Luận án Nghiên cứu một số biến đổi nhiễm sắc thể, gen p53 ở nhân viên y tế có tiếp xúc nghề nghiệp với phóng xạ

 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
VIỆN VỆ SINH DỊCH TẾ TRUNG ƯƠNG 
NGUYỄN ĐÌNH TRUNG 
NGHIÊN CỨU MỘT SỐ BIẾN ĐỔI NHIỄM SẮC THỂ, 
GEN P53 Ở NHÂN VIÊN Y TẾ CÓ TIẾP XÚC 
NGHỀ NGHIỆP VỚI PHÓNG XẠ 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
 Chuyên ngành: Sức khoẻ nghề nghiệp 
 Mã số: 62 72 01 59 
Người hướng dẫn 1: PGS. TS. Nguyễn Khắc Hải 
Người hướng dẫn 2: PGS. TS. Nguyễn Duy Bảo 
HÀ NỘI, 2017 
ii 
LỜI CAM ĐOAN 
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết 
quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và 
chưa từng để bảo vệ ở bất kỳ học vị nào. 
Tôi xin cam đoan rằng mọi sự giúp đỡ cho việc thực hiện luận án đã 
được cám ơn và sự đồng ý, các thông tin trích dẫn trong luận án này đều 
được chỉ rõ nguồn gốc. 
Hà Nội, ngày 20 tháng 06 năm 2017 
 Tác giả luận án 
 Nguyễn Đình Trung 
iii 
LỜI CẢM ƠN 
 Sau thời gian học tập và nghiên cứu tại cơ sở đào tạo Viện Vệ sinh 
dịch tễ Trung ương, tôi đã hoàn thành luận án này, đây là kết quả của quá 
trình cố gắng không ngừng của bản thân và được sự giúp đỡ, động viên 
khích lệ của các thầy, bạn bè đồng nghiệp và người thân. Qua trang viết này 
tác giả xin gửi lời cảm ơn tới những người đã giúp đỡ tôi trong thời gian học 
tập - nghiên cứu khoa học vừa qua. 
 Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Viện Vệ sinh dịch tễ Trung ương, Viện 
Sức khỏe nghề nghiệp và môi trường, Học Viện Quân Y và Viện Công nghệ 
sinh học cùng các đơn vị nghiên cứu đã tạo điều kiện tinh thần, thời gian và 
vật chất cho tôi hoàn thành luận án này. 
 Đặc biệt tôi xin tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đối với PGS.TS 
Nguyễn Khắc Hải, PGS.TS Nguyễn Duy Bảo đã trực tiếp tận tình hướng dẫn 
cũng như cung cấp tài liệu thông tin khoa học cần thiết cho luận án này. 
Cuối cùng tôi xin chân thành cảm ơn tới các bạn đồng nghiệp và gia đình 
đã giúp đỡ, động viên tôi trong quá trình học tập và thực hiện Luận án tiến 
sĩ. 
 TÁC GIẢ 
Nguyễn Đình Trung 
iv 
MỤC LỤC 
 Trang 
Trang phụ bìa i 
Lời cam đoan ii 
Lời cảm ơn iii 
Mục lục. iv 
Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt .. vi 
Danh mục các bảng.. vii 
Danh mục các sơ đồ, biểu đồ viii 
Danh mục các hình... ix 
ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................ 1 
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ...................................................................... 3 
1.1. Đại cương về phóng xạ ................................................................................. 3 
1.1.1. Khái niệm bức xạ ion hóa: ......................................................................... 3 
1.1.2. Sự phân rã phóng xạ: ................................................................................ 4 
1.1.3. Đơn vị đo phóng xạ: .................................................................................. 4 
1.2. Ảnh hưởng của phóng xạ tới cơ thể ............................................................. 17 
1.2.1. Ảnh hưởng của phóng xạ tới tổ chức, cơ quan trong cơ thể ..................... 17 
1.2.2. Sự tổn thương ADN ................................................................................. 19 
1.2.3. Nhiễm sắc thể và sự tổn thương do phóng xạ ........................................... 21 
1.2.4. Gen P53 (protein 53): .............................................................................. 28 
1.3. Tiếp xúc với phóng xạ nghề nghiệp ............................................................ 33 
1.4. Nghiên cứu tiếp xúc phóng xạ, biến đổi NST, gen do tiếp xúc phóng xạ: .... 36 
1.4.1. Tình hình nghiên cứu trong nước ............................................................. 36 
