Luận án Nghiên cứu một số chỉ số sinh học của học sinh lứa tuổi 12 đến 16 ở Thái Nguyên năm 2010 - 2013

ĐẶT VẤN ĐỀ
	Học sinh tuổi 12 đến 16 là giai đoạn trẻ đã và đang ở tuổi dậy thì. Ở giai đoạn này, trẻ có hiện tượng thay đổi mạnh mẽ về tâm-sinh lý, như tốc độ tăng trưởng nhanh và nhiều thay đổi khác để hoàn thiện dần chức năng của các cơ quan trong cơ thể. Nghiên cứu đã cho thấy, tăng trưởng trong tuổi dậy thì chiếm khoảng 15-20% chiều cao đạt được ở tuổi trưởng thành và có xu hướng phát triển sớm và nhanh hơn so với các năm trước [79]. Tốc độ tăng trưởng của trẻ có liên quan đến nhiều yếu tố như quá trình công nghiệp hóa, hiện đại hóa, chủng tộc, dinh dưỡng, nên sự tăng trưởng không giống nhau giữa các vùng trong một nước, giữa các giai đoạn phát triển kinh tế-xã hội, cũng như giữa quốc gia này với quốc gia khác. Vì vậy, các đặc điểm sinh học cần được đánh giá thường xuyên, định kì theo từng 1 đến 2 thập niên. Bên cạnh các chỉ số sinh học thì việc tìm hiểu các yếu tố làm xuất hiện tuổi dậy thì cũng rất cần thiết. Hiện nay, một số nghiên cứu đã tìm thấy gen kiss có liên quan đến sự xuất hiện tuổi dậy thì [49], [67], [74], [112],	[113].
Tại Việt Nam, có nhiều công trình nghiên cứu về chỉ số sinh học đã công bố [4], [5], [8], [29], [32], trong đó công trình của Nguyễn Thành Trung đã nghiên cứu một số chỉ số hình thái-thể lực và trí tuệ (bằng test Raven) của trẻ em lứa tuổi học đường ở tỉnh Thái Nguyên (1998-2000) [42]. Công trình gần đây mang tính quy mô nhất là "Các giá trị sinh học người Việt Nam bình thường ở thập kỷ 90-thế kỷ XX", bao gồm cả các chỉ số sinh học của trẻ em lứa tuổi học đường [4]. Hầu hết các chỉ số sinh học được công bố trong công trình này đều thay đổi rõ theo hướng tích cực so với các số liệu nêu trong cuốn “Hằng số sinh học người Việt Nam” được công bố năm 1975. Mặt khác, các nghiên cứu đã công bố ở Việt Nam được tiến hành khá lâu, không còn phù hợp với sự phát triển kinh tế-xã hội của nước ta hiện nay; hoặc chưa phản ánh đầy đủ về các chỉ số sinh học của các Dân tộc thuộc các địa bàn vùng sâu, vùng xa. Các nghiên cứu hầu như chỉ được tiến hành theo phương pháp điều tra ngang, rất ít nghiên cứu theo dõi dọc. Trong khi phương pháp này cho phép đánh giá chính xác hơn sự phát triển của từng cá thể theo thời gian, nhất là ở cơ thể trẻ có sự thay đổi mạnh lúc dậy thì. Điều này sẽ giúp ích cho việc áp dụng các biện pháp chăm sóc, giáo dục, rèn luyện một cách thích hợp nhất với từng nhóm trẻ.
Thái Nguyên là một tỉnh miền núi và trung du; theo thống kê năm 2011, tỷ lệ dân cư thành thị là 28,3%, miền núi là 71,7%. Với cơ cấu dân tộc có 75,23% là dân tộc Kinh, còn lại là các dân tộc thiểu số Tày, Nùng, Dao, Mông, Sán Dìu, Cao Lan. Nền kinh tế của Thái Nguyên đã phát triển hơn so với thập kỷ trước nhưng vẫn ở mức thấp và chậm phát triển. Đời sống nhân dân tuy được cải thiện so với trước, nhưng sự chênh lệch mức sống giữa miền núi và thành thị vẫn còn lớn và thấp hơn so với nhiều vùng, miền thuộc đồng bằng của nước ta [13]. Vậy trong điều kiện kinh tế xã hội hiện nay, ở Thái Nguyên tuổi dậy thì của trẻ có thể đến sớm hơn khiến cho việc phát triển các chỉ số sinh học của trẻ cũng có thể xuất hiện sớm và nhanh hơn thập kỷ trước. Tuy nhiên, sự thay đổi đó có thực sự diễn ra và khác biệt như thế nào chúng ta cần tiến hành nghiên cứu để trả lời. Do đó, nghiên cứu các chỉ số sinh học của trẻ lứa tuổi học đường các dân tộc khác nhau tại khu vực này rất cần thiết. Các kết quả nghiên cứu sẽ cung cấp dữ liệu khoa học cho việc hoạch định chính sách, đề xuất các biện pháp thích hợp để tăng cường hiệu quả công tác giáo dục, rèn luyện thể chất, chăm sóc sức khỏe nhằm nâng cao chất lượng thế hệ trẻ người Việt Nam nói chung và các dân tộc thiểu số ở vùng cao nói riêng. Xuất phát từ những vấn đề trên, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu một số chỉ số sinh học của học sinh lứa tuổi 12 đến 16 ở Thái Nguyên năm 2010-2013”.
Mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm hình thái và chức năng của học sinh lứa tuổi 12 đến 16 ở một số trường thuộc tỉnh Thái Nguyên năm 2010.
2. Phân tích sự thay đổi hình thái, chức năng tim mạch của đối tượng nghiên cứu trong thời gian 2010-2012. 
3. Xác định mối liên quan giữa các chỉ số được nghiên cứu và mối liên quan giữa một số chỉ số hình thái, chức năng với mức độ biểu hiện gen kiss và nồng độ hormon của học sinh nữ lứa tuổi 12 đến 16. 
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN	
1.1. Khái quát chung về tuổi sinh học của lứa tuổi 12 đến 16 
	Sau giai đoạn bào thai, con người được sinh ra và trải qua hai thời kỳ là thời kỳ trẻ em và thời kỳ người lớn. Sở dĩ có sự phân chia thành hai thời kỳ là do sự khác biệt về phát triển thể chất và tâm lý. Trẻ em là một cơ thể đang lớn và phát triển, không giống như người lớn, mỗi giai đoạn của thời kỳ trẻ em có đặc điểm sinh học riêng [15], [40]. Sự phân chia các thời kỳ phát triển đã được nhiều tác giả nêu ra [15], [26], [33], [40], có tác giả phân chia theo sự phát triển toàn diện về hình thái, chức năng tâm thần, có tác giả phân chia theo các giai đoạn mọc răng và phát triển xương. Tại Việt Nam, Nguyễn Quang Quyền chia tuổi phát triển của trẻ em thành giai đoạn thiếu nhi bé (từ lúc mới sinh đến 2,5 tuổi), giai đoạn thiếu nhi trung bình (từ trên 2,5 tuổi đến 7 tuổi), giai đoạn thiếu nhi lớn (từ trên 7 tuổi đến 11 tuổi đối với nữ; từ trên 7 tuổi đến 13 tuổi đối với nam), giai đoạn thiếu niên (15-16 đối với nữ và 17-18 tuổi đối với nam) [33]. Vì vậy, học sinh lứa tuổi từ 12 đến 16 là giai đoạn chuyển tiếp giữa thiếu nhi lớn và thiếu niên. Theo Tạ Thúy Lan [26], trẻ 12-16 tuổi thuộc tuổi học sinh lớn hay tuổi dậy thì. Như vậy, có thể nói sự phân chia này chỉ mang tính chất tương đối, không có mốc chuyển tiếp rõ rệt do còn tùy thuộc vào từng cá thể. Ngoài ra, các giai đoạn phát triển thường chuyển tiếp đan xen vào nhau. Trong quá trình phát triển của giai đoạn học sinh lớn, sự xuất hiện tuổi dậy thì là mốc quan trọng nhất.
1.2. Cơ chế xuất hiện tuổi dậy thì 
Thời điểm xuất hiện dậy thì tùy thuộc vào từng cá thể và chịu tác động bởi nhiều yếu tố. Yếu tố khởi phát tuổi dậy thì vẫn được giả thuyết là do sự trưởng thành của vùng limbic (hệ viền) đã kích hoạt vùng dưới đồi bài tiết đủ lượng GnRH (Gonadotropin releasing hormone) và phát động hoạt động chức năng của trục vùng dưới đồi - tuyến yên - tuyến sinh dục [10], [26]. Tuổi dậy thì được chia thành hai giai đoạn là tiền dậy thì và dậy thì hoàn toàn. Khoảng thời gian tiền dậy thì kéo dài 3 - 4 năm, được đánh dấu bằng thể tích tinh hoàn của nam tăng trên 4 mililit và tuyến vú bắt đầu phát triển ở nữ. Tuổi dậy thì hoàn toàn được đánh dấu bằng lần xuất tinh đầu tiên ở nam và lần có kinh nguyệt đầu tiên ở nữ [10], [26].
