Luận án Nghiên cứu mối liên quan giữa tỷ lệ methyl hóa gen sfrp2, rnf180 với lâm sàng, mô bệnh học ở bệnh nhân ung thư biểu mô dạ dày

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG 
HỌC VIỆN QUÂN Y 
NGUYỄN MINH PHÚC 
NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN 
GIỮA TỶ LỆ METHYL HÓA GEN SFRP2, RNF180 
VỚI LÂM SÀNG, MÔ BỆNH HỌC 
Ở BỆNH NHÂN UNG THƢ BIỂU MÔ DẠ DÀY 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
HÀ NỘI – 2021 
1. LỜI CAM ĐOAN 
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số 
liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong 
bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác. 
 TÁC GIẢ LUẬN ÁN 
NCS. Nguyễn Minh Phúc 
Lời cảm ơn 
Với tất cả sự chân thành và sự kính trọng, tôi xin chân thành cảm ơn: 
Đảng ủy, Ban Giám đốc Học viện Quân y. 
Phòng Đào tạo Sau đại học - Học viện Quân y. 
Ban chủ nhiệm cùng các thầy, cô và cán bộ, viên chức Bộ môn Nội Tiêu hóa, 
phòng chẩn đoán Sinh học phân tử - bộ môn Sinh học và Di truyền Y học - Học viện 
Quân y. 
Ban Giám đốc, Phòng Kế hoạch tổng hợp, Trung tâm phẫu thuật Tiêu hóa, 
khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Quân y 103. 
Đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian học tập. 
Đặc biệt, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Nguyễn Thúy Vinh, 
PGS.TS Trần Văn Khoa đã tận tâm, tận tình, trực tiếp hướng dẫn và dìu dắt tôi 
trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án. 
 Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Bộ môn Nội 
Trường Đại học Y Dược Thái Bình đã tạo mọi điều kiện để tôi hoàn thành luận án. 
 Xin cảm ơn toàn thể các bệnh nhân trong nghiên cứu đã hợp tác và giúp đỡ 
tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu. 
 Cuối cùng, tôi chân thành ghi nhớ tình cảm yêu thương nhất của bố mẹ hai 
bên, vợ và hai con, các em và những bạn hữu đã luôn sát cánh động viên và giúp đỡ 
tôi trong suốt thời gian học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án. 
 Xin gửi đến tất cả mọi người lòng biết ơn của tôi! 
 Tác giả luận án 
 Nguyễn Minh Phúc 
MỤC LỤC 
Trang phụ bìa 
Lời cam đoan 
Lời cảm ơn 
Mục lục 
Danh mục chữ viết tắt 
Danh mục bảng 
Danh mục biểu đồ 
Danh mục hình ảnh 
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU......... ............................................... 3 
1.1. Dịch tễ, các yếu tố nguy cơ ung thƣ dạ dày ....................................... 3 
1.1.1. Dịch tễ ung thư dạ dày .................................................................... 3 
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ ung thư dạ dày ................................................. 4 
1.2. Bệnh sinh ung thƣ dạ dày .................................................................. 10 
1.2.1. Cơ chế gây bệnh của H.pylori ....................................................... 10 
1.2.2. Sinh học phân tử trong ung thư biểu mô dạ dày ........................... 11 
1.3. Chẩn đoán ung thƣ dạ dày ................................................................ 14 
1.3.1. Lâm sàng ....................................................................................... 14 
1.3.2. Cận lâm sàng ................................................................................. 15 
1.3.3. Giải phẫu bệnh .............................................................................. 18 
1.4. Methyl hóa ADN ................................................................................. 23 
1.4.1. Khái niệm gen ............................................................................... 23 
1.4.2. CpG và Promoter .......................................................................... 24 
1.4.3. Methyl hóa ADN ........................................................................... 24 
1.5. Một số phƣơng pháp phát hiện methyl hóa ..................................... 27 
1.5.1. Phương pháp giải trình tự bisulfit ................................................. 27 
1.5.2. Phương pháp PCR methyl đặc hiệu (MSP) .................................. 27 
1.6. Cấu trúc và chức năng của gen SFRP2, RNF180 ........................... 29 
1.6.1. Gen SFRP2 .................................................................................... 29 
1.6.2. Gen RNF180 ................................................................................. 32 
