Luận án Nghiên cứu một số biến đổi di truyền và liên quan tới kết quả điều trị sớm ở bệnh lơ xê mi cấp dòng lympho trẻ em theo phác đồ fralle 2000

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI 
HOÀNG THỊ HỒNG 
NGHIÊN CỨU MỘT SỐ BIẾN ĐỔI DI TRUYỀN 
VÀ LIÊN QUAN TỚI KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ SỚM 
Ở BỆNH LƠ XÊ MI CẤP DÒNG LYMPHO TRẺ EM 
THEO PHÁC ĐỒ FRALLE 2000 
LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC 
HÀ NỘI - 2021 
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI 
HOÀNG THỊ HỒNG 
NGHIÊN CỨU MỘT SỐ BIẾN ĐỔI DI TRUYỀN 
VÀ LIÊN QUAN TỚI KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ SỚM 
 Ở BỆNH LƠ XÊ MI CẤP DÒNG LYMPHO TRẺ EM 
THEO PHÁC ĐỒ FRALLE 2000 
Chuyên ngành : Huyết học và Truyền máu 
Mã số : 62720151 
LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC 
Người hướng dẫn khoa học: 
1. PGS.TS. Nguyễn Quang Tùng 
2. TS. Nguyễn Triệu Vân 
HÀ NỘI - 2021
LỜI CẢM ƠN 
Để hoàn thành luận án này, tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn tới: 
Ban Giám Hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học, Bộ môn Huyết học, Trường 
Đại học Y Hà Nội; Ban lãnh đạo Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, các 
khoa Bệnh máu trẻ em, Di truyền – Sinh học phân tử, Miễn dịch, Tế bào - Tổ chức 
học, và các phòng ban đã giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá 
trình học tập và thu thập số liệu trong quá trình nghiên cứu. 
 PGS. TS. Nguyễn Quang Tùng và TS. Nguyễn Triệu Vân, những người 
thầy đã tận tình chỉ bảo, hướng dẫn và chia sẻ cho tôi những kiến thức, phương 
pháp nghiên cứu khoa học vô cùng quý giá trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu 
và hoàn thành luận án này. 
GS. TS. Phạm Quang Vinh, PGS. TS. Nguyễn Hà Thanh và các thầy cô 
bộ môn Huyết học, Trường Đại học Y Hà Nội đã luôn khích lệ, chia sẻ và giúp đỡ 
tôi trong suốt những năm tháng học tập, làm việc và nghiên cứu. 
 TS. Bạch Quốc Khánh, Viện trưởng Viện Huyết học – Truyền máu Trung 
ương, người đã động viên khuyến khích, chỉ bảo tận tình và đã cho tôi điều kiện tốt 
nhất để học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án này. 
 BS. CKII. Mai Lan, trưởng khoa Bệnh máu trẻ em cùng toàn thể các bác sĩ 
và điều dưỡng của khoa đã luôn tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá trình 
học tập, giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu. 
 Xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới những bệnh nhi và gia đình bệnh nhi đã hợp 
tác và tạo điều kiện cho tôi trong quá trình nghiên cứu. 
 Cuối cùng, tôi vô cùng biết ơn cha mẹ, chồng, các con, những người thân 
trong gia đình và các bạn bè đã luôn quan tâm, động viên, khích lệ, là nguồn sức 
mạnh, là chỗ dựa vững chắc để tôi vượt qua mọi khó khăn, trong suốt quá trình học 
tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án. 
 Tôi xin trân trọng cảm ơn! 
 Hà Nội, ngày 05 tháng 04 năm 2021 
Hoàng Thị Hồng 
LỜI CAM ĐOAN 
Tôi là Hoàng Thị Hồng, nghiên cứu sinh khóa 35, Trường Đại học Y 
Hà Nội, chuyên ngành Huyết học – Truyền máu, xin cam đoan: 
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của 
PGS.TS. Nguyễn Quang Tùng và TS. Nguyễn Triệu Vân. 
2. Công trình này không trùng lặp với bất cứ nghiên cứu nào khác đã được 
công bố tại Việt Nam. 
3. Những số liệu, kết quả nêu trong luận án là hoàn toàn chính xác, trung 
thực, khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên 
cứu. 
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. 
