Luận án Nghiên cứu nồng độ vitamin D3 (25 - 0h), interleukin - 6 huyết thanh và mối liên quan đến mức độ hoạt động bệnh của bệnh viêm khớp dạng thấp

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ HIỀN
NGHI£N CøU NåNG §é VITAMIN D3(25-0H), INTERLEUKIN-6 HUYÕT THANH Vµ MèI LI£N QUAN 
§ÕN MøC §é HO¹T §éNG BÖNH CñA BÖNH
VI£M KHíP D¹NG THÊP
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI - 2021
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO 	BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ HIỀN
NGHI£N CøU NåNG §é VITAMIN D3(25-0H), INTERLEUKIN-6 HUYÕT THANH Vµ MèI LI£N QUAN 
§ÕN MøC §é HO¹T §éNG BÖNH CñA BÖNH
VI£M KHíP D¹NG THÊP
Chuyên ngành 	: Nội - Xương khớp
Mã số	: 62720142
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. Trần Thị Minh Hoa
HÀ NỘI - 2021
LỜI CẢM ƠN
LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Nguyễn Thị Hiền, nghiên cứu sinh khóa 34, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Nội – Xương Khớp, xin cam đoan:
Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS Trần Thị Minh Hoa
Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam
Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 25 tháng 05 năm 2021
Người viết cam đoan
Nguyễn Thị Hiền
CÁC CHỮ VIẾT TẮT
TT
Phần viết tắt
Phần viết đầy đủ
1
Anti-CCP
Anti-cyclic citrullinated peptide 
2
ACR 
American College of Rheumatology - Hội Thấp Mỹ
3
CDAI
Clinical Disease Activity Index
Chỉ số hoạt động bệnh lâm sàng
4
CKBS
Cứng khớp buổi sáng
5
CRP
C-reactive protein
6
DAS
Disease Activity Score - Chỉ số hoạt động bệnh
7
DAS28
Disease Activity Score for 28 Joints 
Chỉ số hoạt động bệnh 28 khớp
8
DAS28-CRP
Chỉ số DAS28 sử dụng nồng độ CRP 
9
DAS28-ERS
Chỉ số DAS28 sử dụng tốc độ lắng hồng cầu 
10
DMARDs
Disease-Modifying Antirheumatic Drugs
Nhóm thuốc cải thiện tiến triển bệnh
11
ESR/TĐLHC
Erythrocyte Sedimentation Rate - Tốc độ lắng hồng cầu
12
ĐGBN/ PtGA
Đánh giá của bệnh nhân về mức độ ảnh hưởng của tình trạng viêm khớp đến sức khỏe hiện tại
13
ĐGBS/ PhGA
Đánh giá của bác sỹ về mức độ hoạt động bệnh viêm khớp dạng thấp hiện tại
14
EULAR 
European League Against Rheumatism
Hội Thấp khớp học châu Âu
15
HĐB
Hoạt động bệnh
16
IL
Interleukin
17
RF
Rheumatoid Factor - Yếu tố thấp
18
SD
Standard Deviation - Độ lệch chuẩn
19
SDAI
Simple Disease Activity Index
Chỉ số hoạt động bệnh đơn giản
20
TJC28/SLKĐ28
Số lượng khớp đau trong 28 khớp ngoại vi
21
SJC28/SLKS28
Số lượng khớp sưng trong 28 khớp ngoại vi
22
T0
Thời điểm bắt đầu điều trị chuẩn
23
T3
Thời điểm 3 tháng sau điều trị chuẩn
24
T6
Thời điểm 6 tháng sau điều trị chuẩn
25
TNF-α
Tumor Necrosis Factor alpha -Yếu tố hoại tử u alpha
26
VKDT
Viêm khớp dạng thấp
27
x̅
Trung bình
28
ROC
Receiver Operating Characteristic
29
ACR
American College of Rheumatology - Hội thấp khớp học Hoa Kỳ
30
VAS
Mức độ đau/mức độ bệnh
31
RAPID3