Hiện nay, gen kiss đã được phát hiện là có liên quan đến sự xuất hiện tuổi dậy thì. Gen kiss sản xuất kisspeptin chủ yếu từ vùng dưới đồi [49]. Ngoài ra, người ta cũng tìm thấy sự có mặt của gen kiss ở nhau thai, tuyến yên, tủy sống, tuyến tụy, và ở một số mô khác (như các vùng khác nhau trong não, dạ dày, ruột non, tế bào bạch cầu) [97]. Kisspeptin lần đầu được phát hiện vào năm 1970, với vai trò là một gen ức chế di căn u ác tính [87]. Đến năm 2003, các nghiên cứu đã công nhận kisspeptin là cần thiết cho việc bắt đầu tuổi dậy thì ở người và chuột bằng cách kích hoạt tế bào thần kinh ở vùng dưới đồi thông qua thụ thể GPR54, [67], [74], [112], [113]. Ở trẻ em khỏe mạnh, khi định lượng kisspeptin huyết thanh đã thấy, có tương quan với tăng LH và testosteron trong tất cả các giai đoạn của tuổi dậy thì ở bé trai [52]. Tương tự như vậy, ở các bé gái dậy thì nồng độ kisspeptin huyết thanh có liên quan đến tuổi xương, hormon LH và FSH [103]. Một nghiên cứu khác trên nam giới được tiêm kisspeptin vào cơ thể thì LH và testosteron trong máu tăng, tác giả đã đưa ra kết luận kisspeptin có vai trò điều hòa bài tiết LH và hormon sinh dục [75]. Năm 2009, Clarkson J. và cộng sự đã nghiên cứu trên chuột và đưa ra giả thuyết về mối liên quan giữa estradiol với kisspeptin trong khởi phát tuổi dậy thì [63]. Theo tác giả, sau khi sinh đến trước tuổi dậy thì không có sự sản xuất kisspeptin. Đến giai đoạn trước tuổi tiền dậy thì, kisspeptin bắt đầu được giải phóng, nó tác động vào vùng dưới đồi, tuyến yên và kích thích tuyến sinh dục tiết estradiol. Khi estradiol được bài tiết tăng sẽ làm tăng giải phóng kisspeptin. Khi kisspeptin đủ lớn sẽ có khả năng kích hoạt và khuếch đại hoạt động của trục vùng dưới đồi-tuyến yên-tuyến sinh dục để làm xuất hiện tuổi dậy thì. Sau tuổi dậy thì, biểu hiện của kisspeptin dao động cùng với sự thay đổi của estradiol theo chu kỳ kinh nguyệt [63].
Hình 1.1. Sự thay đổi của kisspeptin và estradiol trong quá trình phát triển 
* Nguồn: theo Clarkson J. và cộng sự (2009) [63]
Gần đây, Ali A. và cộng sự đã chứng minh được kisspeptin có tác dụng làm trứng phát triển và chín khi điều trị IVF (In vitro fertilization - Thụ tinh trong ống nghiệm). Ông đã tiêm kisspeptin cho các phụ nữ vô sinh và thấy rằng, sau tiêm 12 giờ thì LH huyết thanh tăng 9 lần so với lúc chưa tiêm, tế bào trứng chín ở 45/47 bệnh nhân được điều trị bằng kisspeptin [50]. Điều này có nghĩa là gen kiss không chỉ làm xuất hiện tuổi dậy thì mà còn có vai trò trong việc duy trì khả năng sinh sản. 
1.3. Các nghiên cứu về hình thái, chức năng 
1.3.1. Các nghiên cứu về hình thái 
1.3.1.1. Các nghiên cứu về hình thái trên thế giới
	Các nghiên cứu về hình thái được bắt đầu từ khi con người biết quan tâm đến chiều cao, cân nặng của mình là bao nhiêu và cách đo như thế nào. Chính những câu hỏi đó đã thôi thúc con người tìm ra các phương pháp để đo đạc. Việc tiến hành đo lường và mô tả về hình dáng của con người đã được các nghệ sĩ của nền văn minh cổ đại vẽ lại. Tuy nhiên, tỷ lệ các phần cơ thể chưa thực sự đúng và chưa có nghiên cứu mang tính chất quy mô. Chỉ đến khi nhu cầu đo cơ thể với số lượng lớn và cần có hồ sơ lưu trữ phục vụ cho khám tuyển quân sự, phân loại nam giới trong các đơn vị quân đội ở thế kỷ thứ XVII thì việc cần có một phương pháp để phân loại con người về hình thái mới thực sự cần thiết. Từ lúc đó, phương pháp đo lường về chiều cao được xuất hiện mở đầu cho các nghiên cứu về nhân trắc học sau này. 
Ở thế kỷ XVIII, sự phát triển mạnh mẽ của các ngành khoa học cũng đã thúc đẩy các nghiên cứu về con người. Vấn đề quan tâm chủ yếu của các nghiên cứu thời đó là hình thái của con người trong một độ tuổi nhất định. Họ ít chú ý đến tìm hiểu về sự khác biệt tầm vóc giữa các nhóm tuổi hoặc sự thay đổi về tầm vóc theo thời gian [66]. Theo dẫn liệu của Lancaster H. O., nghiên cứu mô tả cắt ngang đầu tiên vào năm 1754 mang tính quy mô lớn của Jampert C. F. (1727-1758) đã công bố biểu đồ chiều cao của các đối tượng từ 1-25 tuổi [85]. Sau đó, để nghiên cứu sự thay đổi của chiều cao theo tuổi, Philibert G. M. (1720-1785) đã nghiên cứu trên chính con của mình trong suốt 18 năm từ năm 1759 đến 1777, đây có thể coi là nghiên cứu dọc đầu tiên về hình thái [85]. 
