Luận án Nghiên cứu nồng độ homocystein huyết tương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có hội chứng động mạch vành cấp

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG 
HỌC VIỆN QUÂN Y 
-------- 
NGUYỄN THỊ THANH THỦY 
NGHI£N CøU NåNG §é HOMOCYSTEIN HUyÕt T¦¬NG 
ë BÖNH NH¢N §¸I TH¸O §¦êNG TýP 2 Cã 
HéI CHøNG §éNG M¹CH VµNH CÊP 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
HÀ NỘI - 2017 
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG 
HỌC VIỆN QUÂN Y 
-------- 
NGUYỄN THỊ THANH THỦY 
NGHI£N CøU NåNG §é HOMOCYSTEIN HUyÕt T¦¬NG 
ë BÖNH NH¢N §¸I TH¸O §¦êNG TýP 2 Cã 
HéI CHøNG §éNG M¹CH VµNH CÊP 
CHUYÊN NGÀNH: NỘI TIẾT 
MÃ SỐ: 62.72.01.45 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
Người hướng dẫn khoa học: 
1. PGS. TS Đỗ Trung Quân 
2. PGS. TS Nguyễn Oanh Oanh 
HÀ NỘI - 2017 
LỜI CẢM ƠN 
 Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban giám đốc Học viện Quân y; 
Đảng uỷ, Ban giám đốc Bệnh viện 103 và các cơ quan chức năng đã tạo mọi 
điều kiện cho tôi học tập và thực hiện luận án. 
Tôi xin cảm ơn PGS.TS. Đoàn Văn Đệ - Nguyên Chủ nhiệm Bộ môn 
Tim - Thận - Khớp - Nội tiết, Học viện Quân y đã tạo điều kiện thuận lợi, tận 
tình giúp đỡ cho tôi thực hiện đề tài. 
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn vô hạn tới PGS.TS. Đỗ Trung Quân và 
PGS.TS. Nguyễn Oanh Oanh, thầy và cô đã dành thời gian quý báu tận tình 
hướng dẫn tôi trong suốt thời gian dài thực hiện và hoàn chỉnh luận án. 
 Tôi xin cảm ơn Ban giám đốc, các hoa ph ng của Bệnh viện Hữu 
nghị, Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện Đại học y à Nội và Bộ môn khoa Tim - 
Thận - Khớp - Nội tiết của ọc viện Quân y đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi 
thực hiện đề tài. 
 Tôi chân thành cảm ơn Công ty TN công nghệ và xét nghiệm y học 
(MEDLATEC) đã giúp tôi trong quá trình thực hiện xét nghiệm. 
Nhân dịp này, tôi chân thành cảm ơn các bạn bè, đồng nghiệp đã ủng 
hộ, hỗ trợ và động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài. 
Tôi dành tình cảm biết ơn sâu sắc tới gia đình, bố mẹ và chồng con tôi 
đã luôn động viên, tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá trình học tập 
và nghi n cứu. 
Hà Nội, tháng 10 năm 2017 
Nguyễn Thị Thanh Thủy 
LỜI CAM ĐOAN 
Tôi xin cam đoan luận án này là công trình nghiên cứu do bản thân tôi 
trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS Đỗ Trung Qu n v 
PGS.TS Nguy n Oanh Oanh. Các số liệu và thông tin trong luận án là trung 
thực v chưa đư c công ố trong bất kỳ công trình nào. 
Tôi xin ho n to n chịu trách nhiệm về những cam đoan n y. 