1.4.2. Tình hình nghiên cứu ngoài nước ............................................................ 38 
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................... 44 
2.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ............................................................... 44 
2.2. Đối tượng nghiên cứu ................................................................................. 44 
. Đối tượng nghiên cứu: .................................................................................... 44 
. Cỡ mẫu............................................................................................................ 44 
2.3. Phương pháp và nội dung nghiên cứu ......................................................... 46 
2.3.1 Thiết kế nghiên cứu .................................................................................. 46 
2.3.2. Phương pháp và các chỉ số nghiên cứu: .................................................. 46 
2.3. 3. Kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu ......................................................... 47 
2.4. Y đức trong nghiên cứu .............................................................................. 55 
Sơ đồ nghiên cứu............................................................................................... 55 
v 
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................. 57 
3.1.Kết quả về điều kiện lao động của nhân viên y tế tiếp xúc nghề nghiệp với 
phóng xạ ............................................................................................................ 57 
3.1.1. Điều kiện làm việc của nhân viên y tế tiếp xúc phóng xạ .......................... 57 
3.1.2. Kết quả điều tra trang bị phòng hộ của các phòng X quang và xạ trị. ...... 60 
3.1.3 Môi trường lao động của NVYT tiếp xúc nghề nghiệp với phóng xạ: ........ 63 
3.2. Mức độ phóng xạ tại các cơ sở nghiên cứu:................................................. 64 
3.3.Đặc điểm đối tượng nghiên cứu. .................................................................. 67 
3.4. Triệu chứng lâm sàng và huyết học ở NVYT có TX với phóng xạ NN ....... 71 
3.5. Kết quả đo liều tiếp xúc cá nhân: ................................................................ 74 
3.6. Kết quả khảo sát sự biến đổi NST. .............................................................. 74 
3.6.1. Đánh giá kết quả tổn thương NST ở các đối tượng TX phóng xạ NN....... 74 
3.7. Kết quả biến đổi Gen P53. .......................................................................... 83 
3.7.1 Tách chiết và tinh sạch ADN tổng số ........................................................ 83 
3.7.2 Phản ứng PCR nhân đoạn gen nằm ở exon 5, 6 và exon 7 đến 9 ............... 83 
Chương 4: BÀN LUẬN ..................................................................................... 93 
4.1. Điều kiện lao động và chiếu xạ môi trường lao động................................... 93 
4.1.1. Vệ sinh phòng ốc và điều kiện làm việc. ................................................... 93 
4.1.2. Kết quả đo kiểm tra môi trường ............................................................... 94 
4.2. Tình hình sức khỏe bệnh tật ........................................................................ 97 
4.2.1. Tình hình chung về NVYT tiếp xúc phóng xạ nghiên cứu: ........................ 97 
4.2.2. Tình hình sức khỏe bệnh tật của nhân viên X quang: ............................... 98 
4.2.3. Đo liều hấp thu cá nhân: ....................................................................... 100 
4.3. Biến đổi nhiễm sắc thể .............................................................................. 102 
4.3.1. Nuôi cấy tế bào và xử lý mẫu nuôi cấy ................................................... 102 