Trong thế kỷ XIX, công trình nghiên cứu về hình thái mở đầu cho nền nhân trắc học hiện đại là nghiên cứu của Le R. L. và cộng sự trên các binh sĩ Pháp trong những năm 1960-1970 cho thấy, tầm vóc của tân binh Pháp rất đa dạng và phù hợp với đặc điểm kinh tế-xã hội nơi họ sống [86]. Tại Mỹ, các nghiên cứu diễn ra muộn hơn, điển hình là một nghiên cứu vào cuối những năm 1970 trên các nô lệ. Đến những năm 1980, nhiều công trình nhân trắc học đã ra đời, phạm vi nghiên cứu mang tính quốc gia, thậm chí liên kết giữa nhiều quốc gia. Ví dụ, nghiên cứu có quy mô lớn của Cục nghiên cứu Kinh tế (NBER) ở Mỹ và Châu Âu. Nghiên cứu này đã sử dụng thống kê nhân trắc học để phân tích sự tác động của công nghiệp hóa, cũng như các đặc điểm của chế độ nô lệ tại Hoa Kỳ. Sau đó, từ năm 1980 đến năm 1990, phạm vi của các nghiên cứu đã phát triển mạnh, di chuyển ra ngoài châu Âu và Bắc Mỹ để đến châu Á, châu Úc và châu Phi. 
	Tại Anh, vào thế kỷ XIX sự phát hiện về tầm vóc thấp bé của trẻ em đã trở thành động lực cho các cuộc điều tra nhân trắc học có quy mô lớn, cũng như những nỗ lực phát triển các phong trào phúc lợi cho trẻ em. Đến đầu thế kỷ XX việc nghiên cứu các chỉ số hình thái được diễn ra đồng loạt hầu hết ở các nước phát triển, như nghiên cứu theo chiều dọc ở Bắc Mỹ và Châu Âu. Những nghiên cứu đó có thể được xem như là bước chuyển tiếp giữa nhân trắc đương đại và lịch sử. Từ những năm 1950, nhân trắc học đã được sử dụng cho nhiều mục đích trong các nước phát triển và nước kém phát triển. Kết quả nghiên cứu được sử dụng làm giá trị tham chiếu tại thời điểm nghiên cứu, giám sát tình trạng dinh dưỡng của cá thể, quần thể và để đánh giá hiệu quả của các chương trình phát triển kinh tế. 
Nhìn chung, các chỉ số nhân trắc được mô tả trong các nghiên cứu sơ khai chỉ là các con số riêng lẻ, rời rạc, đơn độc. Sau này, việc nghiên cứu mang tính quy mô, với số lượng lớn hơn đã khiến các nhà khoa học phải đưa toán học, thống kê vào nghiên cứu để nhận định và phân tích, nhằm rút ra các kết luận có ý nghĩa hơn.
Quetelet A. (1796-1874) là một nhà toán học người Bỉ, nhà thiên văn học và thống kê đã là người đầu tiên áp dụng thuật toán thống kê để xử lý kết quả nghiên cứu. Vào năm 1831-1832, Quetelet đã tiến hành đo các chỉ số chiều cao của trẻ sơ sinh và trẻ em, sau đó ông mở rộng việc nghiên cứu trên người lớn. Chính việc áp dụng toán học đã giúp ông kết luận là từ sau khi sinh đến tuổi dậy thì tốc độ tăng trưởng ở mỗi giai đoạn không giống nhau. Ông kết luận "trọng lượng tăng theo bình phương của chiều cao” và tỷ số đó được gọi là chỉ số Quetelet. Sau này, đến năm 1972 Keys A. (1904-2004) đổi tên chỉ số này thành chỉ số BMI (Body Mass Index). Việc ghép các chỉ số nhân trắc lại với nhau khiến giá trị của chúng trở nên có ý nghĩa vì nó không chỉ mô tả về kích thước mà còn tính được mối tương quan giữa các phần của cơ thể [69]. 
Về mặt lý luận, nhân trắc học cho phép chúng ta tìm ra các quy luật về sự phát triển cơ thể, phân loại dạng người, các nhóm chủng tộc và tìm hiểu nguồn gốc loài người. Hiện nay, tùy theo mục đích nghiên cứu mà người ta chia ra các loại nhân trắc học chuyên nghiên cứu sự khác nhau về hình thái các chủng tộc loài người là cách nghiên cứu cơ bản, thu thập số đo cơ thể trong chu kỳ sống để xây dựng giá trị tiêu chuẩn về hình thái của con người thế kỷ XXI. Nhân trắc học đường nghiên cứu thể lực và các tiêu chuẩn kiểm tra sức khỏe học sinh, nhân trắc thể dục thể thao, nhân trắc nghề nghiệp, nhân trắc y học nghiên cứu sự phát triển của trẻ em qua các thời kỳ[33], [66].