 TÁC GIẢ 
Nguyễn Thị Thanh Thủy 
MỤC LỤC 
Trang phụ bìa 
Lời cảm ơn 
Lời cam đoan 
Mục lục 
Danh mục chữ viết tắt 
Dang mục bảng 
Danh mục biểu đồ 
Danh mục sơ đồ 
Danh mục hình ảnh 
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................ 3 
1.1. BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 VÀ CÁC BIẾN CHỨNG 
MẠCH MÁU ................................................................................................ 3 
1.1.1. Dịch t học ệnh đái tháo đường ..................................................... 3 
1.1.2. Biến chứng mạn tính mạch máu do ệnh đái tháo đường týp 2 ...... 3 
1.1.3. Hội chứng động mạch v nh cấp ở ệnh nh n đái tháo đường 
týp 2 ........................................................................................................... 6 
1.2. HOMOCYSTEIN TRONG BỆNH ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 .. 12 
1.2.1. Quá trình chuyển hóa homocystein ............................................... 12 
1.2.2. Tăng homocystein máu .................................................................. 18 
1.2.3. Tác động của homocystein tr n ệnh nh n đái tháo đường .......... 21 
1.3. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VỀ HOMOCYSTEIN TRONG 
BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜN T P HỘI CHỨN ĐỘNG 
MẠCH VÀNH CẤP ................................................................................... 29 
1.3.1. Nghi n cứu tr n thế giới ................................................................ 29 
1.3.2. Nghi n cứu ở Việt Nam ................................................................. 36 
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......... 38 
2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ............................................................ 38 
2.1.1. Ti u chuẩn chọn đối tư ng nghi n cứu ......................................... 38 
2.1.2. Ti u chuẩn loại trừ ......................................................................... 39 
2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................................................... 40 
2.2.1. Thiết kế nghi n cứu ....................................................................... 40 
2.2.2. Phương pháp chọn mẫu.. ............................................................... 40 
2.2.3. Nội dung nghi n cứu ...................................................................... 40 
2.2.4. Các ti u chuẩn s d ng trong nghi n cứu ..................................... 48 
2.2.5. X lý v ph n tích số liệu .............................................................. 52 
2.3. ĐẠO ĐỨC Y HỌC TRONG NGHIÊN CỨU ................................... 54 
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................... 56 
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ............ 56 
3.1.1. Đ c điểm tu i giới ch số khối cơ thể của 3 nhóm nghi n cứu ... 56 
3.1.2. Một số yếu tố li n quan đến iến chứng của ệnh đái tháo 
đường týp 2 .............................................................................................. 58 
3.1.3. Một số đ c điểm l m s ng cận l m s ng của ệnh nh n đái 
tháo đường týp 2 có hội chứng động mạch v nh cấp .............................. 59 
 N N ĐỘ HOMO T IN H ẾT TƯ N Ở ỆNH 
NH N ĐÁI THÁO ĐƯỜN T P HỘI HỨN ĐỘN 
MẠ H NH ẤP ................................................................................... 65 
3.2.1. N ng độ homocystein huyết tương chung ..................................... 65 
3.2.2. N ng độ homocystein huyết tương theo giới ................................ 67 
3.2.3. N ng độ homocystein huyết tương theo nhóm tu i ...................... 68 
3.2.4. N ng độ homocystein huyết tương theo thời gian phát hiện 
 ệnh đái tháo đường týp 2 ....................................................................... 69 
3.2.5. N ng độ homocystein huyết tương theo một số yếu tố nguy cơ tim 
mạch ở nhóm đái tháo đường týp 2 có hội chứng động mạch v nh cấp ....... 72 
3.3. IÊN QUAN N NG ĐỘ HOMOCYSTEIN HUYẾT TƢƠNG 
VỚI MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH, ĐẶC ĐIỂM 
LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO 
ĐƢỜNG TÝP 2 CÓ HỘI CHỨNG ĐỘNG MẠCH VÀNH CẤP ......... 75 
3.3.1. Li n quan n ng độ homocystein huyết tương với một số yếu tố 