1.7. Nghiên cứu về tình trạng methyl hóa ADN trong ung thƣ 34 
1.7.1. Nghiên cứu về methyl hóa gen SFRP2, RNF180 trong 
 ung thư biểu mô dạ dày trên thế giới.. 34 
1.7.2. Nghiên cứu về tình trạng methyl hóa một số gen ở Việt Nam ..... 37 
CHƢƠNG 2 . ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........ 39 
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu......................................................................... 39 
2.1.1. Nhóm nghiên cứu .......................................................................... 39 
2.1.2. Nhóm chứng .................................................................................. 39 
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu................................................................... 40 
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: ..................................................................... 40 
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu ....................................................................... 40 
2.3. Quy trình nghiên cứu ......................................................................... 40 
2.3.1. Nhóm nghiên cứu .......................................................................... 40 
2.3.2. Nhóm chứng .................................................................................. 41 
2.4. Hóa chất, vật tƣ, trang thiết bị sử dụng trong nghiên cứu ............ 42 
2.4.1. Hóa chất, vật tư, thiết bị dùng cho nội soi dạ dày......................... 42 
2.4.2. Hóa chất, vật tư, thiết bị dùng cho xét nghiệm mô bệnh học ....... 42 
2.4.3. Hóa chất, vật tư, thiết bị dùng cho xét nghiệm methyl hóa .......... 44 
2.5. Quy trình kỹ thuật thực hiện trong nghiên cứu. 46 
2.5.1. Nội soi dạ dày, lấy mẫu sinh thiết chẩn đoán mô bệnh học, 
methyl hóa 46 
2.5.2. Xử lý mô, nhuộm tiêu bản, đọc kết quả mô bệnh học .................. 47 
2.5.3. Xét nghiệm methyl hóa bằng kỹ thuật PCR đặc hiệu methyl ...... 49 
2.6. Chỉ tiêu nghiên cứu ............................................................................ 50 
2.6.1. Nhóm ung thư biểu mô dạ dày ...................................................... 50 
2.6.2. Nhóm viêm dạ dày mạn tính ......................................................... 51 
2.7. Tiêu chuẩn đánh giá ........................................................................... 52 
2.7.1. Chẩn đoán thiếu máu..................................................................... 52 
2.7.2. Vị trí giải phẫu trong dạ dày ......................................................... 52 
2.7.3. Hình ảnh nội soi viêm niêm mạc dạ dày ....................................... 52 
2.7.4. Hình ảnh nội soi ung thư biểu mô dạ dày tiến triển ...................... 53 
2.7.5. Chẩn đoán mô bệnh học ................................................................ 53 
2.7.6. Xét nghiệm methyl hóa gen SFRP2, RNF180 .............................. 56 
2.8. Xử lý số liệu ......................................................................................... 57 
2.9. Sơ đồ nghiên cứu ................................................................................ 58 
2.10. Vấn đề y đức ..................................................................................... 58 
CHƢƠNG 3 . KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU........ ........................................... 59 
3.1. Đặc điểm chung .................................................................................. 59 
3.1.1. Đặc điểm về giới tính .................................................................... 59 
3.1.2. Đặc điểm về tuổi ........................................................................... 59 
3.2. Đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học nhóm ung thƣ biểu mô dạ dày 
 và tỷ lệ methyl hóa gen SFRP2, RNF180 ....................................... 61 
3.2.1. Đặc điểm lâm sàng ........................................................................ 61 
3.2.2. Đặc điểm tổn thương ung thư biểu mô dạ dày .............................. 63 
3.2.3. Đặc điểm mô bệnh học ................................................................. 64 
3.2.4. Tỷ lệ methyl hóa gen SFRP2, RNF180 ......................................... 67 