Thành tựu lớn của nghiên cứu nhân trắc học từ trước đến nay trên thế giới đã không chỉ xác định được xu hướng phát triển tầm vóc cơ thể của con người, mà còn tập trung vào phân tích các mối liên quan đến sự phát triển hình thái. Sự hình thành tầm vóc trên trẻ em phụ thuộc vào sự tương tác phức tạp giữa nhiều yếu tố. Các yếu tố đó tác động không giống nhau, có yếu tố thúc đẩy và có yếu tố làm hạn chế sự phát triển. Về cơ bản, các yếu tố được phân thành yếu tố nội sinh và yếu tố ngoại sinh. Yếu tố nội sinh bao gồm hệ nội tiết, yếu tố di truyền, giới, chủng tộc, các bất thường bẩm sinh. Yếu tố ngoại sinh gồm môi trường và khuynh hướng tăng trưởng, trong đó yếu tố môi trường bao gồm điều kiện kinh tế xã hội, dinh dưỡng, khí hậu, mùa, cá ... t, Nguyễn Phú Đạt (1996), “Một số nhận xét về tăng trưởng và hình thái của trẻ em lứa tuổi dậy thì ở Hà Nội”, Nhi Khoa, 5 (2), tr. 49-54.
47.	Cao Quốc Việt, và cộng sự (1994), “Tuổi dậy thì của trẻ em một số vùng Miền Bắc Việt Nam”, Nhi Khoa, 4 (2 và 3), tr. 15-16.
48.	Hoàng Thị Thủy Yên (2009), Nghiên cứu các giá trị của niệu bào đồ trong chẩn đoán và theo dõi tiến trình dậy thì của trẻ gái, Luận án Tiến sỹ Y học, Hà Nội.
Tiếng nước ngoài
49.	Adonna M. R., Sally J. K., Mary L., et al. (2007), “Hypertrophy and Increased Kisspeptin Gene Expression in the Hypothalamic Infundibular Nucleus of Postmenopausal Women and Ovariectomized Monkeys”, J Clin Endocrinol Metab, 92 (7), pp. 2744-2750.
50.	Ali A., Channa N. J., Alexander N. C., et al. (2014), “Kisspeptin: Novel Physiological Trigger for Oocyte Maturation in IVF Treatment”, The Lancet, 383 (special), pp. S17.
51.	Arild V., Đoan Van Tri, Duong Trong Phi, et al. (2010), “Infant growth disparity in the Khanh Hoa province in Vietnam: a follow-up study”, BMC Pediatr, 10 (1), pp. 1-7.
52.	Bano R., Wahab F. F., Riaz T., et al. (2009), “Peripheral metastin (kisspeptin 54) levels change during progression of puberty in boys in The 91th Endocrine Society Meeting”, Washington, DC, pp. 287.
53.	Barold S. S. (2003), “Willem Einthoven and the birth of clinical electrocardiography a hundred years ago”, Card Electrophysiol Rev, 7 (1), pp. 99-104.
54.	Billman G. E. (2011), “Heart Rate Variability - A Historical Perspective”, Frontiers in Physiology, 2, pp. 86.
55.	Bourgeois J. P., Rakic P. (1993), “Changes of synaptic density in the primary visual cortex of the macaque monkey from fetal to adult stage”, J Neurosci, 13 (7), pp. 2801-2820.
56.	Breathnach C. S. (2004), “Charles Scott Sherrington,s Integrative Action: a centenary notice”, J R Soc Med, 97 (1), pp. 34-36.
57.	Cacciari E., Coccagna G., Cicognani A., et al. (1978), “Growth hormone release during sleep in growth-retarded children with normal response to pharmacological tests”, Arch Dis Child, 53 (6), pp. 487-490.
58.	Campbell T. S., Seguin J. R., Vitaro F., et al. (2013), “Childhood Socioeconomic Position and Blood Pressure Dipping in Early Adulthood: a Longitudinal Study”, Ann Behav Med, 46 (2), pp. 227-231.
59.	Caraty A. (2008), “Le système kisspeptine/GPR54 : la clé majeure du contrôle de la reproduction”, Reproduction, 10 (2), pp. 114-122.
60.	Cayres S. U., Vanderlei L. C. M., Silva D. R. P., et al. (2016), “Cardiovascular and metabolic risk markers are related to parasympathetic indices in pre-pubertal adolescents”, Cardiol Young, 26 (2), pp. 280-287.
61.	Chang S. H., Tzeng S. J., Cheng J. Y., et al. (2000), “Height and weight change across menarche of schoolgirls with early menarche”, Arch Pediatr Adolesc Med, 154, pp. 880 - 884.