nguy cơ tim mạch ở ệnh nh n đái tháo đường týp 2 có hội chứng 
động mạch v nh cấp ................................................................................ 75 
3.3.2. Li n quan n ng độ homocystein huyết tương với một số đ c 
điểm l m s ng ........................................................................................ 83 
3.3.3. Li n quan n ng độ homocystein huyết tương với một số đ c 
điểm cận l m s ng .................................................................................... 86 
Chƣơng 4: BÀN LUẬN ................................................................................. 91 
4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ............ 91 
4.1.1. Đ c điểm tu i giới ch số khối cơ thể của 3 nhóm nghi n cứu ... 91 
4.1.2. Một số yếu tố li n quan đến iến chứng của ệnh đái tháo 
đường týp 2 .............................................................................................. 92 
4.1.3. Một số đ c điểm l m s ng cận l m s ng của ệnh nh n đái 
tháo đường týp 2 có hội chứng động mạch v nh cấp .............................. 95 
4 N N ĐỘ HOMO T IN H ẾT TƯ N Ở ỆNH 
NH N ĐÁI THÁO ĐƯỜN T P HỘI HỨN ĐỘN 
MẠ H NH ẤP ................................................................................... 98 
4.2.1. N ng độ homocystein huyết tương chung ..................................... 98 
4.2.2. N ng độ homocystein huyết tương theo giới .............................. 105 
4.2.3. N ng độ homocystein huyết tương theo nhóm tu i .................... 107 
4.2.4. N ng độ homocystein huyết tương theo thời gian m c ệnh đái 
tháo đường týp 2 .................................................................................... 108 
4.2.5. N ng độ homocystein huyết tương v một số yếu tố nguy cơ tim 
mạch ở nhóm đái tháo đường týp 2 có hội chứng động mạch v nh cấp ..... 109 
4.3. IÊN QUAN N NG ĐỘ HOMOCYSTEIN HUYẾT TƢƠNG 
VỚI MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH, ĐẶC ĐIỂM 
LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO 
ĐƢỜNG TÝP 2 CÓ HỘI CHỨNG ĐỘNG MẠCH VÀNH CẤP ....... 113 
4.3.1. Li n quan n ng độ homocystein huyết tương với một số yếu tố 
nguy cơ tim mạch của ệnh nh n đái tháo đường týp 2 ........................ 113 
4.3.2. Li n quan n ng độ homocystein huyết tương với một số đ c 
điểm l m s ng ........................................................................................ 121 
4.3.3. Li n quan n ng độ homocystein huyết tương với một số đ c 
điểm cận l m s ng .................................................................................. 127 
KẾT LUẬN .................................................................................................. 134 
KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 136 
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN 
CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
PHỤ LỤC 
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT 
AACE : American Assocication of Clinical Endocrinnologists 
 Hiệp hội các nh nội tiết l m s ng M 
ADA : American Diabetes Assocication (Hội đái tháo đường M ) 
ACC : American College of Cardiology (Trường môn tim mạch M ) 
ACCF : American College of Cardiology Foundation 
 Hiệp hội trường môn tim mạch M 
AHA : American Heart Association Hội tim mạch M 
AGE : Advanced glycosylated end products 
 (Sản phẩm tận ậc cao của quá trình đường hóa protein) 
BHMT : Betain homocystein methyltransferase 
BMI : Body Mass Index (Ch số khối cơ thể 
CBS : Cystathionine ß-synthase 
CI : Confidence interval Khoảng tin cậy) 
CRP hs : High-sensitivity C-reactive protein (Protein phản ứng C độ nhạy cao) 
CS : Cộng sự 
CSE : Cystathionine-γ-lyase 
CZ : Ciglitazone 
DSA : Digital subtraction angiography (K thuật ch p mạch máu xóa nền) 
ĐMV : Động mạch v nh 
ĐTN : Đau th t ngực 
ĐTĐ : Đái tháo đường 
EASD : European Association for the Study of Diabetes 
 Hiệp hội nghi n cứu đái tháo đường Ch u Âu) 
ESC : European Society of Cardiology Hiệp hội tim mạch Ch u Âu) 
eNOS : Endothelial nitric oxide synthase Men t ng h p NO từ nội mạc) 
THA : Tăng huyết áp 
HbA1c : Hemoglobin A1C 
Hcy : Homocystein 
HDL-C : High density lipoprotein cholesterol 
ICAM-1 : Intercellular cell adhesion molecule-1 
IDF : International Diabetes Federation Li n đo n đái tháo đường Quốc tế) 
IU : Intemational unit Đơn vị quốc tế) 