The Routine Assessment of Patient Index Data 3
32
VDR
Receptor của vitamin D
33
VDBP
Protein vận chuyển vitamin D
34
INFα
Interferon alpha
MỤC LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. 	Tuổi, tuổi khởi phát bệnh và thời gian bị bệnh của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp	58
Bảng 3.2. 	Một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp	60
Bảng 3.3. 	Một số đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp	60
Bảng 3.4. 	Các chỉ số đánh giá mức độ hoạt động bệnh của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp	60
Bảng 3.5. 	Nồng độ vitamin D3(25-OH) huyết thanh của các đối tượng nghiên cứu	62
Bảng 3.6. 	Nồng độ IL-6 huyết thanh của các đối tượng nghiên cứu	64
Bảng 3.7. 	Đặc điểm nồng độ IL-6 huyết thanh của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp	65
Bảng 3.8. 	So sánh nồng độ IL-6 theo nồng độ vitamin D3(25-OH) huyết thanh	67
Bảng 3.9. 	Liên quan giữa một số chỉ tiêu cận lâm sàng với nồng độ vitamin D3 (25-OH) ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.	69
Bảng 3.10. 	Liên quan giữa một số chỉ tiêu cận lâm sàng với nồng độ IL-6 huyết thanh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.	70
Bảng 3.11. 	Liên quan giữa nồng độ vitamin D3(25-OH), IL-6 huyết thanh với tổn thương trên X-quang ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.	71
Bảng 3.12. 	So sánh nồng độ vitamin D3(25-OH), IL-6 huyết thanh theo điều trị glucocorticoid	71
Bảng 3.13. 	So sánh các chỉ tiêu đánh giá mức độ hoạt động bệnh theo nồng độ vitamin D3(25-OH) huyết thanh	72
Bảng 3.14. 	So sánh các chỉ tiêu đánh giá mức độ hoạt động bệnh theo nồng độ IL-6 huyết thanh	72
Bảng 3.15. 	So sánh nồng độ vitamin D3(25-OH), IL-6 huyết thanh theo chỉ số DAS28-CRP	73
Bảng 3.16. 	So sánh tương quan nồng độ vitamin D3(25-OH), IL-6 huyết thanh với các chỉ số đánh giá HĐB	73
Bảng 3.17. 	Đặc điểm chung của nhóm bệnh được theo dõi sau điều trị	74
Bảng 3.18. 	Thay đổi các chỉ số đánh giá mức độ hoạt động bệnh của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp sau điều trị chuẩn	74
Bảng 3.19. 	Thay đổi nồng độ vitamin D3 (25-OH), IL-6 huyết thanh của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp sau điều trị chuẩn	75
Bảng 3.20. 	Tương quan nồng độ vitamin D3(25-OH) với IL-6 huyết thanh ở thời điểm bắt đầu nghiên cứu, sau 3 tháng (T3), sau 6 tháng (T6)	75
Bảng 3.21. 	Tương quan nồng độ vitamin D3(25-OH), IL-6 huyết thanh với các chỉ tiêu đánh giá mức độ HĐB ở thời điểm bắt đầu nghiên cứu (T0)	76
Bảng 3.22.	 Tương quan nồng độ vitamin D3(25-OH), IL-6 huyết thanh với các chỉ tiêu đánh giá mức độ HĐB ở thời điểm sau 3 tháng (T3)	76
Bảng 3.23.	 Tương quan giữa nồng độ vitamin D3(25-OH), IL-6 huyết thanh với các chỉ tiêu đánh giá mức độ HĐB ở thời điểm sau 6 tháng (T6)	77
Bảng 4.1. 	So sánh nồng độ vitamin D3(25-OH) huyết thanh của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp và nhóm chứng	88