3.3. Liên quan giữa tỷ lệ methyl hóa gen SFRP2, RNF180 với 
lâm sàng, mô bệnh học...................................................................... 76 
3.3.1. Liên quan giữa tỷ lệ methyl hóa gen SFRP2 với lâm sàng, 
nội soi và mô bệnh học ................................................................. 76 
3.3.2. Liên quan giữa methyl hóa gen RNF180 với lâm sàng, nội soi 
và mô bệnh học ............................................................................. 79 
3.3.3. Liên quan giữa đồng methyl hóa 2 gen với lâm sàng, nội soi 
và mô bệnh học ............................................................................. 83 
CHƢƠNG 4 . BÀN LUẬN....... ..................................................................... 87 
4.1. Đặc điểm lâm sàng, nội soi, mô bệnh học nhóm ung thƣ biểu mô 
dạ dày và tỷ lệ methyl hóa gen SFRP2, RNF180 ............................ 87 
4.1.1. Đặc điểm về giới tính .................................................................... 87 
4.1.2. Đặc điểm về tuổi ........................................................................... 88 
4.1.3. Đặc điểm lâm sàng ........................................................................ 91 
4.1.4. Đặc điểm tổn thương trên nội soi dạ dày ...................................... 98 
4.1.5. Đặc điểm mô bệnh học ............................................................... 100 
4.1.6. Đặc điểm về giai đoạn ung thư ................................................... 108 
4.1.7. Tỷ lệ methyl hóa gen SFRP2, RNF180 ....................................... 110 
4.2. Liên quan giữa tỷ lệ methyl hóa gen SFRP2, RNF180 với 
lâm sàng, mô bệnh học.................................................................... 113 
4.2.1. Liên quan giữa methyl hóa gen SFRP2, RNF180 với giới tính .. 113 
4.2.2. Liên quan giữa methyl hóa gen SFRP2, RNF180 với tuổi ......... 114 
4.2.3. Liên quan giữa methyl hóa gen SFRP2, RNF180 với 
vị trí ung thư ............................................................................... 116 
4.2.4. Liên quan giữa methyl hóa gen SFRP2, RNF180 với 
dạng tổn thương .......................................................................... 116 
4.2.5. Liên quan giữa methyl hóa gen SFRP2, RNF180 với 
thể mô bệnh học .......................................................................... 117 
4.2.6. Liên quan methyl hóa gen SFRP2, RNF180 với giai đoạn 
TNM theo phân loại AJCC (2010) ............................................. 119 
4.2.7. Liên quan giữa methyl hóa gen SFRP2, RNF180 với giai đoạn 
 ung thư theo phân loại AJCC (2010) ......................................... 122 
HAN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI ............................................................................ 123 
KẾT LUẬN .................................................................................................. 124 
KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 126 
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ 
 NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 
PHỤ LỤC 
DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN 
TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 
1 ADN Acide Desoxyribonucleic 
2 AJCC American Joint Committee on Cancer 
(Ủy ban Hợp nhất Hoa Kỳ về Ung thư) 
3 APC Adenomatous polyposis of the colon 
4 ASIR Age Standardised Insidence Rate 
(Tỷ lệ mắc bệnh chuẩn hóa theo tuổi) 
5 ASMR Age Standardised Mortality Rate 
(Tỷ lệ tử vong chuẩn hóa theo tuổi) 
6 BMI Body Mass Index 
(Chỉ số khối cơ thể) 
7 BMP-2 Bone Morphogenetic protein 2 
8 Bp Base pair 
9 BRCA1 Breast cancer type 1 susceptibility 
(gen nhạy cảm với ung thư vú) 
10 BS Bisulfit 
11 CACNA2D3 Calcium Voltage-Gated Channel Auxiiary 
Subunit Alpha2 delta3 
12 CagA Cytotoxin Associated gene A 
(Yếu tố gây độc tế bào) 
13 CDH1 Cadherin 1 
14 CDX2 Caudal Type Homebox2 
15 CI Confidence Interval (Khoảng tin cậy) 
16 COX-2 Cyclooxygenase-2 gene 
TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 
17 CRD/FZ Cysteine Rich Domain/Frizzled Domain 
18 CS Cộng sự 
19 CTNNB1 Catenin beta 1 
20 DAPK1 Death-associated prorein kinase 1 
21 DNMT DNA methylatransferase 
22 DSR Dị sản ruột 
23 EBV Epstein - Barr Virus 
24 FDA Food and Drug Administration 
(Hiệp hội thực phẩm và thuốc Hoa Kỳ) 