Hà Nội, ngày 05 tháng 04 năm 2021 
Tác giả luận án 
NCS. Hoàng Thị Hồng 
CÁC CHỮ VIẾT TẮT 
ADN Acid Desoxyribonucleic 
ALL Acute Lymphoblastic Leukemia (Lơ xê mi cấp dòng lympho) 
ARN Acid Ribonucleic 
BC Bạch cầu 
BFM Berlin-Frankfurt-Münster ALLStudy Group 
BN Bệnh nhi 
cADN Complimentary deoxyribonucleic acid (ADN bổ sung) 
CCG Children’s Cancer Group 
COALL Cooperative ALL Study Group 
CR Complete remission (lui bệnh hoàn toàn) 
CRi Complete remission with Incomplete Hematologic Recovery 
(lui bệnh hoàn toàn chậm phục hồi tạo máu) 
ĐB Đột biến 
ĐBG Đột biến gen 
DCOG Dutch Childhood Oncology Group 
Del Deletion (Mất đoạn) 
EDTA Ethylenediamine tetracetic acid 
FAB French-America-British 
FISH Fluorescence in situ hybridization (Lai huỳnh quang tại chỗ) 
Hb Hemoglobin 
HC Hồng cầu 
Inv Invertion (Đảo đoạn) 
LXM Lơ xê mi 
MRD Minimal Residual Disease (Tồn dư tối thiểu của bệnh) 
NBLP Nguyên bào lympho 
NC Nghiên cứu 
NOPHO Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (Hội 
Huyết học và ung thư nhi khoa Bắc Âu) 
NR No remission (không lui bệnh) 
NST Nhiễm sắc thể 
NST Ph Nhiễm sắc thể Philadelphia 
PCR Polymerase Chain Reaction (Phản ứng khuếch đại chuỗi) 
RT - PCR Reverse transcriptase Polymerase chain reaction 
SLBC Số lượng bạch cầu 
t Translocation (chuyển đoạn nhiễm sắc thể) 
TKTW Thần kinh trung ương 
TX Tủy xương 
WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới)
MỤC LỤC 
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................ 3 
1.1. BỆNH SINH LƠ XÊ MI CẤP DÒNG LYMPHO................................. 3 
1.1.1. Vai trò của biến đổi di truyền trong bệnh sinh lơ xê mi cấp dòng 
lympho trẻ em .......................................................................................... 3 
1.1.2. Vai trò của yếu tố môi trường trong bệnh sinh lơ xê mi cấp .................. 5 
1.2. TỔNG QUAN VỀ LƠ XÊ MI CẤP DÒNG LYMPHO TRẺ EM ....... 7 
1.2.1. Dịch tễ học............................................................................................... 7 
1.2.2. Chẩn đoán lơ xê mi cấp dòng lympho trẻ em ......................................... 7 
1.2.3. Xếp loại lơ xê mi cấp dòng lympho ở trẻ em .......................................... 9 
1.2.4. Nguyên tắc và các phương pháp điều trị ............................................... 13 
1.2.5. Một số yếu tố tiên lượng lơ xê mi cấp dòng lympho trẻ em ................. 15 
1.3. MỘT SỐ BIẾN ĐỔI DI TRUYỀN LƠ XÊ MI CẤP DÒNG 
LYMPHO TRẺ EM VÀ GIÁ TRỊ TIÊN LƢỢNG ............................. 17 
1.3.1. Bất thường di truyền trong lơ xê mi cấp dòng lympho B ..................... 17 
1.3.2. Bất thường di truyền trong lơ xê mi cấp dòng lympho T ..................... 24 
1.4. PHÁC ĐỒ FRALLE 2000 TRONG ĐIỀU TRỊ LƠ XÊ MI CẤP 
DÒNG LYMPHO TRẺ EM. ................................................................. 30 
1.4.1. Xếp loại nhóm nguy cơ điều trị theo phác đồ FRALLE 2000 .............. 30 
1.4.2. Điều trị các nhóm trong phác đồ FRALLE 2000 .................................. 31 
1.5. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ ĐIỀU TRỊ LƠ XÊ MI CẤP DÒNG 
LYMPHO TRẺ EM ............................................................................... 32 
1.5.1. Nghiên cứu về điều trị lơ xê mi cấp dòng lympho trẻ em trên thế giới.... 32 
1.5.2. Nghiên cứu về điều trị lơ xê mi cấp dòng lympho trẻ em tại Việt Nam ...... 35 
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......... 36 
2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ............................................................... 36 
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhi ............................................................... 36 
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhi ................................................................. 36 
2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......................................................... 36 
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ............................................................................... 36 
