, xuất hiện độc lập với các biểu hiện lâm sàng, có thể xuất hiện trước các biểu hiện lâm sàng hoặc xuất hiện trong hay sau quá trình điều trị. Đây là biểu hiện tự miễn trong bệnh Basedow mà TRAb đóng vai trò quyết định [17], [18], [19].
	Kahaly G.J, Bang H, Berg W (2005) [20] cho rằng các tế bào mô cơ, mô mỡ quanh mắt và hậu nhãn cầu có tính kháng nguyên tương tự như tự kháng nguyên HLA nhóm 2 của tế bào tuyến giáp, kích thích các tế bào Th làm tăng sản xuất INF-γ làm tăng sản xuất tự kháng thể TRAb, phản ứng giữa TRAb với các tự kháng nguyên ở mô cơ, mô mỡ ở hậu nhãn cầu và các cơ quanh mắt gây ứ đọng chất glycosaminoglican gây phì đại mô cơ, mô mỡ ở cơ quanh mắt, cơ vận nhãn và hậu nhãn cầu, làm giảm thể tích hốc mắt và tăng áp lực trong hốc mắt, làm giảm lưu thông máu ở hệ tĩnh mạch, đẩy nhãn cầu ra phía trước gây lồi mắt [20].
	Các cơ mi mắt bị phù nề, thâm nhiễm tế bào lympho, xơ hóa, giảm chức năng, hạn chế cử động, mất đồng vận động gây nên các biểu hiện như nhìn đôi, co kéo cơ mi. Tổn thương cơ mi mắt kết hợp với mất Kali qua thận làm giảm Kali máu có thể gây sụp mi. Co kéo cơ mi phối hợp với lồi mắt làm cho diện tiếp xúc của nhãn cầu với môi trường tăng lên làm tăng nguy cơ gây viêm giác kết mạc do tiếp xúc. Tăng áp lực ổ mắt cộng với phì đại cơ hốc mắt có thể gây chèn ép dây thần kinh thị giác làm giảm thị lực, thậm chí mất thị lực. Cơ chế bệnh sinh bệnh lý mắt do Basedow trình bày ở sơ đồ dưới đây [6]. 
Ống bạch
 mạch cổ
Tuyến giáp
TSI, TGAb
Kháng nguyên hốc mắt
Ag
TG
Thh
B
Th
Ts
Phức hợp KN-KT
Dòng máu
Mắt
Sơ đồ 1.2. Sinh bệnh học bệnh lý mắt trong bệnh Basedow [6].
	Về lâm sàng, người ta sử dụng phân độ NO SPECS để đánh giá mức độ tổn thương mắt trong bệnh Basedow.
Bảng 1.1. Phân độ NO SPECS mức độ tổn thương mắt trong bệnh Basedow
Độ
Biểu hiện
0
N
Không có biểu hiện gì
1
O
Co kéo cơ mi (dấu hiệu Dalrymple, Von Graefe, Stare, Lid lag)
2
S
Viêm, phù nề cơ quanh mắt
3
P
Lồi mắt
4
E
Song thị do tổn thương cơ vận nhãn, lồi mắt không đều
5
C
Viêm giác kết mạc
6
S
Tổn thương dây thần kinh thị giác gây mất thị lực
	Ghi chú: N: No signs or symptom (không có biểu hiện). O: Only signs (một vài biểu hiện) (limited to upper lid retraction: co kéo cơ mi) S: Soft tissue involvement (viêm phù nề mi mắt). P: proptosis (lồi mắt). E:extraocular muscle involvement (tổn thương cơ vận nhãn). C: Corneal involvement (viêm giác kết mạc). S: sight loss (mất thị lực).
1.2.3. Cơ chế bệnh sinh phù niêm trong bệnh Basedow
	Phù niêm do Basedow hiếm gặp ở trẻ em, thường thấy ở mặt trước xương chày, do các nguyên bào sợi, tế bào mỡ, tế bào cơ, tế bào lympho có tính kháng nguyên tương tự như tự kháng nguyên HLA nhóm 2 của tuyến giáp, phản ứng giữa TRAb với các nguyên bào sợi gây hoạt hóa lymphokin làm lắng đọng acid hyaluronic và chondroitin sulfate ở lớp hạ bì gây ứ đọng bạch huyết và phù không ấn lõm. 99% trẻ bị phù niêm có nồng độ TRAb rất cao và có bệnh lý mắt nặng [21].