LAD : Left anterior descending 
 Động mạch li n thất trước hay động mạch xuống trước trái 
LCx : Left circumflex Động mạch m hay động mạch m trái) 
LDL-C : Low density lipoprotein cholesterol 
LM : Left main Th n chung động mạch v nh trái hay nhánh trái chính) 
MAU : Microalbumin urine (Al umin niệu vi lư ng) 
MCP : Monocyte chemoattractant protein 
 Protein hóa ứng động ạch c u đơn nh n) 
MLCT : Mức lọc c u thận 
MS : Methionine synthase 
MTHFR : Methylenetetrahydrofolate reductase 
NCEP : National Cholesterol Education Program 
 Chương trình Giáo d c Quốc gia về Cholesterol) 
NMCT : Nh i máu cơ tim 
NO : Nitric oxid 
OR : Odds ratio Tỷ số ch nh) 
RCA : Right coronary artery Động mạch v nh phải) 
RR : Risk ratio Tỷ số nguy cơ) 
SAM : S-adenosylmethionine 
TBMMN : Tai iến mạch máu não 
TG : Triglyceride 
THA : Tăng huyết áp 
THF : Tetrahydrofolate 
TNF : Tumor necrosis factor (Yếu tố hoại t khối u) 
TNT hs : High-sensitive troponin T (Troponon T độ nhạy cao) 
VCAM : Vascular cell adhesion molecule Ph n t kết dính tế o mạch máu) 
UKPDS : United Kingdom Prospective Diabetes Study 
 (Nghi n cứu tiến cứu đái tháo đường ở Vương quốc Anh) 
WHF : World Heart Federation (Li n đo n tim mạch thế giới) 
WHO : World Health Orgnization T chức y tế thế giới) 
DANH MỤC BẢNG 
Bảng Tên bảng Trang 
1.1. Các nghiên cứu n ng độ homocystein ở ệnh nh n ĐTĐ týp 2 ........... 32 
2.1. Tiêu chuẩn phân loại ch số khối cơ thể áp d ng cho người ch u 
trưởng th nh .......................................................................................... 50 
2.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán tăng huyết áp ..................................................... 50 
2.3. Phân loại rối loạn lipid máu .................................................................. 51 
2.4. M c tiêu kiểm soát các ch số ở bệnh nh n đái tháo đường týp 2 ........ 52 
3.1. Tu i trung ình của các nhóm nghiên cứu............................................ 56 
3.2. Tỷ lệ đối tư ng nghi n cứu theo giới ở các nhóm nghi n cứu ............. 56 
3.3. Tỷ lệ đối tư ng nghi n cứu theo nhóm tu i ở các nhóm nghi n cứu ... 57 
3.4. So sánh tỷ lệ, giá trị trung bình ch số khối cơ thể của bệnh nhân ....... 57 
3.5. Một số yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nh n đái tháo đường ............. 58 
3.6. Tỷ lệ giá trị trung ình thời gian phát hiện ệnh đái tháo đường ........ 59 
3.7. Đ c điểm lâm sàng, xét nghiệm ở bệnh nh n đái tháo đường týp 2 ..... 60 
3.8. Đ c điểm l m s ng ở các thể bệnh của hội chứng động mạch vành cấp .... 61 
3.9. N ng độ men tim, CRP hs ở các thể bệnh của hội chứng động 
mạch vành cấp ....................................................................................... 62 
3.10. Đ c điểm điện tim ở ệnh nh n đái tháo đường týp 2 có hội chứng 
động mạch vành cấp .............................................................................. 62 
3.11. Đ c điểm si u m tim ở ệnh nh n đái tháo đường týp 2 có hội 
chứng động mạch vành cấp ................................................................... 63 
3.12. Tỷ lệ vị trí, tính chất t n thương động mạch v nh qua ch p động 
mạch v nh ............................................................................................. 64 
3.13. Xác định giá trị tăng n ng độ homocystein huyết tương theo nhóm 
chứng ình thường ................................................................................ 66 
3.14. Tỷ lệ tăng n ng độ homocystein huyết tương ở bệnh nhân .................. 67 
3.15. N ng độ trung ình homocystein huyết tương theo giới và nhóm 
nghiên cứu ............................................................................................. 67 
3.16. Tỷ lệ tăng n ng độ homocystein huyết tương theo giới và nhóm 
nghiên cứu ............................................................................................. 68 
3.17. N ng độ trung ình homocystein huyết tương theo nhóm tu i v 
nhóm nghiên cứu ................................................................................... 68 
3.18. Tỷ lệ tăng n ng độ homocystein huyết tương theo nhóm tu i v 
nhóm nghiên cứu .............................................................. ... th type 2 diabetes mellitu s", Journal of Lipid and A therosclerosis. 2(1): 27-35. 