2.2.2. Cỡ mẫu .................................................................................................. 37 
2.2.3. Nội dung và các thông số nghiên cứu ................................................... 37 
2.2.4. Vật liệu và kỹ thuật nghiên cứu ............................................................ 40 
2.2.5. Các tiêu chuẩn xếp loại và đánh giá đáp ứng ........................................ 42 
2.2.6. Tóm tắt phác đồ FRALLE 2000 sử dụng trong nghiên cứu ................. 50 
2.2.7. Phân tích, xử lý số liệu .......................................................................... 55 
2.2.8. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ......................................................... 55 
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ ............................................................................... 58 
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM BỆNH NHI NGHIÊN CỨU ..... 58 
3.1.1. Đặc điểm về tuổi ................................................................................... 58 
3.1.2. Đặc điểm về giới ................................................................................... 59 
3.1.3. Đặc điểm xếp loại miễn dịch ................................................................. 59 
3.2. XÁC ĐỊNH BẤT THƢỜNG NHIỄM SẮC THỂ VÀ ĐỘT BIẾN DUNG 
HỢP MỘT SỐ GEN LIÊN QUAN ĐẾN BỆNH LƠ XÊ MI CẤP DÒNG 
LYMPHO TRẺ EM THEO PHÁC ĐỒ FRALLE 2000 ........................ 60 
3.2.1. Đặc điểm bất thường nhiễm sắc thể và đột biến dung hợp một số gen .... 60 
3.2.2. Một số đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm lơ xê mi cấp dòng lympho B 
theo nhóm nguy cơ di truyền và lơ xê mi cấp dòng lympho T ............. 65 
3.2.3. Liên quan giữa nhóm nguy cơ theo biến đổi di truyền lơ xê mi cấp dòng 
lympho B và xếp loại nhóm nguy cơ theo phác đồ FRALLE 2000 ..... 73 
3.3. ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ SỚM THEO PHÁC ĐỒ FRALLE 
2000 VÀ LIÊN QUAN VỚI MỘT SỐ BẤT THƢỜNG DI TRUYỀN.... 74 
3.3.1. Đánh giá kết quả điều trị sớm nhóm bệnh nhi nghiên cứu ................... 74 
3.3.2. Đánh giá kết quả điều trị sớm các nhóm nguy cơ theo biến đổi di truyền 
lơ xê mi cấp dòng lympho B ................................................................. 85 
3.3.3. Liên quan giữa một số yếu tố với xác suất sống còn ............................ 95 
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................ 97 
4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM BỆNH NHI NGHIÊN CỨU ..... 97 
4.1.1. Đặc điểm về tuổi ................................................................................... 97 
4.1.2. Đặc điểm về giới ................................................................................... 98 
4.1.3. Đặc điểm xếp loại thể bệnh theo dấu ấn miễn dịch .............................. 98 
4.2. XÁC ĐỊNH BẤT THƢỜNG NHIỄM SẮC THỂ VÀ ĐỘT BIẾN DUNG 
HỢP MỘT SỐ GEN LIÊN QUAN ĐẾN BỆNH LƠ XÊ MI CẤP DÒNG 
LYMPHO TRẺ EM THEO PHÁC ĐỒ FRALLE 2000 ....................... 100 
4.2.1. Đặc điểm bất thường nhiễm sắc thể và đột biến dung hợp một số gen ........ 100 
4.2.2. Một số đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm các nhóm lơ xê mi cấp dòng 
lympho B theo nguy cơ di truyền và lơ xê mi cấp dòng lympho T .... 109 
4.2.3. Liên quan giữa nhóm nguy cơ theo biến đổi di truyền lơ xê mi cấp dòng 
lympho B và xếp loại nhóm nguy cơ theo phác đồ FRALLE 2000 ... 114 
4.3. ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ SỚM THEO PHÁC ĐỒ FRALLE 
2000 VÀ LIÊN QUAN VỚI MỘT SỐ BẤT THƢỜNG DI TRUYỀN.. 114 
4.3.1. Đánh giá đáp ứng sớm với điều trị ...................................................... 114 
4.3.2. Đánh giá đáp ứng sau điều trị tấn công ............................................... 117 
4.3.3. Đánh giá tồn dư tối thiểu của bệnh ..................................................... 120 
4.3.4. Chia nhóm nguy cơ theo phác đồ FRALLE 2000 sau đánh giá đáp ứng 
sớm với điều trị. .................................................................................. 121 