25 GSTP1 Glutathione S-transferase pi 1 
26 HDGC Hereditary Diffuse Gastric Cancer 
(Ung thư dạ dày lan tỏa di truyền) 
27 H&E Hematoxylin và Eosin 
28 HR Hazard Ratio (Chỉ số nguy cơ) 
29 IARC International Agency for Research on Cancer 
(Tổ chức nghiên cứu ung thư Quốc tế) 
30 IGFBP7 Insulin like growth factor binding protein 7 
31 IGF Insulin like Growth Factor 
(Yếu tố tăng trưởng giống Insulin) 
32 IL Interleukin 
33 JGCA Japanese Gastric Cancer Association 
(Hiệp hội ung thư dạ dày Nhật Bản) 
34 LDL -Cholesterol Low Density Lipoprotein cholesterol 
(Cholesterol tỷ trọng thấp) 
TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 
35 LMP2A Latent Membrane protein2A 
36 LRP-5 Low Density Lipoprotein Receptoe Related 
Protein 5 
37 LRP-6 Low Density Lipoprotein Receptor Related 
Protein 6 
38 LS Lâm sàng 
39 MeCP-1 Methyl cytosine binding protein 1 
40 MeCP-2 Methyl cytosine binding protein 2 
41 MGMT O-6-methylguanine-DNA methyltransferase 
42 MLH1 MulL homolog 1 
43 MSP Methylation Specific PCR 
(PCR đặc hiệu methyl) 
44 MSI Microsatellite Instabiliti 
(Bất ổn trình tự vi vệ tinh) 
45 OR Odds ratio (Tỷ suất chênh) 
46 PKC Protein Kinase C 
47 PTEN Phosphatase and tensin homologue 
48 RAR β Retinoic acid recepror β 
49 RASSF1A Ras association domain family 1A 
50 RNA Ribonucleic acid 
51 RNF180 Ring Finger Proteins 180 
52 RR Relative Risk (Chỉ số nguy cơ) 
53 RUNX3 Runt-Related Transcription Factor 3 
54 SHP-2 SH2 domain-containing tyrosine phosphatase 2 
TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 
55 SFRP2 Secreted Frizzled Related protein 2 
56 SL Số lượng 
57 TCF/LEF T-cell Factory/Lymphoid Enhancer Factor 
58 TET Ten-eleven Translocation methylcytosine 
dioxygenase 
59 TIMP3 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase 3 
60 TP53 Tumor Protein p53 
61 UTBMDD Ung thư biểu mô dạ dày 
62 UTBMT Ung thư biểu mô tuyến 
63 UTDD Ung thư dạ dày. 
64 VacA Vacuolating Cytotoxin 
(Độc tố tạo không bào) 
65 VDDMT Viêm dạ dày mạn tính. 
66 WHO World Health Organization 
(Tổ chức Y tế Thế giới) 
67 Wnt Wingless integrated 
68 5-mC 5-methylcytocine 
DANH MỤC BẢNG 
Bảng Tên bảng Trang 
1.1. Phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô dạ dày của WHO (2000) ......... 21 
1.2. Vị trí ung thư biểu mô dạ dày và nhóm hạch di căn theo 
 phân loại của JRSGC .............................................................................. 22 
2.1. Trình tự cá ... r in 
cancer: Recent and future approaches. Biochimie., 94: 2280-2296. 
100. Łuczak M. W., Jagodzinski P. P. (2006). The role of DNA methylation 
in cancer development. Folia histochemica et cytobiologica., 44(3): 143-
154. 
101. Singal R., Ginder, G. D. (1999). DNA methylation. Blood., 93(12): 
4059-4070. 
102. Kang G. H., Lee H. J., Hwang K. S., et al. (2003). Aberrant CpG 
island hypermethylation of chronic gastritis, in relation to aging, gender, 
intestinal metaplasia, and chronic inflammation. American Journal of 
Pathology., 163(4): 1551-1556. 
103. Yuasa Y., Nagasaki H., Akiyama Y., et al. (2009). DNA methylation 
status is inversely correlated with green tea intake and physical activity in 
gastric cancer patients. Int J Cancer. 124(11): 2677-2682. 
104. Maekita T., Nakazawa K., Mihara M., et al. (2006). High levels of 
aberrant DNA methylation in Helicobacter pylori-infected gastric 
mucosae and its possible association with gastric cancer risk. Clin Cancer 
Res., 12(3): 989-995. 
105. Leung W. K., Man E. P. S, Yu J., et al. (2006). Effects of Helicobacter 
pylori eradication on methylation status of E-cadherin gene in 
noncancerous stomach. Clin Cancer Res., 12(10): 3216-3221. 
106. Fukayama M. (2010). Epstein-Barr virus and gastric carcinoma. 
Pathology International., 60: 337-350. 
107. Hino R., Uozaki H., Murakami N., et al. (2009). Activation of DNA 
methyltransferase 1 by EBV latent membrane protein 2A leads to 
promoter hypermethylation of PTEN gene in gastric carcinoma. Cancer 
Res., 69(7): 2766-2774. 
108. Ohashi H. (2002). Methylation Specific PCR. Method in Molecular 
Biology., 192 (PCR cloning protocol, 2
nd
 edition): 91-97. 
109. Toyooka S., Shimizu N. (2004). Model for studying DNA methylation 
in human cancer: a review of current status. Drug Disscovery Today 
Disease Model., 1(1): 37-42. 