1.2.4. Cơ chế bệnh sinh của to đầu chi trong bệnh Basedow
	To đầu chi do Basedow rất hiếm gặp ở trẻ em, nhưng có ý nghĩa lâm sàng tương tự như bệnh lý mắt và phù niêm do Basedow, trẻ mắc bệnh Basedow có to đầu chi có nồng độ TRAb cao. Phản ứng giữa TRAb với các nguyên bào sợi ở các dây chằng gây lắng đọng acid hyaluronic và chondroitin sulfate ở tổ chức lỏng lẻo gây phù giống phù niêm khu trú, da ở những vị trí này bị rối loạn sắc tố và bị sừng hóa.
1.2.5. Các yếu tố khác
	- Yếu tố di truyền: bản thân trẻ mắc bệnh Basedow và những người có quan hệ huyết thống với trẻ tăng nguy cơ mắc các bệnh tự miễn tới 11,6%. Hai trẻ sinh đôi cùng trứng nếu 1 trẻ bị bệnh Basedow thì trẻ kia tăng nguy cơ mắc bệnh Basedow tới 20% - 30% so với hai trẻ sinh đôi khác trứng (< 5%) [22].
	- Stress: là cơ chế không trực tiếp, nhưng đóng vai trò quan trọng trong khởi phát và duy trì quá trình bệnh lý. Người ta cho rằng stress tác động lên hệ thống thần kinh - nội tiết, ức chế toàn bộ hệ thống miễn dịch thông qua tăng bài tiết CRH, ACTH và cortisol. Trẻ có kiểu hình thần kinh không ổn định có nguy cơ mắc bệnh Basedow cao hơn [23], [24], [25].
	- Tuổi: bệnh hiếm gặp ở trẻ dưới 5 tuổi, tỷ lệ mắc bệnh Basedow tăng dần theo tuổi: theo Douglas trẻ 0-5 tuổi chiếm 10%, 6 – 10 tuổi chiếm 30%, 11 -15 tuổi chiếm 60%. Theo Nguyễn Bích Hoàng 2005 [26] trẻ em 6-10 tuổi chiếm 31,4%, 11 -16 tuổi chiếm 66,6 % trường hợp. 
	- Giới: tỷ lệ nữ mắc bệnh nhiều hơn nam (khoảng 5/1), thường gặp ở tuổi vị thành niên. Hormone giới tính đóng vai trò quan trọng trong sự khác biệt này: testosterone ở nam có tác dụng làm giảm nguy cơ mắc bệnh tuyến giáp tự miễn, ngược lại estrogen ở nữ lại có tác dụng kích thích hệ t ... húc điều trị cao làm tăng nguy cơ tái phát: nhóm có nồng độ TRAb ≥ 10,7 UI/L có 81,4% tái phát so với 47,1% tái phát ở nhóm có nồng độ TRAb < 10,7 UI/L.
	- Tuổi mắc bệnh càng nhỏ càng tăng nguy cơ tái phát: nhóm tuổi < 12 có 73% tái phát so với 51,2% tái phát ở nhóm lúc mắc bệnh ≥ 12 tuổi.
	- Điều trị nội khoa kéo dài làm giảm nguy cơ tái phát: tỷ lệ tái phát ở nhóm điều trị 30 tháng.
	- Trẻ có bướu cổ to, thể tích tuyến giáp to tăng nguy cơ tái phát: tỷ lệ tái phát ở nhóm có bướu cổ độ 2 là 65,4%, giảm xuống còn 46,9% ở nhóm bướu cổ độ 1. Tỷ lệ tái phát ở nhóm có thể tích tuyến giáp to ≥ 2,5 lần là 77,6% giảm xuống còn 32,5% ở nhóm có thể tích tuyến giáp to nhưng < 2,5 lần so với thể tích tuyến giáp bình thường theo tuổi.
	- Nồng độ T3 lúc chẩn đoán cao tăng nguy cơ tái phát: tỷ lệ tái phát ở nhóm có nồng độ T3 cao > 9 nmol/L là 62,7% giảm xuống còn 50,5% ở nhóm có nồng độ T3 < 9 nmol/L.