4.3.5. Tỷ lệ tái phát sau điều trị ..................................................................... 122 
4.3.6. Xác suất sống còn ................................................................................ 124 
4.3.7. Liên quan của một số yếu tố đến xác suất sống còn ........................... 130 
KẾT LUẬN .................................................................................................. 132 
KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 134 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
PHỤ LỤC 
DANH MỤC CÁC BẢNG 
Bảng 1.1. Xếp loại lơ xê mi cấp dòng lympho theo FAB 1986 .................. 10 
Bảng 1.2. Xếp loại lơ xê mi cấp dòng lympho theo WHO 2016 ................ 11 
Bảng 1.3. Xếp loại miễn dịch dưới nhóm lơ xê mi cấp dòng lympho B .... 12 
Bảng 1.4. Xếp loại miễn dịch dưới nhóm lơ xê mi cấp dòng lympho T .... 12 
Bảng 1.5. Tổng hợp vai trò của các yếu tố tiên lượng lơ xê mi cấp dòng 
lympho trẻ em của các nhóm nghiên cứu ................................... 16 
Bảng 1.6. Chức năng của các nhóm gen bị đột biến trong lơ xê mi cấp dòng 
lympho T ..................................................................................... 26 
Bảng 1.7. Bất thường di truyền trong lơ xê mi cấp dòng lympho T ........... 29 
Bảng 1.8. Các nhóm nghiên cứu có báo cáo kết quả điều trị gần đây ........ 34 
Bảng 2.1. Đánh giá mức độ thiếu máu ở trẻ em ......................................... 43 
Bảng 2.2. Xếp loại lơ xê mi cấp thể lai ....................................................... 44 
Bảng 2.3. Chia nhóm nguy cơ theo biến đổi di truyền ............................... 45 
Bảng 2.4. Chia nhóm lơ xê mi cấp dòng lympho B nguy cơ cao ............... 47 
Bảng 2.5. Chia nhóm lơ xê mi cấp dòng lympho T .................................... 47 
Bảng 2.6. Tiêu chuẩn xếp loại nguy cơ tái phát .......................................... 50 
Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi nhóm bệnh nhi nghiên cứu ............................. 58 
Bảng 3.2. Phân bố bệnh nhi theo xếp loại miễn dịch .................................. 59 
Bảng 3.3. Xếp loại dưới nhóm miễn dịch Lơ xê mi cấp dòng lympho B ... 60 
Bảng 3.4. Tỷ lệ phát hiện bất thường nhiễm sắc thể ................................... 61 
Bảng 3.5. Xếp loại bất thường nhiễm sắc thể ............................................. 61 
Bảng 3.6. Mô tả cụ thể bất thường nhiễm sắc thể ....................................... 62 
Bảng 3.7. Chia nhóm nguy cơ ABT theo phác đồ FRALLE 2000 ............. 64 
Bảng 3.8. Chia nhóm nguy cơ theo biến đổi di truyền ............................... 64 
Bảng 3.9. Số lượng bạch cầu các nhóm lơ xê mi cấp dòng lympho B theo 
nguy cơ di truyền và lơ xê mi cấp dòng lympho T ..................... 67 
Bảng 3.10. Bất thường nhiễm sắc thể theo xếp loại miễn dịch..................... 69 
Bảng 3.11. Tỷ lệ phát hiện bất thường nhiễm sắc thể và một số đột biến dung 
hợp gen theo xếp loại miễn dịch các nhóm lơ xê mi cấp dòng 
lympho B .................................................................................... 70 
Bảng 3.12. Tỷ lệ phát hiện đột biến dung hợp gen khảo sát theo xếp loại 
miễn dịch ở các nhóm lơ xê mi cấp dòng lympho B .................. 71 
Bảng 3.13. Tỷ lệ xuất hiện dấu ấn CD10 ở các nhóm nguy cơ theo bất 
thường di truyền lơ xê mi cấp dòng lympho B ........................... 72 
Bảng 3.14. Tỷ lệ xếp loại nguy cơ theo phác đồ FRALLE 2000 ở các nhóm 
nguy cơ theo biến đổi di truyền lơ xê mi cấp dòng lympho B ... 73 
Bảng 3.15. Đáp ứng sớm với corticoid trên máu ngoại vi ngày 8 ................ 74 
Bảng 3.16. Đáp ứng sớm với hóa trị trên tủy đồ ngày 21 ............................. 75 
Bảng 3.17. Kết quả điều trị tấn công ............................................................. 75 
Bảng 3.18. Đánh giá tồn dư tối thiểu của bệnh sau điều trị tấn công bằng 
phác đ ... l practice guidelines in oncology. 
https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/ped_all.pdf. 