110. O'Donovan D. S., Perry A. S (2014). SFRP2 (secreted frizzled-related 
protein 2). Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol., 18(3): 180-182. 
111. Kima H., Yood S., Zhou R., et al. (2018). Oncogenic role of SFRP2 in 
p53-mutant osteosarcoma development via autocrine and paracrine 
mechanism. PNAS., 115(47): E11128 - E11137. 
112. Ilyas M. (2005). Wnt signalling and the mechanistic basis of tumour 
development. Journal of Pathology., 205: 130-144. 
113. Ogawa M., Mizugishi K., Ishiguro A., et al. (2008). Rines/RNF180, a 
novel RING finger gene-encoded product, is a membrane-bound ubiquitin 
ligase. Genes to Cells., 13: 397-409. 
114. Hou Y., Deng J. (2015). Role of E3 ubiquitin ligases in gastric cancer. 
Wold J Gastroenterol., 21(3): 786-793. 
115. Wang H., Duan X. L., Qi X. L., et al. (2017). Concurrent 
hypermethylation of SFRP2 and DKK2 activates the Wnt/β-Catenin 
pathway and is associated with poor prognosis in patients with gastric 
cancer. Mol.Cell., 40(1): 45-53. 
116. Yan H., Chen W., Ge K., et al. (2020). Value of plasma methylated 
SFRP2 in prognosis of gastric cancer. Digestive Diseases and Sciences., 
1-8. 
117. Han F., Sun L. P., Liu S., et al. (2015). Promoter methylation of 
RNF180 is associated with H.pylori infection and serves as a marker for 
gastric cancer and atrophic gastritis. Oncotarget., 7(17): 24800-24809. 
118. Dimberg J., Thai T. H., Skarstedt M., et al. (2013). Analysis of APC 
and IGFBP7 promoter gene methylation in Swedish and Vietnamese 
colorectal cancer patients. Oncology Letter., 5: 25-30. 
119. Phuong K.T., Thuan D. L., Thao P. T. D., et al. (2015). Loss of 
expression of cyclin d2 by aberrant DNA methylation: a potential 
biomarker in Vietnamese breast cancer patients. Asian Pacific Journal of 
Cancer Prevention., 16: 2209-2213. 
120. Vi Thuật Thắng (2019). Nghiên cứu đặc điểm hình thái, mô bệnh học 
và biến đổi nhiễm sắc thể trong ung thư tiền liệt tuyến, Luận án tiến sĩ Y 
học, Học viện Quân y, Hà Nội. 
121. Trang L.V., Trang T.N., Van T.H.D., et al. (2018). Methylation 
profiles of BRCA1, RASSF1A and GSTP1 in Vietnamese women with 
breast cancer. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. 19(7): 1887-
1893. 
122. Nguyễn Ngọc Quang (2020). Nghiên cứu đột biến, mức độ biểu hiện 
gen EGFR và tình trạng methyl hóa một số gen liên quan trên bệnh nhân 
ung thư biểu mô tuyến ở phổi. Luận án Tiến sỹ Sinh học, Học viện Khoa 
học và Công nghệ. 
123. Zou H., Molina J. R., Harrington J. J., et al. (2005). Aberrant 
methylation of secreted frizzled-related protein genes in esophageal 
adenocarcinoma and Barrett’s esophagus. International Journal of 
Cancer., 116: 584-591. 
124. Bộ Y tế (2016). Hướng dẫn quy trình kỹ thuật nội khoa chuyên ngành 
Tiêu hóa.Nhà xuất bản Y học, Hà Nội: 43-45. 
125. Khoa Tiêu hóa bệnh viện Bạch Mai (2016). Soi dạ dày-tá tràng. 
Trong: Nội soi tiêu hóa, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội: 29-44. 
126. Dixon M. F., Path F. R. C., Robert M. G., et al. (1996). Classification 
and grading of gastritis: The updated Sydney System. The American 
Journal of Surgical Pathology., 20(10): 1161-1181. 
127. Tytgat G. N. L. (1991). The Sydney System: Endoscopic division. 
Endoscopic appearances in gastritis/duodenitis. Journal of Gastroenterology 
and Hepatology., 6 : 223-234. 
128. Bộ Y tế (2013). Hướng dẫn quy trình kỹ thuật chuyên ngành Giải phẫu 
bệnh- tế bào học. 