	- Nồng độ T3 tại thời điểm kết thúc điều trị cao tăng nguy cơ tái phát: tỷ lệ tái phát ở nhóm có nồng độ T3 lúc kết thúc điều trị trung bình 2,51 nmol/L cao hơn nhóm có nồng độ T3 lúc kết thúc điều trị trung bình 2,42 nmol/L.
	+ Chưa tìm thấy mối liên quan giữa nguy cơ tái phát bệnh Basedow sau điều trị nội khoa với: bướu mạch, biểu hiện về mắt, nồng độ FT4 lúc chẩn đoán và tỷ lệ T3/T4.
KHUYẾN NGHỊ
Từ kết quả nghiên cứu chúng tôi khuyến nghị một số vấn đề sau:
	- Định lượng nồng độ TRAb lúc chẩn đoán giúp chẩn đoán xác định bệnh Basedow và tiên đoán tái phát.
	- Nồng độ TRAb máu tại thời điểm kết thúc điều trị có giá trị nhất trong tiên đoán kết quả điều trị và tái phát, cần định lượng nồng độ TRAb trước khi quyết định ngừng thuốc hoặc lựa chọn biện pháp điều trị khác.
	- Đối với các cơ sở Y tế không có điều kiện định lượng nồng độ TRAb, cần căn cứ vào một số thông số sinh học để lựa chọn biện pháp điều trị và tiên đoán tái phát như: trẻ mắc bệnh lúc tuổi nhỏ ( 9 nmol/L) cần điều trị kéo dài hơn nhằm làm giảm nguy cơ tái phát sau khi ngừng thuốc hoặc lựa chọn biện pháp điều trị khác phù hợp hơn.
	- Cần có nghiên cứu tiếp theo, có thời gian nghiên cứu dài hơn để đánh giá kết quả điều trị và vai trò của TRAb trong bệnh Basedow ở trẻ em.
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU
LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
1. Nguyễn Minh Hùng, Nguyễn Phú Đạt, Hoàng Kim Ước (2011) "Mối liên quan giữa tự kháng thể TRAb với một số biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng trong bệnh Basedow ở trẻ em", Tạp chí Y học thực hành số 773 tháng 7/2011, tr 13-17.
2. Nguyễn Minh Hùng, Nguyễn Phú Đạt, Hoàng Kim Ước (2012)“Nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ TRAb, FT4, T3 với huyết động mạch tuyến giáp ở bệnh Basedow trẻ em”, Tạp chí Y học thực hành số 807 tháng 2 năm 2012.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Mai Thế Trạch `Nguyễn Thy Khuê (2003). Bệnh Basedow. Nội tiết học đại cương `Nhà xuất bản Y học,150-154.
2. Tạ Văn Bình (2007). Nhiễm độc giáp. Bệnh học tuyến giáp, Nhà xuất bản Y học.
3. Mai Thế Trạch,`Nguyễn Thy Khuê (2003). Bệnh lý tuyến giáp và thai nghén. Nội tiết học đại cương` Nhà xuất bản Y học, 203-209.
4. Fisher DA (1994). Graves’ disease in children. Curr Ther Endocrinol Metab 5,71–74.
5. Bệnh học nội khoa tập II (2008) Bệnh Basedow. Giáo trình giảng dạy đại học và sau đại học, Nxb Quân đội nhân dân, 107-130.
6. Tạ Văn Bình (2004). Bệnh Grave - Basedow. Chuyên đề Nội tiết Chuyển hoá, Nxb Y học, 52-88.
7. Terry F Davies `Douglas S Ross (2013). Pathogenesis of Graves' disease. Up to Date. 
8. ATA (2010) Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis:
Management Guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists 21
9. Carlocappelli, et al. (2007) Prognostic Value of Thyrotropin Receptor Antibodies (TRAb) in Graves’ Disease: A 120 Months Prospective Study. Endocrine Journal 