4.3.2. Đánh giá kết quả tổn thương nhiễm sắc thể ở đối tượng tiếp xúc phóng xạ 
nghề nghiệp ..................................................................................................... 103 
4.4. Biến đổi gen P53 ....................................................................................... 106 
4.5. Dự báo nguy cơ ung thư nghề nghiệp do phóng xạ.................................... 112 
4.6. Bàn luận về phương pháp nghiên cứu và điểm mới của đề tài ................... 118 
KẾT LUẬN ......................................................................................................... 120 
1. Điều kiện an toàn của nhân viên y tế tiếp xúc nghề nghiệp với phóng xạ ..... 120 
2. Tình hình biến đổi NST và Gen P53. ........................................................... 120 
KIẾN NGHỊ ........................................................................................................ 121 
TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................... 123 
vi 
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT 
Chữ viết tắt Chữ viết hoàn chỉnh 
ADN Acid Deoxyribo Nucleic 
af Acentric Fragment (Đoạn đứt không tâm động) 
ĐCĐƯL Đường cong đáp ứng liều 
Dic Dicentric (Nhiễm sắc thể kiểu hai tâm động) 
IAEA International Atomic Energy Agency (Cơ quan Năng lượng Nguyên tử Quốc tế) 
EPA Environmental Protection Agency (Cục bảo vệ môi 
trường - Hoa Kỳ) 
ICRP 
International Commission on Radiological Protection 
(Ủy ban Quốc tế về Bảo vệ bức xạ) 
LET Linear energy transfer (Truyền năng lượng tuyến tính) 
NIOSH National Institute for Occupational Safety and Health 
(Viện Quốc gia về An toàn và Sức khỏe nghề nghiệp- 
Hoa Kỳ) 
NST Nhiễm sắc thể 
NSTử Nhiễm sắc tử 
NVYT Nhân viên y tế 
RBE Relative Biological Effectiveness (Đáp ứng sinh học 
tương đối) 
Ring Nhiễm sắc thể hình vòng 
TCVN Tiêu chuẩn Việt Nam 
TCVS Tiêu chuẩn vệ sinh 
UNSCEAR 
United Nations Scientific Committee on the Effects of 
Atomic Radiation (Ủy ban Khoa học của Liên Hợp Quốc 
về ảnh hưởng của bức xạ nguyên tử) 
YHLĐ & VSMT Y học lao động và Vệ sinh môi trường 
YHHN Y học hạt nhân 
vii 
DANH MỤC CÁC BẢNG 
Bảng Tên bảng Trang 
1.1 Trọng số bức xạ 6 
1.2 Các mô, cơ quan và trọng số mô WT 7 
1.3 Vị trí các exon của gen P53 29 
3.1 Kết quả điều tra về thiết kế vệ sinh phòng X quang 57 
3.2 Kết quả điều tra về máy X quang 58-59 
3.3 Kết quả đo các thông số kỹ thuật máy X quang 59 
3.4 Kết quả điều tra về trang bị phòng hộ 60 
3.5 Đặc điểm vi khí hậu tại các phòng có thiết bị phát xạ 63 
3.6 Kết quả đo bức xạ môi trường khu vực phòng chup X quang (tiếp xúc tia X) 64 
3.7 Kết quả đo bức xạ môi trường phía ngoài khu vực phòng X quang 65 
3.8 Kết quả đo bức xạ môi trường phòng xạ trị, xạ hình 65-66 
3.9 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo tuổi đời 68 
3.10 Phân bố tuổi nghề đối tượng nghiên cứu 68 
3.11 Phân bố theo giới của đối tượng nghiên cứu 69 
3.12 Các triệu chứng cơ năng ở nhóm nghiên cứu 71 
3.13 Các bệnh ở nhóm nghiên cứu 71 
3.14 Phân bố tỷ lệ số lượng tế bào hồng cầu trong máu ngoại vi của đối tượng nghiên cứu 72 
3.15 Phân bố tỷ lệ số lượng tế bào bạch cầu trong máu ngoại vi của đối tượng nghiên cứu 72 
3.16 Phân bố tỷ lệ số lượng tế bào tiểu trong cầu máu ngoại vi của đối tượng nghiên cứu 73 
3.17 Kết quả đo liều hấp thu cá nhân 74 
3.18 Tổn thương nhiễm sắc thể ở nhóm chứng và nhóm tiếp xúc phóng xạ 75-76 
3.19 Kết quả đánh giá liều sinh học ở đối tượng tiếp xúc phóng xạ 
nghề nghiệp với tia X 78-79 
3.20 Kết quả đánh giá liều sinh học ở đối tượng tiếp xúc phóng xạ 
nghề nghiệp với tia gamma 80 
3.21 Liên quan giữa biến đổi NST và tiếp xúc phóng xạ 92 
3.22 Liên quan giữa biến đổi gen P53 và tiếp xúc phóng xạ 
viii 
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ 