Bảng 4.2. 	So sánh nồng độ IL-6 huyết thanh của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp và nhóm chứng	91
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. 	Phân bố bệnh nhân viêm khớp dạng thấp theo giới tính	57
Biểu đồ 3.2. 	Phân bố bệnh nhân viêm khớp dạng thấp theo độ tuổi	58
Biểu đồ 3.3. 	Phân bố bệnh nhân viêm khớp dạng thấp theo thời gian mắc bệnh	59
Biều đồ 3.4. 	Đặc điểm về điều trị của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp trước khi vào nghiên cứu	59
Biểu đồ 3.5. 	Phân bố bệnh nhân viêm khớp dạng thấp theo chỉ số DAS28-CRP	61
Biểu đồ 3.6. 	Phân bố bệnh nhân viêm khớp dạng thấp theo tổn thương X quang	61
Biểu đồ 3.7. 	Phân bố bệnh nhân viêm khớp dạng thấp theo nồng độ vitamin D3(25-OH) huyết thanh	62
Biểu đồ 3.8. Phân bố nồng độ vitamin D3(25-OH) huyết thanh ở bệnh nhân VKDT theo giới tính	63
Biểu đồ 3.9. Phân bố nồng độ vitamin D3(25-OH) huyết thanh ở bệnh nhân VKDT theo tuổi	64
Biểu đồ 3.10. 	Đường cong ROC của nồng độ IL-6 huyết thanh	65
Biểu đồ 3.11. 	Phân bố bệnh nhân viêm khớp dạng thấp theo nồng độ IL-6	66
Biểu đồ 3.12. Phân bố nồng độ IL-6 huyết thanh ở bệnh nhân VKDT theo giới tính	66
Biểu đồ 3.13. Phân bố nồng độ IL-6 huyết thanh ở bệnh nhân VKDT theo tuổi	67
Biểu đồ 3.14. Tương quan nồng độ vitamin D3(25-OH) và IL-6 huyết thanh	68
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1.	 Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp	4
Hình 1.2. 	Cấu trúc của vitamin D	14
Hình 1.3. 	Nguồn vitamin D ở người	15
Hình 1.4. 	Vai trò của vitamin D3(25-OH) trong điều hoà miễn dịch	18
Hình 1.5. 	Vitamin D3(25-OH) điều hòa miễn dịch trong bệnh VKDT	21
Hình 1.6. 	Cấu tạo phân tử của IL-6	26
Hình 1.7. 	Tác dụng miễn dịch của IL-6	27
Hình 1.8. 	Cơ chế tác dụng của IL-6	28
Hình 1.9. 	Các con đường viêm được kích hoạt bởi IL-6	31
Hình 1.10. 	Cơ chế vitamin D3(25-OH) ức chế sản xuất IL-6	37
Hình 1.11. 	Mối liên quan của vitamin D và IL-6 trong cơ chế điều hoà miễn dịch	38
Hình 2.1. 	Vị trí 28 khớp ngoại vi để xác định số lượng khớp sưng và số lượng khớp đau	51
Hình 2.2. 	Thước đánh giá thang điểm đau VAS	52
Hình 2.3. 	Sơ đồ thiết kế nghiên cứu	56
ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là bệnh tự miễn được điều khiển bởi nhiều tế bào miễn dịch và các cytokine [1]. Bệnh gặp nhiều nhất trong nhóm bệnh tự miễn (chiếm 20%) gây nhiều biến chứng nặng nề. Tổn thương cơ bản của bệnh tại màng hoạt dịch khớp dẫn tới sưng đau, biến dạng và phá hủy màng hoạt dịch khớp, gây tàn phế và tử vong sớm cho người bệnh [2]. Việc đánh giá mức độ hoạt động bệnh rất quan trọng trong chẩn đoán, điều trị và theo dõi bệnh. Cho tới nay có tới hơn 60 công cụ đánh giá mức độ hoạt động bệnh tuy nhiên thang điểm DAS28, CDAI, SDAI được sử dụng nhiều nhất do độ chính xác và tính thông dụng.