129. Lê Viết Nho (2014). Nghiên cứu sự biểu lộ của EGFR, HER2 và mối 
liên quan với lâm sàng, nội soi, mô bệnh học ở bệnh nhân ung thư biểu 
mô dạ dày, Luận án tiến sỹ Y học, trường Đại học Y Dược Huế. 
130. Nguyễn Quang Bộ (2017). Nghiên cứu kết quả điều trị ung thư dạ dày 
1/3 dưới bằng phẫu thuật triệt căn có kết hợp hóa chất, Luận án tiến sỹ Y 
học, trường Đại học Y Dược Huế. 
131. Đặng Văn Thởi (2017). Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, thương tổn và 
đánh giá kết quả lâu dài phẫu thuật triệt căn ung thư phần trên dạ dày, 
Luận án tiến sỹ Y học, trường Đại học Y Dược Huế. 
132. Cao Minh Tiệp, Triệu Triều Dƣơng (2015). Nhận xét kết quả điều trị 
52 bệnh nhân ung thư dạ dày bằng phẫu thuật nội soi tại bệnh viện trung 
ương quân đội 108. Tạp chí Y học thực hành., 3 (953): 68-73. 
133. Lindblad M., Ye W., Rubio C., et al. (2004). Estrogen and Risk of 
Gastric Cancer: A Protective Effect in a Nationwide Cohort Study of 
Patients with Prostate Cancer in Sweden. Cancer Epidemiology, 
Biomarkers & Prevention., 13(12): 2203-2207. 
134. Luu C., Thapa R., Woo K., et al. (2017). Does histology really 
influence gastric cancer prognosis. Journal of Gastrointestinal Oncology., 
8(6): 1026-1036. 
135. Hoàng Thanh Tuyền (2016). Nội soi ứng dụng ánh sáng đa dải tần 
(FICE) ở bệnh nhân ung thư dạ dày. Tạp chí Y học thực hành., 5(1008): 
32-35. 
136. Nguyễn Thị Ngọc Lan, Đặng Thị Ngọc Dung (2018). Nghiên cứu nồng 
độ Pepsinogen và một số yếu tố liên quan trên bệnh nhân ung thư dạ dày. 
Tạp chí Y học Việt Nam., 8(469): 87-94. 
137. Sun J., Long Y., Peng X., et al. (2019). The survival analysis and 
oncogenic efects of CFP1 and 14-3-3 expression on gastric cancer. 
Cancer Cell International.,19(255): 1-12. 
138. Kim J. S., Kim M. A., Kim T. M., et al. (2009). Biomarker analysis in 
stage III-IV (M0) gastric cancer patinets who received curative surgery 
followed by adjuvant 5-fluorouracil and cisplatin chemotherapy : 
epidermal growth factor receptor (EGFR) associatec with favourable 
survival. British Journal of cancer., 100(5): 732-738. 
139. Hoàng Việt Dũng, Trịnh Hồng Sơn, Nguyễn Cƣờng Thịnh (2016). 
Đặc điểm lâm sàng ung thư dạ dày ở người cao tuổi. Tạp chí Y dược học 
lâm sàng 108., 11(4): 42-47. 
140. Wanebo H. J., Kenedy B. J., Chmiel J. (1993). Cancer of the stomach 
A patient care study by the American College of surgeon. Annals of 
Surgery., 218(5): 583-592. 
141. Amira G. (2003). Surgical Treatment of Gastric Cancer the Role of 
extended Lymphadenectomy. Journal of the Egyptian Nat.Cancer Inst., 
15(3): 325-341. 
142. Forrest A. P. (1960). The diagnosis of gastric cancer. Postgraduate 
Medical Journal., 775-782. 
143. Hoàng Việt Dũng, Trịnh Hồng Sơn (2013). Nghiên cứu đặc điểm lâm 
sàng, cận lâm sàng và đánh giá kết quả phẫu thuật ung thư dạ dày tại bệnh 
viện Hữu Nghị (giai đoạn 1/2008-6/2011). Tạp chí Y học Việt Nam., 
2(403): 66-70. 
144. Tang G., Hart R., Sholzberg M., et al. (2017). Iron deficiency anemia 
in gastric cancer: A single site retrospective cohort study. Journal of 
Clinical Oncology., 35(4):25-29. 
145. Lee K. E., Lee H. J., Kim Y.H., et al. (2003). Prognostic significance of 
p53, nm23, PCNA and c-erbB-2 in gastric cancer. Jpn J Clin Oncol., 
33(4): 173-179. 