Biểu đồ Tên biểu đồ Trang 
1.1 Sơ đồ ảnh hưởng phóng xạ tới cơ thể 17 
1.2 Liên quan liều tiếp xúc phóng xạ và ung thư 39 
2.1 Sơ đồ nghiên cứu 56 
3.1 Phân bố tuổi nghề đối tượng nghiên cứu. 69 
3.2 Yếu tố phóng xạ tiếp xúc của đối tượng nghiên cứu. 70 
3.3 Nghề nghiệp NVYT tiếp xúc phóng xạ . 70 
ix 
DANH MỤC CÁC HÌNH 
Hình Tên hình Trang 
1.1 Tác động phóng xạ tới ADN 20 
3.1 Đo Phóng xạ và trang bị bảo hộ lao động tại Phòng tiêm 
đơn vị xạ hình 
57 
3.2 Đo Phóng xạ và trang bị bảo hộ lao động tại Phòng chụp 
mạch can thiệp 
57 
3.3 Trang bị bảo hộ lao động tại Phòng chụp mạch can thiệp 58 
3.4 Bộ nhiễm sắc thể bình thường ở U 01 71 
3.5 Một dic và 4 đoạn đứt không tâm , 1 trao đổi nhiễm sắc tử ở 
mẫu VX10 
72 
3.6 Nhiễm sắc thể hình nhẫn (ring) (phải) và đoạn đứt không 
tâm (trái) ở mẫu VX10 
72 
3.7 Đứt chromatid ở VX19 73 
3.8 Bộ nhiễm sắc thể bình thường ở K 19 76 
3.9 Đứt nhiễm sắc tử K 25 76 
3.10 Đứt nhiễm sắc tử ở mẫu U02 77 
3.11 Trao đổi nhiễm sắc tử ở mẫu K61 77 
3.12 Ảnh kết quả điện di DNA tổng số từ các mẫu máu 78 
3.13 Ảnh kết quả điện di sản phẩm PCR với mồi 5, 6; M: Marker 
1kb, 1 - 9: sản phẩm PCR 
79 
3.14 Ảnh kết quả điện di sản phẩm PCR với mồi 7, 9; M: Marker 
1kb, 1 - 16: sản phẩm PCR 
79 
3.15 Sản phẩm PCR sau khi tinh sạch 79 
3.16 Một số điểm thay đổi trên trình tự đoạn 5, 6 của các mẫu 
nghiên cứu 
81-82 
3.17 Một số điểm thay đổi trên trình tự đoạn 5, 6 của các mẫu 
nghiên cứu 
83-84 
3.18 Vị trí thay đổi acid amin trên đoạn 5, 6 ở các mẫu 85 
3.19 Sự thay đổi aminoacid trên đoạn 5, 6 ở một số mẫu 86 
1 
ĐẶT VẤN ĐỀ 
X-quang được RÖentgen phát hiện vào năm 1895 và phóng xạ được 
Becquerel phát hiện vào năm 1896. Kể từ đó phóng xạ đã được ứng dụng ở 
nhiều ngành nghề khác nhau: y tế, kỹ thuật, công nghiệp ... 
Bệnh do tiếp xúc phóng xạ ngày càng được chứng minh một cách rõ 
ràng và có mối liên quan của bệnh với yếu tố tiếp xúc nghề nghiệp[1], [7]: 
ung thư phổi - thợ mỏ uranium, ung thư xương - công nhân tiếp xúc radium 
[77], ung thư da - bác sĩ, nhân viên xạ trị, X quang, bệnh bạch cầu - những 
bác sĩ, nhân viên xạ trị, X- quang, bệnh nhân điều trị...[101] 
Trong các bệnh lý do phóng xạ gây ra như bệnh ung thư ở người tiếp 
xúc, người ta đã được chứng minh có những đứt gẫy nhiễm sắc thể, đột biến 
gen, đặc biệt là một số những đột biến của những gen ức chế phát triển khối u, 
gen kiểm soát sự nhân lên của tế bào, gen hỗ trợ nhân đoạn ADN...[53], [58] 
Theo kết quả tổng điều tra về y tế đến cuối năm 2012, cả nước có 
khoảng trên 35.000 cơ sở khám chữa bệnh trong đó có 112 bệnh viện tuyến 
trung ương và bộ/ngành, gồm 358 bệnh viện tuyến tỉnh và trên 20.000 phòng 
khám tư nhân. Tính đến năm 2013, trên cả nước có trên 3.000 cơ sở y tế có 
sử dụng thiết bị X-quang chẩn đoán, có 6.107 máy bao gồm cả máy X quang 
và máy chụp cắt lớp vi tính. Tính đến tháng 9 năm 2015, cả nước có 174 máy 
chụp cắt lớp vi tính, 51 máy cộng hưởng từ, 21 máy chụp mạch máu, 23 cơ sở 
xạ trị với 53 máy, trong đó 30 máy tập trung ở Hà Nội và thành phố Hồ Chí 
Minh. Toàn quốc có hàng trăm cơ sở điện quang và gần 30 cơ sở YHHN đang 
hoạt động [5]. Các kỹ thuật cao sử dụng trong YHHN cũng gia tăng đáng kể, 
có 31 máy SPECT, 4 máy SPECT/CT, 8 máy PET/CT với 5 cyclotron trong 
cả nước. Theo thông kê đến cuối năm 2015 có 24 cơ sở xạ trị (trong đó có 25 
thiết bị xạ trị sử dụng nguồn phóng xạ và 38 máy gia tốc) và 32 cơ sở y học 
hạt nhân. Cơ sở xạ trị sử dụng nguồn phóng xạ: hiện có 18/24 cơ sở xạ trị sử 
dụng nguồn phóng xạ với tổng cộng 25 thiết bị xạ trị, bao gồm 17 thiết bị xạ 
2 
trị từ xa; 07 thiết bị xạ trị áp sát; 01 thiết bị chiếu xạ khử trùng máu, có 24/24 
cơ sở xạ trị sử dụng máy gia tốc với tổng ... ields during radiotherapy”, International Journal 
of Radiation Biology, Vol. 72(5), pp. 575-585. 