62.	Cho S. D., Mueller W. H., Meininger J. H, et al. (2001), “Blood pressure and sexual maturity in adolescents: the Heartfelt Study”, Am J Hum Biol, 13 (2), pp. 227-234.
63.	Clarkson J., Boon W. C., Simpson E. R., et al. (2009), “Postnatal development of an estradiol- kisspeptin positive feedback mechanism implicated in puberty onset”, Endocrinology, 150, pp. 3214 - 3220.
64.	Cole T. J. (2000), “Secular trends in growth”, 59 (2), doi:org/10.1017/S0029665100000355.
65.	Coyle T. R., Pillow D. R., Snyder A. C., et al. (2011), “Processing Speed Mediates the Development of General Intelligence in Adolescence”, Psychol Sci, 22 (10), pp. 1265-1269.
66.	Cuff T. (2004), Historical Anthropometrics. EH.Net Encyclopedia. 
67.	De Roux N., Genin E., Carel J., et al. (2003), “Hypogonadotropic hypogonadism due to loss of function of the KiSS1-derived peptide receptor GPR54”, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 100 (19), pp. 10972-10976.
68.	Doolittle W. F., Fraser P., Gerstein M. B., et al. (2013), “Sixty years of genome biology”, Genome Biology, 14 (4), pp. 113.
69.	Eknoyan G. (2008), “Adolphe Quetelet (1796–1874) - the average man and indices of obesity”, Nephrol Dial Transplant, 23 (1), pp. 47-51.
70.	Ellis J. A., Stebbing M., Harrap S. B. (2001), “Significant Population Variation in Adult Male Height Associated with the Y Chromosome and the Aromatase Gene”, J Clin Endocrinol Metab, 86 (9), pp. 4147-4150.
71.	Farhud D. D., Zarif Y., M. (2013), “A Brief History of Human Blood Groups”, Iranian Journal of Public Health, 42 (1), pp. 1-6.
72.	Forbes E. E., Ryan N. D., L. Phillips M., et al. (2010), “Healthy Adolescents' Neural Response to Reward: Associations with Puberty, Positive Affect, and Depressive Symptoms”, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 49 (2), pp. 162-172.
73.	Foundation/KidsHealth The Nemours (2015), Body Mass Index (BMI). 
74.	Funes S., Hedrick J. A., Vassileva G., et al. (2003), “The KiSS-1 receptor GPR54 is essential for the development of the murine reproductive system”, Biochemical and Biophysical Research Communications, 312 (4), pp. 1357-1363.
75.	George J. T., Veldhuis J. D., Roseweir A. K., et al. (2011), “Kisspeptin-10 Is a Potent Stimulator of LH and Increases Pulse Frequency in Men”, J Clin Endocrinol Metab, 96 (8), pp. E1228-E1236.
76.	Gonc E. N., Kandemir N. (2007), “Long-term effects of growth hormone (GH) on bone mineral status and bone turnover markers in patients with isolated GH deficiency and multiple pituitary hormone deficiency”, Clin Endocrinol, 66 (5), pp. 672-677.
77.	Hajdu S. I. (2003), “The Discovery of Blood Cells”, Annals of Clinical & Laboratory Science, 33 (2), pp. 237-238.
78.	Hanscombe K. B., Trzaskowski M., Haworth C. M. A., et al. (2012), “Socioeconomic Status (SES) and Children's Intelligence (IQ): In a UK-Representative Sample SES Moderates the Environmental, Not Genetic, Effect on IQ”, PLoS ONE, 7 (2),
doi:10.1371/journal.pone.0030320.
79.	Inserm Institut national dela santé et de la recherche médicale (2007), Growth and Puberty Secular Trends, Environmental and Genetic Factors. 
80.	Jackson L. V., Thalange N. K. S., Cole T. J. (2007), “Blood pressure centiles for Great Britain”, Arch Dis Child, 92 (4), pp. 298-303.
81.	Jaruratanasirikul S., Sriplung H. (2013), “Secular trends of growth and pubertal maturation of school children in Southern Thailand”, Annals of Human Biology, 42 (5), pp. 447-454.
82.	Karamanou M., Androutsos G. (2013), “Antoine-Laurent de Lavoisier (1743-1794) and the birth of respiratory physiology”, Thorax, 68 (10), pp. 978-979.
83.	Kharabadze M., Khetsuriani R., Betaneli M., et al. ( 2012 ), “Influence of the social and economical factors on the indicators of height and weight among the pupils, residents of the city and villages in eastern Georgia (Kakheti region)”, Georgian Med News, 212, pp. 53-58.
84.	Kotani M., Detheux M., Vandenbogaerde A., et al. (2001), “The Metastasis Suppressor Gene KiSS-1 Encodes Kisspeptins, the Natural Ligands of the Orphan G Protein-coupled Receptor GPR54”, J Biol Chem, 276 (37), pp. 34631-34636.