146. Hu B., Hajj N. E., Sittler S., et al. (2012). Gastric cancer: 
Classification, histology and application of molecular pathology. J 
Gastrointest Oncol., 3(3): 251–261. 
147. Nguyễn Mạnh Hùng, Nguyễn Thị Hiên, Nguyễn Thùy Linh (2016). 
Nghiên cứu mô bệnh học và sự biểu lộ thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì 
(HER2) trong ung thư dạ dày. Tạp chí Y học Việt Nam., 1(448): 13-18. 
148. Trịnh Hồng Sơn, Nguyễn Thành Khiêm, Phạm Kim Bình, và cộng sự 
(2014). Nghiên cứu đặc điểm biểu hiện HER2 ở bệnh nhân Ung thư biểu mô 
dạ dày tại Bệnh viện Việt Đức. Tạp chí Y học thực hành., 1(902): 18-21. 
149. Trần Đình Trí, Hồ Đăng Quý Dũng, Trần Thanh Bình, và cộng sự. 
(2016). Nghiên cứu hình thái mô bệnh học và các yếu tố độc lực cagA, 
vacA của H.pylori ở bệnh nhân ung thư dạ dày. Tạp chí Y Dược lâm sàng 
108., 11(6): 122-129. 
150. Qiu M. Z., Cai M. Y., Zhang D. S., et al. (2013). Clinicopathological 
characteristics and prognostic analysis of Lauren classification in gastric 
adenocarcinoma in China. Journal of Translational Medicine., 11: 1-7. 
151. Jun J., Zhou C., Wu J., et al. (2019). Expression pattern of CDK12 
protein in gastric cancer and its positive correlation with CD8
+
 cell 
density and CCL12 expression. International Journal of Medical 
Sciences., 16(8): 1142-1148. 
152. Lazar D., Tanban S., SporeaI., et al. (2009). Gastric cancer: correlation 
between clinicopathological factors and survival of patients (II). 
Romanian Journal of Morphol and Embryology., 50(2): 185-194. 
153. Hou Y., Wang X., Chen J. (2018). Prognostic significance of metastatic 
lymph node ratio: the lymph node ratio could be a prognostic indicator for 
patients with gastric cancer. World Journal of Surgical Oncology., 16: 1-9. 
154. Bostanci E. B., Yol S., Kayaalp C., et al. (2004). Comparison of 
complications after D2 and D3 dissection for gastric cancer. The Journal 
of Cancer Surgery., 30(1): 20-25. 
155. Sakurai K., Muguruma K., Nagahara H., et al. (2015). The outcome 
of surgical treatment for elderly patients with gastric carcinoma. Journal 
of Surgical Oncology., 111(7): 848-854. 
Phụ lục 1 
 BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU 
 NHÓM UNG THƢ BIỂU MÔ DẠ DÀY 
A. PHẦN HÀNH CHÍNH 
A1. Họ tên .......................................................................................................................... 
A2. Tuổi: ......................................... A3. Giới: 1. Nam 2. Nữ 
A4. Địa Chỉ: ....................................................................................................................... 
A5. Số lưu trữ: .................................. 
A6. Ngày vào viện: ........... / .............. /20 A7. Ngày ra viện: ....... / ........ /20 ........ 