36. Cho Y, Gorina S, Jaffe PD, Paveletich NP. Crystal structure of a p53 
tumor suppressor-ADN complex: understanding tumorigenic mutations. 
Science 1994;265:346–55. 
37. Chung KY, Mukhopadhyay T, Kim J, Casson A, Ro JY, Goepfert H, Hong 
WK, Roth JA. 1993. Discordant p53 gen mutations in primary head and neck 
cancers and corresponding second primary cancers of the upper aerodigestive 
tract. Cancer Research. 53: 1676 – 1683. 
38. Countryman P.I. and Heddle J.A. (1976), "The production of micronuclei 
from chromosome aberrations in irradiated cultures of human lymphocytes", 
Mutation Research, 41, pp. 321-332. 
39. Countryman P.I. and Heddle J.A. (1976), "The production of micronuclei 
from chromosome aberrations in irradiated cultures of human lymphocytes", 
Mutation Research, 41, pp. 321-332. 
40. Dan H.M. and James D.T. (1999), “Biological dosimetry of Chernobyl 
cleanup workers: Inclusion of data on age and smoking provides improved 
radiation dose estimates”, Radiation Research, 152, pp. 655-664. 
41. Darroudi F., Natarajan A.T., Bentvelzen P.A.J(1998), "Detection of total- 
and partial-body irradiation in monkey model: a comparative study of 
chromosomal aberration, micronucleus and premature chromosome 
condensation assay", International Journal of Radiation Biology, Vol. 74(2), 
pp. 207-215. 
42. Edward A.A. and Savage J.R.K. (1999), “Is there a simple answer to the 
origin of complex chromosome exchanges?”, International Journal of 
Radiation Biology, Vol. 75(1), pp. 19-22. 
43. Effects and Risks of Ionizing Radiation, ReportE.88.1X.7, United Nations, 
New York, 1988. 
44. Evans H.J. (1962), “Chromosome aberration induced by ionizing radiation”, 
Int. Rev. Cyto, 13, pp. 221-321. 
45. EVANS, H. J . (1962) . Chromosome aberrations induced by ionizing 
radiation . Int . Rev. Cytol.13 :221 . 
46. FabiAnova, Eleonora, et al. (1999), "Occupational Cancer in Central 
European Countries", Environmental Health Perspectives, 107(2), pg. 279-
282. 
47. Fenech M. and Morley A.A. (1985), “Measurement of micronuclei in 
lymphocytes”, Mutation Research, 147, pp. 29-36. 
127 
48. Fenech M. and Morley A.A. (1986), “Cytokinesis block micronucleus method 
in human lymphocytes: Effect of in vivo aging and low dose X-irradiation”, 
Mutation Research, 161, pp. 193-198. 
49. Forslund A, Lo¨nnroth C, Andersson M, Brevinge H, Lundholm K. 2001. 
Mutations and allelic loss of p53 in primary tumor ADN from potentially 
cured patients with colorectal carcinoma. Journal of Clinical Oncology. 
19(11): 2829 – 2836. 
50. Frakenberg-Schwager M., Frakenberg D,. Blocher D...(1970), “he influence 
of oxygen on the survival and yield of ADN double-strands breaks in 
irradiated yeast cells”, Int.J. Radiat.Biol., 36, pp. 61-270. 
51. Gallagher R.P, Bajdik C.D, Fincham S et al (1996). Chemical exposures, 
medical history, and risk of squamous and basal cell carcinoma of the skin. 
Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev, 5, 419^424. 
52. Gonzalez-Vila V., Fernadez A,. Rivera F... (1992), “Conventional radiology 
and gentic dose”, Radiat. Drot. Dosim., Vol. 43(1/4), pp.59-60. 
53. Harold C.B., Jean B.D, John C.F...(1999), “An overall perspective of X-ray 
damage to ADN oligomer mediated by reactive oxygen species”, Radiat. 
Res., 152, pp. 575-582. 
54. Hartmann A, Blaszykl H, Saitoh S, Tsushima K, Tamura Y, Cunningham JM, 
McGovern RM, Schroeder JJ, Sommer SS, Kovach JS (1996) High frequency 
of p53 gen mutations in primary breast cancers in Japanese women, a low-
incidence population. British J Cancer 73: 896-901. 
55. Hollstein, M., D. Sidransky, B. Vogelstein et al. p53 mutations in human 
cancers. Science 253: 49-53 (1991). 