10. Weetman AP (2000). Graves' disease. N Engl J Med, 343(17), 1236-1248.
11. Whitehead R.W. (1969) Historical Annotation: Robert James Graves, Physician, Educator, Scientist. Circulation 39, 719-721
12. Hull, G. (1998) Caleb Hillier Parry 1755-1822: a notable provincial physician. Journal of the Royal Society of Medicine 91, 335-338
13. Meng W. (1999) [Carl Adolph von Basedow--on the 200th anniversary of his birth]. Zeitschrift fur arztliche Fortbildung und Qualitatssicherung 93 Suppl 1, 5-10
14. Nguyễn Thị Bánh (2003). Tình hình bệnh nội tiết trong 10 năm tại viện Nhi Quốc gia. Luận văn tốt nghiệp Bác sỹ chuyên khoa cấp II, 
15. Ginsberg J. (2003) Diagnosis and management of Graves' disease. Cmaj 168, 575-585
16. Vũ Triệu An (2001). Những tế bào tham gia vào đáp ứng miễn dịch, Miễn dịch học. Nhà xuất bản Y học, 105-125.
17. Bartley G.B.e.a. (1996). Chronology of Grave's ophthalmopathy after Treatment for Grave's Hyperthyroidism. New England Journal of Medicine, 326, 1733-1738.
18. Tallstedt L, et al. (1992) Occurrence of Ophthalmopathy after Treatment for Graves' Hyperthyroidism. New England Journal of Medicine 326, 1733-1738
19. Iyer S. and Bahn, R. (2012) Immunopathogenesis of Graves' ophthalmopathy: the role of the TSH receptor. Best practice & research. Clinical endocrinology & metabolism 26, 281-289
20. Kahaly G.J, et al. (2005) Alpha-fodrin as a putative autoantigen in Graves' ophthalmopathy. Clinical and experimental immunology 140, 166-172
21. Bull R.H, et al. (1993) Pretibial myxoedema: a manifestation of lymphoedema? Lancet 341, 403-404
22. Villanueva R, et al. (2003) Sibling recurrence risk in autoimmune thyroid disease. Thyroid 13, 761-764
23. Matos-Santos A, et al. (2001) Relationship between the number and impact of stressful life events and the onset of Graves' disease and toxic nodular goitre. Clin Endocrinol (Oxf) 55, 15-19
24. Kung A.W. (1995) Life events, daily stresses and coping in patients with Graves' disease. Clin Endocrinol (Oxf) 42, 303-308
25. Topcu C.B., et al. (2012) Effect of stressful life events on the initiation of graves' disease. International journal of psychiatry in clinical practice 16, 307-311
26. Nguyễn Bích Hoàng (2005). Nhận xét kết quả và một số yếu tố ảnh hưởng đến điều trị bệnh cường giáp trạng bằng thuốc kháng giáp trạng tổng hợp ở trẻ em tại bệnh viện Nhi Trung ương. Luận văn thạc sỹ y học 
27. Da Silva J.A. (1995) Sex hormones, glucocorticoids and autoimmunity: facts and hypotheses. Annals of the rheumatic diseases 54, 6-16
28. Bartalena L et al. (2002) Amiodarone-induced thyrotoxicosis: a difficult diagnostic and therapeutic challenge. Clin Endocrinol (Oxf) 56, 23-24
29. Burikhanov R.B. and Matsuzaki, S. (2000) Excess iodine induces apoptosis in the thyroid of goitrogen-pretreated rats in vivo. Thyroid 10, 123-129
30. Stephen La FranChi (2013). Treatment and prognosis of Grave' disease in children and adolescents. Up to Date, 17 (3).
31. Barnes HV `Blizzard RM (1977). Antithyroid drug therapy for toxic diffuse goiter (Graves disease): thirty years experience in children and adolescents. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 91, 313-320.