83. WHO (1998). Minimum Hemoglobin and Hematocrit Levels Used to 
Define Anemia in People Living at Sea Level. 
https://www.who.int/vmnis/indicators/haemoglobin.pdf. 
84. Bộ Y tế (2016). Quy trình xét nghiệm phân loại miễn dịch trên máy 
Flow Cytometry. 
85. J McGowan-Jordan, Annet Simon, Michael Schmid (2016). ISCN 
2016: An International System for Human Cytogenomic Nomenclature, 
Karger, New York, 
86. Gholamreza Bahoush, Marzieh Nojoomi (2019). Frequency of 
cytogenetic findings and its effect on the outcome of pediatric acute 
lymphoblastic leukemia. Med Arch. 73(5), 311-315. 
87. Stiller CA (2012). Childhood cancer in Britain: Incidence, survival, 
mortality. British Journal of Haematology. 96(12), 1927. 
88. Phan Thị Duy An (2011). Khảo sát đặc điểm về di truyền tế bào và sinh 
học phân tử trên bệnh bạch cầu cấp dòng lympho ở trẻ em tại khoa lâm 
sàngNhi Bệnh viện Truyền Máu & Huyết Học từ 03/2010 đến 03/2011. 
Luận văn thạc sỹ. Đại học Y dược Hồ Chí Minh. 
89. Hoàng Chí Cương (2015). Nghiên cứu biểu hiện dấu ấn miễn dịch 
trong Lơ xê mi cấp dòng lympho ở trẻ em bằng phương pháp đếm tế 
bào dòng chảy tại Viện Huyết học - Truyền máu trung ương. Luận văn 
thạc sỹ y học. Đại học Y Hà Nội. 
90. Pui CH et al (2009). Long-term results of St Jude Total Therapy 
Studies 11, 12, 13A, 13B, and 14 for childhood acute lymphoblastic 
leukemia. Leukemia. 24, 371-382. 
91. Kamps WA et al (2010). Long-term results of Dutch Childhood 
Oncology Group studies for children with acute lymphoblastic 
leukemia from 1984 to 2004. Leukemia. 24, 309-319. 
92. Supriyadi E et al (2010). Immunophenotypic Patterns of Childhood 
Acute Leukemias in Indonesia. Asian Pacific J Cancer Prev. 12, 3381-
3387. 
93. Zhang YD (2012). Immunophenotyping and its clinical significance in 
childhood acute lymphoblastic leukemia. Chinese Journal of 
contemporary pediatrics. 14(3), 188-191. 
94. Siddaiahgari SR, Awaghad M A, Latha M S (2015). Clinical, 
immunophenotype and cytogenetic profile of acute lymphoblastic 
leukemia in children at tertiary health care centre in India. Muller J 
Med Sci Res. 6, 112-118. 
95. C.D Bloomfield (1981). Clinical significance of chromosomal 
abnormalities in acute lymphoblastic leukemia (ALL). A preliminary 
report of the Third International Workshop on Chromosomes in 
Leukemia (TIWCL). Cancer Research. 22, 477. 
96. C.D Bloomfield (1983). Chromosomal abnormalities and their clinical 
significance in acute lymphoblastic Leukemia. Cancer Research. 43, 
866-873. 
97. C.D et al Bloomfield (1986). Chromosomal abnormalities identify high 
risk and low risk patients with acute lymphoblastic leukemia. Blood. 
67, 415-420. 
98. An Thuy Lan et al (2018). Cytogenetic findings of patients with acute 
lymphoblastic leukemia in national children's hospital from January, 2017 
to June, 2018. Jounal of clinical medicine. Hue central Hospital. 51. 
99. Rachana Chennamaneni, et al. (2018). Impact of cytogenetics on 
outcomes in pediatric acute lymphoblastic leukemia. South Asian J 
Cancer. 7(4), 263-266. 
100. Osman Demirhana, Tanrıverdia N, Süleymanovaa D (2019). Frequency 
and types of chromosomal abnormalities in acute lymphoblastic 
leukemia patients in Turkey. Arch Community Med Public Health. 5(2), 
055-061. 
101. Faderl S, et al. (1998). Clinical signficance of cytogenetic 
abnormalities in adult acute lymphoblastic leukemia. Blood. 11, 3995-
4019. 