56. Houbiers JGA, van der Burg SH, van de Watering LMG, Tollenaar RAEM , 
Brand A, van de Velde CJH, Melief CJM. 1995. Antibodies against p53 are 
associated with poor prognosis of colorectal cancer. British Journal Cancer. 
72: 637 – 641. 
57. Hsieh LL, Wang PF, Chen IH, Liao CT, Wang HM, Chen MC, Chang JTC, 
Cheng AJ (2001) Characteristic of mutations in the p53 gen in oral squamous 
cell carcinoma a associated with betel quid chewing and cigarette smoking in 
Taiwanese. Carcinogensis 22: 1497-1503. 
58. Huchinson F. (1985), “Chemical damage induced in ADN by ionizing 
radiation”, Prog. Nucleic acid Res., 32, pp. 124-154. 
59. IAEA (1990b), RCM on Use of Chromosome Aberration Analysis in 
Radiation Protection, Rio de Janeiro, Brazil, June 1990, CNEN/IRD. 
60. Iliakis G. (1991), “The role of ADN double strand breaks in ionizing 
radiation-induced killing of eukaryotic cells”, BioEssay, 13, pp. 641-648. 
128 
61. Iwamoto, KS., S.Fujii, A. Kurata et al. P53 mutations in tumor and non – 
tumor tissure of thorotrast recipient: a mdel for cellular selection during 
carcinogensis in the lliver. Carcinogensis 20(7): 1283-1291 (1999) 
62. John D. Boice, Jr. and Jay H. Lubin. Occupational and environmental 
radiation and cancer. Cancer Causes and Control, 1997, 8, pp. 309-322 
63. Johnson K.L., Brener D.J., Nath J(1999), “Radiation induced breakpoint 
misrejoining in human chromosomes: random or non-random?”, 
International Journal of Radiation Biology, Vol. 75(2), pp. 131-141. 
64. Joseph Y.O. (1998), “Gaussian-chain model for the formation of chromosome 
aberrations”, Radiation Research, 149, pp. 319-324. 
65. JX, Wang, et al, (2002), "Cancer incidence and risk estimation among 
medical x-ray workers in China, 1950-1995", Health Physics, 82(4), pg. 455-
466. 
66. Kastan, M.B., Onyekewere, O., Sidransky, D., Vogelstein, B. and Craig, 
R.W. (1991) Participation of p53 protein in the cellular response to ADN 
damage. Cancer Research, 51, 6304-6311. 
67. Kimikawa, T., M. Amenomori, T. Itoh et al. Analysis of genotic changes 
intrhepatic chlangiocarcinoma induced by thorotrast. Radiat. Res. 152 
(suppl.6): S118 – S124 (1999) 
68. Lacroix M, Toillon RA, Leclercq G. (2006) p53 and breast cancer, an update. 
Endocrine-Related Cancer. 13: 293 – 325. 
69. Lai H, Lin L, Nadji M, Lai S, Trapido E, Meng L (2002) Mutations in the p53 
tumor suppressor gen and early onset breast cancer. Cancer Biol Therapy 1: 
31-36. 
70. Lasky T, Silbergeld E. (1996) p53 mutations associated with breast, 
colorectal, liver, lung, and ovarian cancers. Environmental Health 
Perspectives. 104(12): 1324 – 1331. 
71. Lefevre,S.H, Nvogt,A.M. Dutrillaux et al. Gennome instability in secandary 
solid tumors developing after radiotherapy of Bilateral retinoblastoma. 
Oncogen 20(56): 8092 – 8099 (2001) 
72. Levine AJ. p53 the cellular gatekeeper for growth and division 
[Review]. Cell 1997;88:323–31. 
73. Levine, A.J., J. Momand and C.A. Finlay. The p53 tumoursuppressor gen. 
Nature 351: 453-456 (1991). 
74. Linet, M S, et al. (2005), "Incidence of haematopoietic malignancies in US 
radiologic technologists", Occupational & Environmental medicine, 62(12), 
pg. 861-867E, 
75. Linet, Martha S., et al. (2010), "Historical Review of Cancer Risks in Medical 
129 
Radiation Workers", Radiation Research, 174(6), pg. 793-808. 
76. Lloyd D.C., (1998) “New development in chromosomal analysis for 
biological dosimetry,” Radiation Protection Dosimetry, Vol. 77(1/2), pp. 33-
36. 
77. Masuda H, Miller C, Koeffler P, Battifora H, Clines MJ. Rearrange- ment of 
p53 gen in human osteogenic sarcomas. Proc Natl Acad Sci U S A 
1987;84:7716–9. 