97. International D iabetes Federation (2015), ID F diabetes at las, 7th ed ition, Vancouver, Canada. 
98. Jager, A., Kostense, P.J., Nij pels, G., et al. (2001), "Serum homocysteine levels are associated with the development of (micro)albuminuria. The Hoorn Study ", Arterioscleros is, th rombos is and vascular biology. 21: 74-81. 
99. Jakubow ski, H. (2008), "Journal of physiology and pharmacology ", The pathophys iolog ical hypo thesis o f homocysteine thio lactone-mediated vascular disease. 59(9): 155-67. 
100. Jellinger, P.S., Smit h, D.A., Mehta, A.E., et al. (2012), "Gu idelines for Management of Dyslipidemia and Prevention of Atherosclerosis ", Endocr ine practice. 18(1): 1-78. 
101. Kajbaf, F., Ghaffari, M.A., Kajbaf, M.J. (2012), "Reduced serum homocysteine levels in diabetic patients", Iranian Journal of Pa thology 7(1): 14-8. 
102. Kang , S.S., Wong, P.W., Malinow, M.R. (1992), "Hyperhomocyst(e)inemia as a risk factor for occlusive vascular disease", Annual Review of Nutr ition. 12: 279-98. 
103. Kaze mi, M.B., Eshraghian, K., Omrani, G.R., et al. (2006), "Homocysteine level and coronary artery disease", Angiology. 57(1): 9-14. 
104. Keebler, M.E., De Souza, C ., Fonseca, V. (2001), "Diagnos is and treatment of hyperhomocysteinemia", Current atherosclerosis reports. 3(1): 54-63. 
105. Khot, U.N. , Khot, M.B., Bajzer, C.T., et al. (2003), "Prevalence of conventional risk factors in patien ts with coronary heart disease", Journal o f the American med ical association. 290(7): 898-904. 
106. Kidney disease improving g lobal outcomes – KDIGO (2012), "Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chron ic Kidney Disease ", Kidney International Supp lements. 3 (1): 5-14 . 
107. Kim, M.C., Kini, A.S., F uster, V. (2013), "Defin itions and pathogenesis of acute coronary syndromes", Hurst's The hear t, pp. 249-57. 
108. Kothe kar, M.A. (2007), "H omocysteine in cardiovascular disease: A culprit or an innocent bystander?", Indian journal o f medical sciences. 61 (6): 361-71. 
109. Koubaa, N . (2011), "In teractions between total plasma homocysteine, oxidized LDL levels, thio lactonase activit ies and dietary habits in Tunis ian diabetic pat ients", Role o f the ad ipocyte in development o f type 2 diabetes pp. 179-94. 
110. Kumar, J., Ingelsson, E., Lind, L. (2015), "No evidence of a causal relationsh ip between plasma homocysteine and type 2 diabetes a Mendelian randomization study ", F rontiers in Cardiovascular Medicine. 2 (11): 1-6. 
111. Kurowska, M., Tarach, J.S., Gernand, W., et al. (2007), "Comparison of p lasma homocysteine concentrations (HYC) in patients with acute coronary syndrome (ACS) and newly or previously diagnosed type 2 diabetes", Endocrine Abs tracts. 14, p. 51. 
112. Liu, M., Ding, X.M. (2009), "The correlation between serum homocysteine and hs-CRP level in acute coronary syndrome patients with type 2 diabetes ", Chinese Journa l of Clinical Healthcare. 12(3): 268-70. 
113. Looker, H.C. , Fagot, C.A., Gunter, E.W. (2003), "Homocysteine as a risk factor for nephropathy and retinopathy in type 2 diabetes", Diabetolog ia. 46 : 766-72 . 
114. Loscalzo, J. (2006), "Homocysteine trials - clear outcomes for complex reasons", The ne w Eng land journa l of medicine. 354(15): 1629-32. 
115. Ma, Y., Li, L., Geng, X.B. (2016), "Correlation between hyperhomocysteinemia and outcomes of patients with acute myocardial infarction", American Journa l of Therapeu tics 23(6): e1464-e8. 
116. MacIsaac, Richar d J., Watts, Gerald F. (2005), "Diabetes and the kidney", Diabetes chronic complications, pp. 21 - 48. 