32. Cooper D.S. (2005) Antithyroid Drugs. New England Journal of Medicine 352, 905-917
33. Douglas S Ross M. (2013) Pharmacology and toxicity of thionamides. UpToDateWolters Kluwer Health. 
34. Bahn Chair R.S, et al. (2011) Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Thyroid 21, 593-646
35. Werner M.C, et al. (1989) Adverse effects related to thionamide drugs and their dose regimen. The American journal of the medical sciences 297, 216-219
36. Liaw Y.F, et al. (1993) Hepatic injury during propylthiouracil therapy in patients with hyperthyroidism. A cohort study. Annals of internal medicine 118, 424-428
37. Watanabe N, et al. (2012) Antithyroid drug-induced hematopoietic damage: a retrospective cohort study of agranulocytosis and pancytopenia involving 50,385 patients with Graves' disease. J Clin Endocrinol Metab 97, E49-53
38. Cooper D.S, et al. (1983) Agranulocytosis associated with antithyroid drugs. Effects of patient age and drug dose. Annals of internal medicine 98, 26-29
39. Tamai H, et al. (1989) Methimazole-induced agranulocytosis in Japanese patients with Graves' disease. Clin Endocrinol (Oxf) 30, 525-530
40. Sato H, et al. (2000) High prevalence of antineutrophil cytoplasmic antibody positivity in childhood onset Graves' disease treated with propylthiouracil. J Clin Endocrinol Metab 85, 4270-4273
41. Dolman K.M, et al. (1993) Vasculitis and antineutrophil cytoplasmic autoantibodies associated with propylthiouracil therapy. Lancet 342, 651-652
42. Sera N, et al. (2000) Treatment with propylthiouracil is associated with appearance of antineutrophil cytoplasmic antibodies in some patients with Graves' disease. Thyroid 10, 595-599
43. FDA (2012) MedWatch Safety Alerts for Human Medical Products. Propylthiouracil (PTU), US Food and Drug Administration. 
44. Barrio R `López-Capapéb M `Martinez-Badás I `et al and al, E. (2005). . Acta Paediatr Acad Sci Hung, 94(11), 1583-1589.
45. Raza J, et al. (1999) Thyrotoxicosis in children: thirty years' experience. Acta paediatrica (Oslo, Norway : 1992) 88, 937-941
46. Lippe B.M, et al. (1987) Hyperthyroidism in children treated with long term medical therapy: twenty-five percent remission every two years. J Clin Endocrinol Metab 64, 1241-1245
47. Gorton C, et al. (1987) Remission in children with hyperthyroidism treated with propylthiouracil. Long-term results. Am J Dis Child 141, 1084-1086
48. Hung W `Wilkins L `Blizzard RM (1981). Medical therapy of thyrotoxicosis in children. Pediatrics, 30, 17-26.
49. Nguyễn Ngọc Lanh (2002). Định lượng Kháng thể kháng thụ thể TSH (TRAb) ở bệnh nhân mới mắc Basedow. Tạp chí Nghiên cứu Y hoc, 8, 15-17.
50. Zakarija MJ (1983). Immunochemical characterization of the thyroid-stimulating antibody (TSab) of Graves' disease: evidence for restricted heterogeneity. J Clin Lab Immunol, 10, 77-85.
51. Totterman T.H, et al. (1979) Evidence for thyroid antigen-reactive T lymphocytes infiltrating the thyroid gland in Graves' disease. Clin Endocrinol (Oxf) 11, 59-68
52. Ngô Thị Phượng (2008). Nghiên cứu nồng độ TRAb, TPOAb và TgAb ở bệnh nhân Basedow trước và sau điều trị bằng propylthiouracil. Luận án Tiến sỹ Y học.
53. Cappelli C `Pirola I `De Martino E `et al (2007). The role of imaging in Graves' disease: A cost-effectiveness analysis. Eur J Radiol, 6(4), 1125-1139.
54. Romaldini J.H, et al. (1983) Comparison of effects of high and low dosage regimens of antithyroid drugs in the management of Graves' hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 57, 563-570
55. Benker G, et al. (1995) Response to methimazole in Graves' disease. The European Multicenter Study Group. Clin Endocrinol (Oxf) 43, 257-263
56. Reinwein D, et al. (1993) A prospective randomized trial of antithyroid drug dose in Graves' disease therapy. European Multicenter Study Group on Antithyroid Drug Treatment. J Clin Endocrinol Metab 76, 1516-1521
57. Hashizume K, et al. (1991) Administration of Thyroxine in Treated Graves' Disease. New England Journal of Medicine 324, 947-953
58. Tamai H, et al. (1995) Lack of effect of thyroxine administration on elevated thyroid stimulating hormone receptor antibody levels in treated Graves' disease patients. J Clin Endocrinol Metab 80, 1481-1484
59. Pfeilschifter J, and Ziegler R. (1997) Suppression of serum thyrotropin with thyroxine in patients with Graves' disease: effects on recurrence of hyperthyroidism and thyroid volume. Eur J Endocrinol 136, 81-86
60. Rittmaster R.S, et al. (1998) Effect of methimazole, with or without L-thyroxine, on remission rates in Graves' disease. J Clin Endocrinol Metab 83, 814-818
61. Bùi Thanh Huyền (2002 ). Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm kháng thể kháng phụ thể TSH ở bệnh nhân Basedow trước sau điều trị bằng I131 . Luận văn chuyên khoa cấp 2. 