102. Chai YH, et al. (2007). Classical and molecular cytogenetic 
abnormalities in 124 pediatric patients with acute lymphoblastic 
leukemia. Chinese Journal of pediatrics. (9), 684-686. 
103. Roberts KG, Pei D, Campana D et al (2014). Outcomes of children 
with BCR-ABL1–like acute lymphoblastic leukemia treated with risk-
directed therapy based on the levels of minimal residual disease. J Clin 
Oncology. 32(27), 3012-3020. 
104. Tuszynski A, et al. (1993). Detection and significance of bcr-abl 
mRNA transcripts and fusion proteins in Philadelphia-positive adult 
acute lymphoblastic leukemia. . leukemia. 7, 1504. 
105. A. Sertin, M. Al Haggar, T. Al Dosok (2006). Prognostic cytogenetic 
markers in childhood acute lymphoblastic leukemia: Cases from 
Mansoura, Egypt. Hematology. 11, 341-349. 
106. Deepa Bhojwani, Jun J. Jang, Ching Hon Pui (2015). Biology of 
childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatric clinical North 
America. 62(1), 47-60. 
107. Anwar N. Mohamed (2016). Del(9p) in Acute Lymphoblastic 
Leukemia. Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and 
Haematology. 
108. Sabina Chiaretti, Gina Zini, Renato Bassan (2014). Diagnosis and 
Subclassification of Acute Lymphoblastic Leukemia. Mediterranean 
journal of hematology and infectious diseases. 6(1), 1-14. 
109. Phạm Quang Vinh (2003). Nghiên cứu bất thường nhiễm sắc thể trong 
các thể lơ xê mi cấp ở người lớn tại Viện Huyết học - Truyền máu. 
Luận án tiến sỹ Y học. Đại học Y Hà Nội. 
110. Stefan Faderl (1998). Clinical Significance of Cytogenetic 
Abnormalities in Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. Blood. 9(11). 
111. Luquet et al (2008). Hyperdiploid karyotypes in acute myeloid 
leukemia define a novel entity: a study of 38 patients from the Groupe 
Francophone de Cytogenetique Hematologique (GFCH). Leukemia. 
22(1), 132-137. 
112. Heerema NA, Raimondi SC, Anderson JR (2007). Specific extra 
chromosomes occur in a modal number dependent pattern in pediatric 
acute lymphoblastic leukemia. Genes Chromosomes Cancer. 46(7), 
684-693. 
113. Alonso et al (2012). RT-PCR diagnosis of recurrent rearrangements in 
pediatric acute lymphoblastic leukemia in Argentina. Leukemia 
Research. 36(6), 704-708. 
114. Garcia-Sanz R et al (1999). Low frequency of the TEL/ AML1 fusion 
gene in acute lymphoblastic leukemia in Spain. Br. J. Haematol. 107, 
667-669. 
115. Pei Chin Lin et al (2008). TEL/AML1 Fusion Gene in Childhood Acute 
Lymphoblastic Leukemia in Southern Taiwan. The Kaohsiung Journal 
of medical sciences. 24(6), 289-296. 
116. Isis Quezado Magalhaes et al (2000). TEL-AML1 fusion gene 
frequency in paediatric acute lymphoblastic leukaemia in Brazil. British 
Journal of Haematology. 111(1), 204-207. 
117. Ahmad-Reza Rahnemoon et al (2013). Prevalence of ETV6/RUNX1 
Fusion Gene in Pediatric Patients with Acute Lymphoblastic Leukemia 
in Iran. Iran J Pediatric 23(6), 681-686. 
118. Anthony V. Moorman (2014). A novel integrated cytogenetic and 
genomic classification refines risk stratification in pediatric acute 
lymphoblastic leukemia. Blood. 124, 1434-1444 
119. Mullighan CG (2012). Molecular genetics of B-precursor acute 
lymphoblastic leukemia. J Clin Invest. 122, 3407-3415. 
120. Jeha S Pui CH (2007). New therapeutic strategies for the treatment of 
acute lymphoblastic leukaemia. Nat Rev Drug Discov. 6, 149-165. 
121. Harper DP Mrozek K, Aplan PD (2009). Cytogenetics and molecular 
genetics of acute lymphoblastic leukemia. Hematol Oncol Clin North 
Am 23(5), 991–1010. 