85.	Lancaster H. O. (2006), “Quantitative Methods in Biological and Medical Sciences: A Historical Essay”, Spinger - Verlag, 
doi. 10.1007/978-1-4612-2658-1.
86.	Le R. L., Emmanuel, Bernageau N., et al. (1969), “Le Conscrit et l’ordinateur: Perspectives de recherches sur les Archives Militaries du XIXieme siecle Francais”, Studi Storici, 10, pp. 260-308.
87.	Lee J. H., Miele M. E., Hicks D. J., et al. (1996), “Kiss-1, a Novel Human Malignant Melanoma Metastasis-Suppressor Gene”, J Natl Cancer Inst, 88 (23), pp. 1731-1737.
88.	Liu H., Rizzo J. A., Fang H. (2015), “Urban-rural disparities in child nutrition-related health outcomes in China: The role of hukou policy”, BMC Public Health, 15, doi: 10.1186/s12889-015-2517-4.
89.	Luciana M. (2013), “Adolescent brain development in normality and psychopathology”, Dev Psychopathol, 25 (4 0 2), pp. 1325-1345.
90.	Lustig R.H. (2004), “Optimizing growth hormone efficacy: An evidence-based analysis”, Endocrinology & Metabolism, 62, pp. 93-97.
91.	Lynn R. R. (2006), Washington Summit Book, Differences in Intelligence: An Evolutionary Analysis.
92.	Marwaha R. K., Tandon N., Desai A. K., et al. (2012), “The evolution of thyroid function with puberty”, Clin Endocrinol, 76 (6), pp. 899-904.
93.	Masaharu K., Yasuaki T., Kazuhiko M., et al. ( 2011), “Secular changes in growth among Japanese children over 100 years (1900-2000)”, Asia Pac J Clin Nutr, 20 (2), pp. 180-189.
94.	Michie H., Setsuko I., Hideki M., et al. (2012), “Secular trends in age at menarche and time to establish regular menstrual cycling in Japanese women born between 1930 and 1985”, BMC Womens Health, doi:10.1186/1472-6874-12-19.
95.	Modell H., Cliff W., Michael J., et al. (2015), “A physiologist's view of homeostasis”, Adv Physiol Educ, 39 (4), pp. 259-266.
96.	Montgomery S. M., Bartley M. J., Wilkinson R. G. (1997), “Family conflict and slow growth”, Arch Dis Child, 77 (4), pp. 326-330.
97.	Muir A. I., Chamberlain L., Elshourbagy N. A., et al. (2001), “AXOR12, a Novel Human G Protein-coupled Receptor, Activated by the Peptide KiSS-1”, J Biol Chem, 276 (31), pp. 28969-28975.
98.	Ong K.K., Ahmed M. L., Dunger D. B. (2006), “Lessons from large population studies on timing and tempo of puberty (secular trends and relation to body size): the European trend.” Mol Cell Endocrinol, 8 (12), pp. 254-255.
99.	Pearson H. A. (2002), “History of Pediatric Hematology Oncology”, Pediatr Res, 52 (6), pp. 979-992.
100.	Pfefferbaum A., Mathalon D. H., Sullivan E. V., et al. (1994), “A quantitative magnetic resonance imaging study of changes in brain morphology from infancy to late adulthood”, Arch Neurol, 51 (9), pp. 874-887.
101.	Piccolino M. (1998), “Animal electricity and the birth of electrophysiology: the legacy of Luigi Galvani”, Brain Research Bulletin, 46 (5), pp. 381-407.
102.	Poeppel D., Emmorey K., Hickok G., et al. (2013), “Towards a new neurobiology of language”, J Cogn Neurosci, 32 (41), pp. 14125-14131.
103.	Rhie Y. J., Lee K. H., Eun S. H., et al. (2011), “Serum Kisspeptin Levels in Korean Girls with Central Precocious Puberty”, Journal of Korean Medical Science, 26 (7), pp. 927-931.
104.	Roche A. F. (1979), “Secular trends in human growth, maturation, and development”, Monogr Soc Res Child Dev, 44 (3-4), pp. 1-120.
105.	Rogol A. D., Clark P. A., Roemmich J. N. (2000), “Growth and pubertal development in children and adolescents: effects of diet and physical activity”, Am J Clin Nutr, 72 (2), pp. 521S-528S.
106.	Rometo A. M., Krajewski S. J., Voytko M. L., et al. (2007), “Hypertrophy and increased kisspeptin gene expression in the hypothalamic infundibular nucleus of postmenopausal women and ovariectomized monkeys”, J Clin Endocrinol Metab, 92, pp. 2744 - 2750.
107.	Rose S. R., Municchi G., Barnes K. M., et al. (1991), “Spontaneous Growth Hormone Secretion Increases during Puberty in Normal Girls and Boys”, J Clin Endocrinol Metab, 73 (2), pp. 428-435.