117. Mahalle, N.P., Garg, M.K., Kulkar ni, M.V., et al . (2013), "D ifferences in traditional and non tradi tional risk factors with special reference to nutritional factors in patients with coronary artery disease with or without d iabetes mellitu s", Ind ian Journal o f endocrino logy and metabolism 17(5): 844-50. 
118. Malinow , M.R., Bostom, A.G., Krauss, R.M. (1999), "Homocyst(e)ine, diet and cardiovascular diseases. A Statement for healthcare professionals from the nutrit ion committee, American Heart Association ", Circula tion. 99: 178-82. 
119. Marcus, J., Sarnak, M.J., Me non, V. (2007), "Homocysteine lowering and cardiovascular disease risk: lost in translat ion ", The Canadian journal of cardio logy . 23(9): 707-10. 
120. Martín-Timón, I. , Sevillano-Collantes, C., Segura-Galindo, A. (2014), "Type 2 diabetes and cardiovascular disease: Have all risk factors the same strength?", W orld Jounal Diabetes. 5(4): 444-70. 
121. Masuda, Y., Kubo, A., Kokaze, A., et al. (2008), "Factors associated with serum total homocysteine level in type 2 diabetes", Environmental health and preventive medicine . 13(3): 148-55. 
122. Meeking, D., Holland, E., Land, D. (2005), "D iabetes and the foot disease", Diabetes chron ic complications, pp. 49-78. 
123. Mehta, K.N., C hag, M.C., Parikh, K.H., et al. (2005), "Effect of folate treatment on homocysteinemia in cardiac patients: A prospective study ", Ind ian journa l of pharmacology. 37 (1): 13-7. 
124. Mello, A.L. (2012), "Evaluation of plasma homocysteine level according to the C677T and A1298C po lymorphism of the enzyme MTHRF in type 2 diabetic adults", A rquivos bras ileiro s de endocrino logia e metabologia. 56(7): 429-34. 
125. Miller, A.L., Kelly, G.S. (1997), "Homocysteine metabolism: nutritional modulat ion and impact on health and disease", Alternative Medicine Review 2(4): 234-54. 
126. Mirdamadi, A., Far zamnia, H., Var zandeh, P., et al. (2011), "Assoc iation between serum homocysteine concentration with coronary artery disease in Iranian patients", Atherosclerosis Journal 7(2): 63-7. 
127. Molitch, M.E., DeFronzo, R.A., Franz, M.J. , et al. (2004), "Nephropathy in diabetes", D iabetes Care. 27 (1): S79-88. 
128. Mooradian, A.D. (2003), "Cardiovascular disease in type 2 diabets mellitu s ", A rchives of internal medicine. 163. 
129. Murthy, S.N., Matta, A.S., Monda l, D., et al. (2003), "Methods in assess ing homocysteine metabolism", Metabo lic syndrome and rela ted diso rders. 1(2): 129-40. 
130. Ndrepepa, G., Kastrati, A., Braun, S., et al. (2006), "A prospective cohort study of predictive value of homocysteine in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease", Clinica chim ica acta. 373(1-2): 70-6. 
131. Ndrepepa, G., Kastrati, A., Braun, S., et al. (2008), "Circulating homocysteine levels in patien ts with type 2 diabetes mellitus", Nutrit ion, metabolism & cardiovascula r diseases. 18: 66-73. 
132. Nygard, O., Nordrehaug, J.E., Refsum, H., et al. (1997), "Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease", The new Eng land journal of medicine. 337(4): 230-6. 
133. Omland, T., Samuelsson, A., Hartford, M., et al. (2000), "Serum homocystein concentration as an indicator of survival in pat ient with acute coranory syndrome", Archives of internal medicine. 160: 1834-40. 
134. Oudi, M.E., Aouni, Z., Mazigh, C., et al. (2010), "Homocysteine and markers of inflammation in acute coronary syndrome", Experimental and cl inical ca rdiology. 15(2): e25-8. 
135. Ozmen, B., Ozmen, D., Turgan, N. , et al. (2002), "Associat ion between homocysteinemia and renal function in pat ients with type 2 diabetes mellitus", Annals of Clinical & Labora tory Science. 32(3): 279-86. 
136. Papazafiropoulou, A., Katsilambros, N., Tento louris, N. (2008), "Novel risk factors for atherosclerosis" , The Open B iomarkers Journal. 1: 36-47. 