78. McBride OW, Merry D, Givol D (1986). "The gen for human p53 cellular 
tumor antigen is located on chromosome 17 short arm (17p13)". Proc. Natl. 
Acad. Khoa học. USA 83 (1): 130–134. doi : 10.1073/pnas.83.1.130 . PMC 
322805 . PMID 3001719 . 
79. Milacic, Snezana (2009), "Risk of occupational radiation-induced cataract in 
medical workers", La Medicina del lavoro, 100(3). 
80. Mill A.J., Wells J., Hall S.C(1996), “Micronucleus Induction in Human 
Lymphocytes: Comparative Effects of X-ray, Alpha Particle, Beta Particles 
and Neutrons and Implications for Biological Dosimetry”, Radiation 
Research, 145, pp. 575-585. 
81. Miyamura T, Nishimura J, Yufu Y, Nawata H (February 1997). "Interaction 
of BCR-ABL with the retinoblastoma protein in Philadelphia chromosome-
positive cell lines". Int. J. Hematol. 65 (2): 115–21. doi : 10.1016/S0925-
5710(96)00539-7 . PMID 9071815. 
82. Naccarati A, Polakova V, Pardini B, Vodickova L, Hemminki K, Kumar R, 
Vodicka P (2012) Mutations and polymorphisms in TP53 gen-an overview on 
the role in colorectal cancer. Mutagensis 27: 211-218. 
83. National Center for Biotechnology Information. "The p53 tumor suppressor 
protein". Gens and Disease. United States National Institutes of Health. 
Retrieved 2008-05-28. 
84. Nénot J.C. (1990), “Overview of the radiological accidents in the world, 
updated December 1989”, International Journal of Radiation Biology, Vol. 
57(6), 1073-1085. 
85. NIOSH-CDC (1998), Guidelines for protecting safety and health care 
workers USA. Page 49-64. 
86. Peltonen JK, Helppi HM, Paakko P, Turpeenniemi- Hujanen T, Vahakangas 
KH (2010) p53 in head and neck cancer: Functional consequences and 
environmental 
87. Perry P. and Wolff S. (1974), “New giemsa method for the differential 
staining of sister chromatids”, Nature, London, 251, pp. 156-158. 
130 
88. Purrott R.J., Vulpis N. and Lloyd D.C. (1981), “The influence of incubation 
temperature on the rate of human lymphocytes proliferation in vitro”, 
Experientia, 37, pp. 407-408. 
89. Reczek EE, Flores ER, Tsay AS, Attardi LD, Jacks T (2003) Multiple 
response elements and differential p53 binding control perp expression during 
apoptosis. Mol Cancer Res 1: 1048-1057. 
90. Riley P.A.(1994), “Free radical in biology: oxidative stress and the effects of 
ionizing radiation”, Int.J. Radiat. Biol., 65, pp. 27-33. 
91. Rivlin N, Brosh R, Oren M, Rotter V (2011) Mutations in the p53 tumor 
suppressor gen: important milestones at the various steps of tumorigensis. 
Gens Cancer 2: 466-474. 
92. Ron E. Ionizing radiation and cancer risk: evidence from epidemiology. 
Radiat Res. 1998 Nov;150(5 Suppl):S30-41. 
93. Russo A, Migliavacca M, Zanna I, Valerio MR, Latteri MA, Grassi N, 
Pantuso G, Salerno S, Dardanoni G, Albanese I, Farina M, Tomasino RM, 
Gebbia N, Bazan V (2002) p53 mutations in L3-Loop Zinc-binding domain, 
ADN-Ploidy, and S phase fraction are independent prognostic indicators in 
colorectal cancer: A prospective study with a five-year follow-up. Cancer 
Epidemiology, Biomarkers & Prevention 11: 1322-1331. 
94. S. Banin, L. Moyal, S.-Y. Shieh, Y. Taya, C. W. Anderson, L. Chessa, N. I. 
Smorodinsky, C. Prives,Y. Reiss, Y. Shiloh, and Y. Ziv. Enhanced 
Phosphorylation of p53 by ATM in Response to ADN Damage. Science 11 
September 1998: 1674-1677. 
95. Sakamoto-Hojo E.T., Natarajian A.T. and Curado M.P. (1999), 
“Chromosome translocations in lymphocytes from individuals exposed to 
137Cs 7.5 years after the accident in Goiânia (Brazil)”, Radiation Protection 
Dosimetry, Vol. 86(1), pp. 325-332. 
96. Sasaki M.S. and Miyata H. (1968), “Biological dosimetry in atomic bomb 
survivors”, Nature, 220, pp. 1189-1193. 