122. Stefan Schwartz Thomas Burmeister, Claus R. Bartram et al (2008). 
Patients' age and BCR-ABL frequency in adult B-precursor ALL: A 
retrospective analysis from the GMALL study group. Blood. 112(3), 
918-919. 
123. Thomas Burmeister (2010). Clinical features and prognostic 
implications of TCF3-PBX1 and ETV6-RUNX1 in adult acute 
lymphoblastic leukemia. Haematologica. 95(2), 241-246. 
124. Aakash Pandita et al (2015). Molecular Cytogenetics in Childhood 
Acute Lymphoblastic Leukemia: A Hospital-Based Observational 
Study. Clinical Medicine insights: oncology. 9, 39-42. 
125. M.R. Juárez-Velázquez, C. Salas-Labadía, A. Reyes-León (2013). 
Chapter 9: Genetic Markers in the Prognosis of Childhood Acute 
Lymphoblastic Leukemia, Clinical Epidemiology of Acute 
Lymphoblastic Leukemia - From the Molecules to the Clinic, INTECH, 
Mexico, 193-235. 
126. Sanam Loghavi (2015). B-Acute Lymphoblastic Leukemia/Lymphoblastic 
Lymphoma. Am J Clin Pathology. 144, 393-410. 
127. M W J C Jansen, L Corral, V H J Van der Velden et al (2007). 
Immunobiological diversity in infant acute lymphoblastic leukemia is 
related to the occurrence and type of MLL gene rearrangement. 
Leukemia. 21, 633-641. 
128. Hiroto Inaba, Ching-Hon Pui (2010). Glucocorticoid use in acute 
lymphoblastic leukemia: comparison of prednisone and 
dexamethasone. Lancet Oncology. 11(11), 1096-1106. 
129. Kathrin M. Bernt, Stephen P. Hunger (2014). Current Concepts in 
Pediatric Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic 
Leukemia. Frontiers in oncology. 4(24), 1-21. 
130. Schrappe M, Camitta B et al (2000). Long-term results of large 
prospective trials in childhood acute lymphoblastic leukemia. . 
Leukemia. 14, 2193-2194. 
131. Châu Văn Hà et al (2013). Kết quả điều trị lơ xê mi cấp dòng lympho ở 
trẻ em (ALL) và những kinh nghiệm giảm tỷ lệ bỏ điều trị tại khoa nhi 
Bệnh viện Trung ương Huế từ năm 2007-2011. Tạp chí Nhi khoa. 6(3), 
16-25. 
132. Ishikawa Y Shikano T, Kobayashi R et al (1990). Hyperdiploidy 
(greater than 50 chromosomes) has the most favorable prognosis 
among the major karyotypic subgroups of childhood acute 
lymphoblastic leukemia. The Japanese Journal of clinical Hematology. 
31(3), 308-314. 
133. Saqib Hussain Korejo, Ch Altaf Hussain, Tariq Ghafoor et al (2019). 
Association of hyperdiploidy with remission status in childhood acute 
lymphoblastic leukemia after induction therapy. Pak Armed Forces 
Med J. 69(3), 677-680. 
134. Krishna Narla R, Navara C, Sarquis M (2001). Chemosensitivity of tel-
aml1 fusion transcript-positive acute lymphoblastic leukemia cells. 
Leuk Lymphoma. Leukemia Lymphoma. 41, 615-623. 
135. Ramakers-van Woerden NL, Pieters R, et al Loonen AH (2000). 
TEL/AML1 gene fusion is related to in vitro drug sensitivity for L-
asparaginase in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 96, 
1094-1099. 
136. Sanne Lugthart, Meyling H.Cheok, Monique L.den Boer et al (2005). 
Identification of genes associated with chemotherapy crossresistance 
and treatment response in childhood acute lymphoblastic leukemia. 
Cancer cell. 7(4), 375-386. 
137. Ravandi F., Jorgensen JL, Thomas DA (2013). Detection of MRD may 
predict the outcome of patients with Philadelphia chromosome-positive 
ALL treated with tyrosine kinase inhibitors plus chemotherapy. Blood. 
122(7), 1214-21. 
138. Ching-Hon Pui, Dario Campana (2017). Minimal residual disease in 
pediatric ALL. Oncotarget. 8(45), 78251. 
139. Campana D (2012). Minimal residual disease monitoring in childhood 
acute lymphoblastic leukemia. Curr Opin Hematology. 19, 313–318. 
140. Pei D Pui CH, Coustan - Smith E et al (2015). Clinical utility of 
sequential minimal residual disease measurements in the context of 
risk-based therapy in childhood acute lymphoblastic leukaemia: a 
prospective study. Lancet Oncology. 16(4), 465-74. 