108.	Rushton J. P., Ankney C. D. (2009), “Whole Brain Size and General Mental Ability: A Review”, Int J Neurosci, 119 (5), pp. 692-732.
109.	Sarika M., Shivkumar V. B. , Sumeet S., et al. (2013), “Effects of Iron Deficiency on Cognitive Function in School Going Adolescent Females in Rural Area of Central India”, Anemia,
110.	Schonbeck Y., Talma H., Van D. P., et al. (2013), “The world’s tallest nation has stopped growing taller: the height of Dutch children from 1955 to 2009”, Pediatr Res, 73 (3), pp. 371-377.
111.	Schultz S. G. (2002), “William Harvey and the Circulation of the Blood: The Birth of a Scientific Revolution and Modern Physiology”, Physiology, 17 (5), pp. 175-180.
112.	Seminara S. B., Crowley W. F. (2008), “Kisspeptin and GPR54: Discovery of a Novel Pathway in Reproduction”, J Neuroendocrinol, 20 (6), pp. 727-731.
113.	Seminara S. B.., Messager S., Chatzidaki E. E., et al. (2003), “The GPR54 Gene as a Regulator of Puberty”, New England Journal of Medicine, 349 (17), pp. 1614-1627.
114.	Shelton J. T., Elliott E. M., Matthews R. A., et al. (2010), “The Relationships of Working Memory, Secondary Memory, and General Fluid Intelligence: Working Memory is Special”, J Exp Psychol Learn Mem Cogn, 36 (3), pp. 813-820.
115.	Silventoinen K., Sammalisto S., Perola M., et al. (2003), “Heritability of Adult Body Height: A Comparative Study of Twin Cohorts in Eight Countries”, Twin Research, 6 (5), pp. 399-408.
116.	Silviya M., Emiliya A. (2015), “Prevalence of underweight, overweight, general and central obesity among 8-15-years old Bulgarian children and adolescents (Smolyan region, 2012-2014).” Nutr Hosp, 31 (6), pp. 2419-2427.
117.	Smith J. T., Acohido B. V., Clifton D. K., et al. (2006), “Kiss-1 neurones are direct targets for leptin in the ob/ob mouse”, J Neuroendocrinol, 18, pp. 298-303.
118.	So H. K., Nelson E. A. S., Li A. M., et al. (2008), “Secular changes in height, weight and body mass index in Hong Kong Children”, BMC Public Health, 8 (1), pp. 1-10.
119.	Song Y., Ma J., Agardh A., et al. (2015), “Secular trends in age at menarche among Chinese girls from 24 ethnic minorities, 1985 to 2010”, Global Health Action, 8, pp. ISSN 1654-9880.
120.	Sovio U., Bennett A. J., Millwood I. Y., et al. (2009), “Genetic Determinants of Height Growth Assessed Longitudinally from Infancy to Adulthood in the Northern Finland Birth Cohort 1966”, PLoS Genetics, 5 (3), doi: 10.1371/journal.pgen.1000409.
121.	Strauss R. S., Knight J. (1999), “Influence of the Home Environment on the Development of Obesity in Children”, Pediatrics, 103 (6), pp. e 85.
122.	Sugiura R., Murata M. (2011), “Problems with body mass index as an index to evaluate physical status of children in puberty”, Pediatr Int, 53 (5), pp. 634-642.
123.	Tu W., Eckert G. J., Saha C., et al. (2009), “Synchronization of Adolescent Blood Pressure and Pubertal Somatic Growth”, J Clin Endocrinol Metab, 94 (12), pp. 5019-5022.
124.	Verrillo E., Bizzarri C., Cappa M., et al. (2011), “Sleep Characteristics in Children with Growth Hormone Deficiency”, Neuroendocrinology, 94 (1), pp. 66-74.
125.	Voors A. W., Foster T. A., Frerichs R. R., et al. (1976), “Studies of blood pressures in children, ages 5-14 years, in a total biracial community: the Bogalusa Heart Study”, Circulation, 54 (2), pp. 319-327.
126.	Wagner D. R., Heyward V. H. (2000), “Measures of body composition in blacks and whites: a comparative review”, Am J Clin Nutr, 71 (6), pp. 1392-1402.
127.	Weedon M. N., Lango H., Lindgren C. M., et al. (2008), “Genome-wide association analysis identifies 20 loci that influence adult height”, Nat genet, 40 (5), pp. 575-583.
128.	West J. B. (2013), “Marcello Malpighi and the discovery of the pulmonary capillaries and alveoli”, American Journal of Physiology - Lung Cellular and Molecular Physiology, 304 (6), pp. L383-L390.
129.	Won J. C., Hong J. W., Noh J. H., et al. (2016), “Association Between Age at Menarche and Risk Factors for Cardiovascular Diseases in Korean Women: The 2010 to 2013 Korea National Health and Nutrition Examination Survey”, Medicine, 95 (18), 
doi: 10.1097/MD.0000000000003580.