62. Phan Huy Anh Vũ (2008). Giá trị định lượng TRAb trong chẩn đoán và theo dõi tái phát sau điều trị nội khoa bệnh nhân Basedow,. Luận án tiến sỹ Y học. 
63. Cooper D.S.R.D.S. (2013) Diagnosis of hyperthyroidism. Up to Date 21.2 
64. Paul S and Lemeshow L.a.S. Sample size for sample survey, Sampling of population. 175-186-243.
65. Anagnostis P `Adamidou F `Polyzos SA `et al (2013). Predictors of long-term remission in patients with Graves' disease: a single center experience. Endocrine, 7, 98-115.
66. Lavard L `Ranløv I `Perrild H `et al (1994). Incidence of juvenile thyrotoxicosis in Denmark ` 1982-1988. Eur J Endocrinol, 130(6), 565-568.
67. Yin X, et al. (2007) Thyroid epigenetics: X chromosome inactivation in patients with autoimmune thyroid disease. Annals of the New York Academy of Sciences 1110, 193-200
68. Cassio A, et al. (2006) Influence of gender and pubertal stage at diagnosis on growth outcome in childhood thyrotoxicosis: results of a collaborative study. Clin Endocrinol (Oxf) 64, 53-57
69. Saxena KM `Crawford JD `Talbot NB (1964). Childhood thyrotoxicosis: a longer term perspective. Br Med J, 2, 1153-1158.
70. Vitti P. (2000) Grey scale thyroid ultrasonography in the evaluation of
patients with Graves’ disease. European Journal of Endocrinology 
71. Jin Ook Chung, D.H.C. (2010) Ultrasonographic Features of Papillary Thyroid Carcinoma in Patients with Graves' Disease. PMC 
72. Ralls PW, M.D. (1988) Color-flow Doppler sonography in Graves disease: "thyroid inferno. 
73. Stephen Lafranchi M. (2013) Clinical manifestations and diagnosis of hyperthyroidism in children and adolescents. Uptodate 
74. Stephen Lafranchi M, et al. (2013) Treatment and prognosis of Graves' disease in children and adolescents uptodate 
75. Werner MC1 R.J, Bromberg N, at all (1989) Adverse effects related to thionamide drugs and their dose regimen. The American journal of the medical sciences 
76. Ohye H `Minagawa A `Noh JY `et al (2013). Antithyroid Drug Treatment for Graves' Disease in Children: A Long-term Retrospective Study at a Single Institution. Thyroid, 9, 219-225.
77. Kaguelidou F1 A.C, Castanet M (2008) Predictors of autoimmune hyperthyroidism relapse in children after discontinuation of antithyroid drug treatment. J Clin Endocrinol Metab 
78. Leger J, et al. (2012) Positive impact of long-term antithyroid drug treatment on the outcome of children with Graves' disease: national long-term cohort study. J Clin Endocrinol Metab 97, 110-119
79. Glaser N.S. and Styne, D.M. (2008) Predicting the likelihood of remission in children with Graves' disease: a prospective, multicenter study. Pediatrics 121, e481-488
80. Foley TP Jr, W.C, New A (1987) Juvenile Graves disease: usefulness and limitations of thyrotropin receptor antibody determinations. J Pediatr Endocrinol Metab 
81. Glaser Na `et al (2006). Predictors of early remission of hypothyroidism in children. Clin. Endorinol, Metab, 82(6), 1719-1726.
82. Shulman D.I, et al. (1997) Autoimmune hyperthyroidism in prepubertal children and adolescents: comparison of clinical and biochemical features at diagnosis and responses to medical therapy. Thyroid 7, 755-760