141. Key L Stow P, Chen X, et al (2010). Clinical significance of low levels 
of minimal residual disease at the end of remission induction therapy in 
childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2010. 115, 4657–
4663. 
142. Veltroni M Basso G, Valsecchi MG, et al (2009). Risk of relapse of 
childhood acute lymphoblastic leukemia is predicted by flow 
cytometric measurement of residual disease on day 15 bone marrow. J 
Clin Oncol. 27, 5168-5174. 
143. Devidas M Borowitz MJ, Hunger SP, et al (2008). Clinical significance 
of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia 
and its relationship to other prognostic factors: a Children's Oncology 
Group study. Blood. 111, 5477-5485. 
144. Oren H Güneş AM, Baytan B et al (2014). The long-term results of 
childhood acute lymphoblastic leukemia at two centers from Turkey: 
15 years of experience with the ALL-BFM 95 protocol. Annals of 
Hematololy. 93(10), 1677-1684. 
145. Anthony V Moorman et al (2008). Prognostic effect of chromosomal 
abnormalities in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic 
leukaemia: results from the UK Medical Research Council ALL97/99 
randomised trial. The Lancet oncology. 11(5), 429-438. 
146. Erik Forestier et al (1997). Prognostic impact of bone marrow 
karyotype in childhood acute lymphoblastic leukaemia: Swedish 
experiences 1986-91. Acta Paediatric. 86(8), 819-825. 
147. Akhtar T Iqbal Z, Awan T et al (2015). High frequency and poor 
prognosis of late childhood BCR-ABL-positive and MLL-AF4-positive 
ALL define the need for advanced molecular diagnostics and improved 
therapeutic strategies in pediatric B-ALL in Pakistan. Molecular 
Diagnosis and Therapy. 19(5), 277-287. 
148. Lee NY Shin J, Kim S et al (2019). Outcome and prognostic factors of 
children with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic 
leukemia treated with imatinib followed by allogeneic hematopoietic 
cell transplantation in first remission. Blood Research. 54(45-51). 
149. Kirsten Bleckmann, Martin Schrappe (2016). Advances in therapy for 
Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukaemia of childhood and 
adolescence. British Journal of Haematology. 172, 855-869. 
150. Arndt Borkhardt et al (1997). Incidence and Clinical Relevance of 
TEL/AML1 Fusion Genes in Children With Acute Lymphoblastic 
Leukemia Enrolled in the German and Italian Multicenter Therapy 
Trials. Blood. 90, 571-577. 
151. Erik Forestier et al (2008). Outcome of ETV6/RUNX1-positive 
childhood acute lymphoblastic leukaemia in the NOPHO-ALL-1992 
protocol: Frequent late relapses but good overall survival. British 
Journal of Haematology. 140(6), 665-672. 
152. Jae Wook Lee, Seong-koo Kim, Pil-Sang Jang et al (2016). Outcome 
and Prognostic Factors for ETV6/RUNX1 Positive Pediatric Acute 
Lymphoblastic Leukemia Treated at a Single Institution in Korea. 
Cancer Research and treatment. https://doi.org/10.4143/crt.2016.211. 
153. Stams WA, Beverloo HB, Den Boer ML et al (2006). Incidence of 
additional genetic changes in the TEL and AML1 genes in DCOG and 
COALL-treated t(12;21)-positive pediatric ALL, and their relation with 
drug sensitivity and clinical outcome. Leukemia. 20, 410-416. 
154. Pais AP, Amare Kadam PS, Raje GC et al (2008). RUNX1 aberrations 
in ETV6/RUNX1-positive and ETV6/RUNX1-negative patients: its 
hemato-pathological and prognostic significance in a large cohort (619 
cases) of ALL. Pediatric Hematology and Oncology. 25, 582-597. 
155. Chevret S Gandemer V, Petit A, Vermylen C, Leblanc T, Michel G, et 
al (2012). Excellent prognosis of late relapses of ETV6/RUNX1-
positive childhood acute lymphoblastic leukemia: lessons from the 
FRALLE 93 protocol. Haematologica. 97, 1743–1750. 
156. Van Dongen, et al. (1999). Standardized RT-PCR analysis of fusion 
gene transcripts from chromosome aberrations in acute leukemia for 
detection of minimal residual disease. Leukemia. 13, 1901-1928.