97. Savage J.R.K. (1989), “Acentric chromosomal fragments and MN: the time 
displacement factor”, Mutation Research, 225, pp. 171-173. 
98. Scheid W., Weber J. and Traut H. (1998), “Chromosome aberrations induced 
in human lymphocytes by an X-radiation accident: results of a 4-year 
postirradiation analysis”, International Journal of Radiation Biology, Vol. 
54(3), pp. 395-402. 
99. Schmith E., Rimpl G. and Bauchinger M. (1974), “Dose response relation of 
chromosome aberrations in human lymphocytes after in vitro irradiation with 
3-MeV electrons”, Radiation Research, 57, pp. 228-238. 
131 
100. Sharma T. and Das B.C. (1984), “The effect of storage of blood on the yield 
of X-ray-induced chromosome aberrations and spontaneous sister chromatid 
exchanges”, International Journal of Radiation Biology, Vol. 45(2), pp. 151-
158. 
101. Sigurdson, Alice J., et al. (2003), "Cancer Incidence in the U.S. Radiologic 
Technologists", Cancer, 97(12), pg. 3080-3089. 
102. Téoule R. (1987), “Radiation induced ADN damage and its repair”. Int.J. 
Radiat. Biol., 51, pp. 573-589. 
103. Tokino T, Nakamura Y.The role of p53-target gens in human cancer. Crit 
Rev Oncol. Hematol 2000;33: 1-6. 
104. U, Wilczyñska and Szeszenia-Dabrowska N (2008), "Occupational diseases 
caused by ionizing radiation in Poland, 1971-2006", Medycyny Pracy, 59(1), 
pg. 1- 8. 
105. UNSCEAR 1993. United Nations Scientific Committee on the Effects of 
Atomic Radiation. Sources, Effects and Risks of Ionizing Radiation, No. 
E.94.IX.2, United Nations, New York, 1993. 
106. UNSCEAR 2001. United Nations Scientific Committee on the Effects of 
Atomic Radiation. 
107. UNSCEAR 2006. United Nations Scientific Committee on the Effects of 
Atomic Radiation. 
108. UNSCEAR 2010. Report of the United Nations Scientific Committee on the 
Effects of Atomic Radiation. 2010. Sixty-fifth Session, Supplement No. 46. 
109. Urushibara. A., Yokoya. A. et al. ADN Damage Inducedthe Direct Effect of 
He Ion Particle, Radiation protect Dosimetry, vol 122 no 1-4, 2006, p163-165 
110. USNRC Regulatory Guide 8.29, Instruction concerning risks from 
occupational radiation exposure 
111. Vakhrusheva O, Smolka C, Gajawada P, Kostin S, Boettger T, Kubin T, 
Braun T, Bober (March 2008). "Sirt7 increases stress resistance of 
cardiomyocytes and prevents apoptosis and inflammatory cardiomyopathy in 
mice". Circ. Res. 102 (6): 703–10. 
112. Walter N. H. and Margaret P. (1982), “A comparison of ADN and 
chromosome repair kinetics after gamma irradiation”, Radiat. Res., 92, pp. 497-
509. 
113. Ward J.F. (1990), “The yield of ADN double strand breaks produced 
intracellularly by ionizing radiation: a review”, Int.J.Radiat.Biol., 57, pp. 1141-
1150. 
132 
114. Wazer DE, Chu Q, Liu XL, Gao Q, Safaii H, Band V. Loss of p53 protein 
during radiation transformation of primary human mammary epithelial cells. 
Mol Cell Biol. 1994 Apr;14(4):2468-78. 
115. Whibley C, Pharoah PDP, Hollstein M (2009) p53 polymorphisms: cancer 
implications. Nat Rev 9: 95-107. 
116. Zagrodnik B, Kempf W, Seifert B et al (2003). Superficial radiotherapy for 
patients with basal cell carcinoma. Recurrence rates, histologic types, and 
expression of p53 and bcl-2. Cancer, 98(12), 2708-2714. 
117. Zakeri, Farideh and Tomohisa Hirobe (2010), "A cytogentic apgroach to the 
effects of low levels of ionizing radiations on occupationally exposed 
individuals", European Journal of Radiology, 73(1), pg. 191-195. 
118. Zhang Y, Xiong Y, Yarbrough WG. ARF promotes MDM2 degradation and 
stabilizes p53: ARF-INK4a locus deletion impairs both the Rb and p53 tumor 
suppression pathways. Cell. 1998 Mar 20;92(6):725-34 
133 
PHỤ LỤC