137. Passaro, A., Ca lzoni, F., Vo lpato, S., et al. (2003), "Effect of metabolic control on homocysteine levels in type 2 diabetic patients : a 3-year follow-up", Journal of internal medicine. 254(3): 264-71. 
138. Powers, A.C (2012), "Diabetes melli tus", Harrison's Principles of In ternal Medicine, 18th. 344: 603-36. 
139. Refsum, H., Smit h, A.D., Ueland, P.M., et al. (2004), "Facts and recommendations about tota l homocysteine determinations: An expert op inion", Clinical Chemistry. 50(1): 3-32. 
140. Rosenson, R.S., Kang, D.S (2015), "Overview of homocysteine", Uptodate: 1-19. 
141. Rosenzweig, J.L., Ferrannini, E., Grundy, S.M., et al. (2008), "Primary prevention of cardiovascular disease and type 2 diabetes in pat ients at metabolic risk: An endocrine society clinical practice guideline ", Journa l of Clinical E ndocrinology & Metabolism. 93(10): 3671-89 . 
142. Rudy , A., Kowalska, I ., Straczkowski, M., et al. (2005), "Homocysteine concentrations and vascular complications in patien ts with type 2 diabetes", Diabetes & metabo lism. 31(2): 112-27 . 
143. Russo, G.T., Di Benedetto, A., Gior da, C., et al. (2004), "Correlates of total homocysteine plasma concentration in type 2 diabetes", European journa l of cl inical investigation . 34(3): 197-204. 
144. Rydén, L., Standl, E., Bartnik, M., et al. (2007), "G uidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: full text" , European Heart Journal. Supp lement C, p. 72 . 
145. Rydén, Lars, a l, et (2013), "E SC Guidelines on d iabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EA SD", European Hear t Journa l 34: 3035 - 87. 
146. Sainani, G.S., Ta lwalkar, P.G., Wadia, R.S., et al . (2007), "H omocysteine - its importance in vascular disease", Hyperhomocysteinemia and its implications in a therosclerosis - The Indian Scenario, pp. 11-20. 
147. Schaffer, A., Verdoia, M., Cassetti, E., et al. (2014), "Relat ionsh ip between homocysteine and coronary artery disease. Results from a large prospective cohort s tudy ", Thrombosis Research : 1-6. 
148. Schalinske, K.L., Smazal , A.L. (2012), "Homocysteine imbalance: a pathological metabolic marker", A dvances in nu trit ion. 3(6): 755-62. 
149. Selhub, J. (1999), "Homocysteine metabolism", Annua l review o f nutrition. 19 : 217-46. 
150. Sen, U., Tyag i, S.C. (2010), "Homocysteine and hypertension in diabetes: D oes PPARγ have a regulatory role?", PPAR Research. 2010: 1-12 . 
151. Sha ikh, M.K., Devrajani, B.R. , Shaikh, A., et al. (2012), "Plasma homocysteine level in patients with diabetes mellitu s", World Applied Sciences Journal. 16(9): 1269-73. 
152. Shargorodsky .M, et al (2009), "Serum homocysteine, folate, vitamin B12 levels and arterial stiffness in diabet ic patients : which of them is really important in atherogenesis?", D iabetes Metab Res Rev. 25: 70 - 5. 
153. Shot liff, K., D uncan, G. (2005), "Diabetes and the eye", Diabetes chronic complica tions, pp. 1-20 . 
154. Soinio, M., Marnie mi, J ., Laakso, M., et al. (2004), "Elevated p lasma homocysteine level is an independent predictor of coronary heart disease events in patients with type 2 diabetes mellitus", Annals of in ternal med icine. 140: 94-100. 
155. Sonkar, S.K., Sonkar, G.K., Soni, D., et al. (2014), "Plasma homocysteine level and its clinical correlation with type 2 diabetes mellitu s and its complications", International Journal o f Diabetes in Developing Countr ies. 34(1): 3-6. 
156. Stehouwer, C.D., Guldener, V.C. (2003), "Does homocysteine cause hypertension?", Clin ical chemis try and labora tory medicine. 41(11): 1408-11. 
157. Stubbs, P.J., A l-Obaidi, M.K., Conroy, R.M., et al. (2000), "Effect of plasma homocysteine concentration on early and late events in patients w ith acute coronary syndromes", Circulation. 102(6) : 605-10. 