B. PHẦN NGHIÊN CỨU 
B1. Lý do vào viện 
 1. Đau thượng vị 2. Nôn, buồn nôn 
 3. Sút cân 4. Xuất huyết tiêu hóa 
 5. Khác (ghi rõ) ...................................................................................... 
B4. Triệu chứng lâm sàng 
B41. Triệu chứng cơ năng 
STT Triệu chứng toàn thân, cơ năng Có Không 
1. Đau thượng vị 
2. Sút cân 
3. Nôn, buồn nôn 
4. Nôn ra máu và/hoặc ỉa phân đen 
5. Đầy hơi, ợ hơi, ợ chua 
6. Khác ghi rõ 
B42. Khám thực thể 
STT Triệu chứng thực thể Có Không 
1. Ấn thượng vị đau 
2. Cổ trướng 
3. Gan to 
4. Hạch nách, hạch thượng đòn, hạch cổ 
5. Sờ thấy u vùng thượng vị 
B5. Cận lâm sàng 
B51. Nhóm máu 
A B AB O 
B52. Công thức máu 
Chỉ số xét nghiệm Kết quả Giá trị bình thƣờng 
Hồng cầu 4.2 – 5.9 T/l 
Huyết sắc tố 120 – 160 g/l 
Hematocrit 0.37 – 0.52 % 
B53. Sinh hóa miễn dịch 
Nội dung xét nghiệm Kết quả Giá trị bình thƣờng 
Alpha FP (AFP) 0 – 8 g/ml 
CA 19 – 9 9 – 37 U/ml 
CEA 0 – 5 g/ml 
B54. Kết quả nội soi dạ dày 
B541. Vị trí tổn thương 
 1. Tâm vị 2. Phình vị 3. Thân vị 4. Hang vị- môn vị 
 5. Mặt trước 6. Mặt sau 
B542. Dạng tổn thương 
1. Dạng loét 2. Dạng sùi 3. Dạng thâm nhiễm 4. Dạng sùi có thâm nhiễm 
B6. Chẩn đoán sau mổ 
B61. Chẩn đoán phẫu thuật 
 B611. Vị trí ung thư: 
 1. Tâm vị 2. Phình vị 3. Thân vị 4. Hang vị- môn vị 
 5. Mặt trước 6. Mặt sau 
B612. Phân loại giai đoạn TNM 
 T : T1.  T2.  T3.  T4A.  T4B.  
 N : N0.  N1.  N2.  N3.  
 M : M0.  M1.  
B62. Chẩn đoán mô bệnh học 
 B621. Phân loại mô bệnh học theo Lauren: 
 1. Thể ruột 2. Thể lan tỏa 
 B622. Phân loại mô bệnh học theo WHO (2000) 
1. Ung thư biểu mô thể nhú. 
2. Ung thư biểu mô thể ống nhỏ. 
3. Ung thư biểu mô thể nhầy. 
4. Ung thư biểu mô thể tế bào nhẫn. 
5. Ung thư biểu mô tuyến vảy. 
6. Ung thư biểu mô tế bào vảy. 
7. Ung thư biểu mô không biệt hóa. 
8. Ung thư biểu mô thể tế bào nhỏ. 
9. Các ung thư khác (ghi rõ:......................................................................... ) 
 B623. Mức độ biệt hóa: 1. Cao 2. Vừa 3. Thấp 
 B624. Giai đoạn T : T1.  T2.  T3.  T4a.  T4b.  
 B625. Giai đoạn N: N0.  N1.  N2.  N3.  
B63. Phân loại giai đoạn ung thư 
1. Giai đoạn 1: GĐ 1a GĐ 1b 
2. Giai đoạn 2: GĐ 2a GĐ 2b 
3. Giai đoạn 3: GĐ 3a GĐ 3b GĐ 3c 
4. Giai đoạn 4: GĐ 4 
B64. Xét nghiệm Methyl hóa 
 B641. Tình trạng methyl hóa của từng gen riêng biệt 
Gen 
Tình trạng methyl hóa 
Có Không 
SFRP2 
SNF180 
 B642. Tình trạng methyl hóa đồng thời 2 gen 
Gen 
Tình trạng methyl hóa 
Có Không 
SFRP2 + RNF180 
XÁC NHẬN CỦA BỘ MÔN, KHOA BM2 NGHIÊN CỨU SINH 
Phụ lục 2 
 BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU 
NHÓM VIÊM DẠ DÀY MẠN TÍNH 
A. PHẦN HÀNH CHÍNH 
A1. Họ tên .......................................................................................................................... 
A2. Tuổi: ......................................... A3. Giới: 1. Nam 2. Nữ 
A4. Địa Chỉ: ....................................................................................................................... 
A5. Mã bệnh nhân: ........................... A6. Ngày nội soi: / /20 
B. PHẦN NGHIÊN CỨU 
B1. Kết quả nội soi dạ dày 
B11. Vị trí tổn thương 
 1. Hang vị 2. Thân vị 3. Toàn bộ dạ dày 
B12. Chẩn đoán 
1. Viêm dạ dày phù nề xung huyết. 2. Viêm dạ dày trào ngược dịch mật. 
3. Viêm dạ dày trợt phẳng. 4. Viêm dạ dày trợt lồi. 
5. Viêm dạ dày teo. 6. Viêm dạ dày chảy máu. 
7. Viêm dạ dày phì đại. 
B2. Chẩn đoán mô bệnh học 
 B21. Viêm dạ dày mạn tính 
1. Có 2. Không 
B22. Viêm teo niêm mạc dạ dày 
1. Có 2. Không 
B23. Dị sản ruột 
1. Có 2. Không 
B24. Loạn sản 
1. Có 2. Không 
BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y THÁI BÌNH NGHIÊN CỨU SINH