158. Sundström, J., Sullivan, L., D'A gostino, R.B., et al. (2003), "Plasma homocysteine, hypertension incidence, and blood pressure trac king : The Framingham Heart Study ", Hypertens ion. 42(6): 1100-5. 
159. Tehlivets, O. (2011), "Homocysteine as a risk factor for atherosclerosis: Is i ts conversion to S-Adenosy l-L-Homocysteine the key to deregulated lipid metabolism?", Journa l of Lipids. 2011: 1-11. 
160. The Centers for Medicare & Medicaid Services (2013), "Cardiac Risk A ssessment-Laboratory Tests", National Medical P olicy: 1 - 46. 
161. Tur ner, R.C., Holman, R.R ., Cull, C.A., et al. (1998), "Intensive b lood-glucose control with su lphony lureas or insulin compared with conven tional treatment and risk of complications in pat ients with type 2 diabetes (UKPDS 33)", The Lancet 352(837-53). 
162. Ueland, P.M., Nygår d, O., Vollset, S.E., et al. (2001), "The Hordaland homocysteine studies", Lipids 36: S33-9. 
163. Van, Guldener, C., Stehouwer, C.D. (2003), "H omocysteine and cardiovascular complications in diabetes ", Diabetes voice. 48(3): 31-3. 
164. Van, Oijen, M.G., Claesse n, B.E., C lappers, N., et al. (2008), "Prognostic value of free plasma homocysteine levels in patients hospitalized with acute coronary syndrome ", The American Journal of Card iology. 102(2): 135-9. 
165. Vangelder, E., Delecourt, F., Car dozo, M.B., et al. (2006), "Hyperhomocysteinaemia and type 2 diabetes", Annales de bio logie clinique . 64(5) : 485-9. 
166. Vasubabu, N., Lakshmaiah, V., R aghavendra, Prasad, B.N. (2012), "Study of serum homocysteine levels in acute myocardial infarction and the first degree relative in a rural Medical Centre", Journal of clinical and biomed ical sciences. 2(1): 15-21. 
167. Veeranna, V., Zalaw adiya, S. K., Niraj, A., et al. (2011), "Homocysteine and reclassification of cardiovascular disease risk", Journa l of the American college of cardiology. 58(10): 1025-33. 
168. Welch, G.N., Loscalzo, J. (1998), "Homocysteine and atherothrombosis ", The New E ngland Journa l of Medicine. 338(15): 1043-50. 
169. Wierzbic ki, A.S. (2007), "Homocysteine and cardiovascular disease: a review of the evidence", Diabetes & vascular disease research. 4(2): 143-50. 
170. Wije koon, E.P., Brosnan, M.E., Brosnan, J.T. (2007), "Homocysteine metabolism in diabetes ", Biochemical society transactions. 35(Pt 5): 1175-9. 
171. Williams, K.T., Schalinske , K.L. (2010), "Homocysteine metabolism and its relation to health and disease", B iofactors. 36(1): 19-24. 
172. World Health Organization (2007), "Prevention of Cardiovascular Disease", Guide lines fo r Assessment and M anagement o f Cardiovascu lar Risk p. 8. 
173. Yan, G., Wang, D., Q iao, Y., et al. (2015), "Relationship between hyperhomocysteine and long-term outcome of coronary artery disease patients after drug-eluting stent implan tation ", Zhonghua Xin Xue Guan B ing Za Zhi. 43(11): 943-7. 
174. Yang, F., Tan, H.M., Wang, H. (2005), "Hyperhomocysteinemia and atherosclerosis", Acta Physiolog ica Sin ica. 57(2): 103-14. 
175. Yanxian, W.U., Jiankai, Z., Y uying, C ., et al. (2013), "Occurrence and prognosis of coronary slow flow in emergency percutaneous coronary intervention: corre lations with homocysteine", Biochemical Society transactions. 33(3): 416-9. 
176. Zylberstein, D.E., Bengtsson, C., Björ kelund, C., et al. (2004), "Serum homocysteine in relation to mortal ity and morbidity from coronary heart disease. A 24-year follow-up of the population study of women in Gothenburg", Circulat ion. 109: 601-6.