Vitamin D là một nhóm tiền hormon tan trong dầu, không chỉ có vai trò quan trọng trong chuyển hóa xương và canxi mà còn là một trong những yếu tố môi trường quan trọng liên quan đến nhiều bệnh tự miễn do có vai trò điều chỉnh quá trình miễn dịch. Vitamin D3(25-OH) là dạng lưu hành của vitamin D trong huyết thanh có vai trò ức chế miễn dịch, bảo vệ chống lại các bệnh tự miễn, ngăn ngừa sự tiến triển nặng lên của bệnh do ức chế miễn dịch ở cả miễn dịch dịch thể và miễn dịch tế bào [3],[4]. Sự thiếu hụt vitamin D3(25-OH) hay gặp ở bệnh nhân VKDT và giảm nồng độ vitamin D3(25-OH) huyết thanh có liên quan đến đợt tiến triển của bệnh [5],[6].
Interleukin 6 (IL-6) là một cytokin đa chức năng đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT và có liên quan đến mức độ hoạt động bệnh, các triệu chứng lâm sàng và mức độ phá hủy khớp trên hình ảnh X-quang [7]. Hiểu biết về IL-6 mang lại giá trị và tiến bộ lớn trong điều trị bệnh, thuốc ức chế IL-6 (tocilizumab) kiểm soát được quá trình viêm khớp, bảo tồn cấu trúc khớp, tránh tàn phế, cải thiện được các triệu chứng toàn thân và chất lượng sống của bệnh nhân. Hiệu quả và tính an toàn của thuốc đã được chứng minh qua các nghiên cứu trong và ngoài nước, hiện nay thuốc ức chế IL-6 trở thành một lựa chọn mong muốn đạt đích trong điều trị bệnh VKDT [8].
Hiện nay có nhiều nghiên cứu thấy rằng vitamin D và IL-6 có vai trò quan trọng trong bệnh tự miễn, đặc biệt với bệnh VKDT. Vitamin D3(25-OH) có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh VKDT bằng cách ức chế sự biểu hiện của các cytokin gây viêm bao gồm cả IL-6 [9]. Nồng độ vitamin D3(25-OH) huyết thanh có mối tương quan nghịch với nồng độ IL6 huyết thanh đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu [10], tuy nhiên cho đến nay vẫn còn nhiều mâu thuẫn. Vitamin D3(25-OH) ức chế tác dụng sinh lý của IL-6 cũng như làm giảm nồng độ IL-6 trong tế bào màng hoạt dịch khớp do ức chế sự tăng sinh và sản xuất IL-6 ở các tế bào miễn dịch của bệnh nhân VKDT [10, 11]. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu riêng rẽ về nồng độ vitamin D3(25-OH) và IL-6 huyết thanh ở bệnh nhân VKDT nhưng những nghiên cứu đánh giá về cơ chế tác động của vitamin D3(25-OH) lên hoạt động của IL-6 và mức độ hoạt động bệnh VKDT còn hạn chế mặc dù vai trò vitamin D3(25-OH) trong cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT là đề tài rất lớn đã và đang được các nhà nghiên cứu quan tâm mở rộng. Vì vậy chúng tôi thực hiện đồng thời kết hợp nghiên cứu vitamin D3(25-OH) và IL-6 trong đánh giá mức độ hoạt động bệnh VKDT với đề tài “Nghiên cứu nồng độ vitamin D3(25-OH), IL-6 huyết thanh và mối liên quan đến mức độ hoạt động bệnh của bệnh viêm khớp dạng thấp” gồm 2 mục tiêu sau:
1.	Xác định nồng độ vitamin D3(25-OH), interleukin-6 huyết thanh của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.
2.	Tìm hiểu mối liên quan của nồng độ vitamin D3(25-OH), interleukin-6 huyết thanh với mức độ hoạt động của bệnh viêm khớp dạng thấp.
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về bệnh viêm khớp dạng thấp (VKDT)
1.1.1. Khái niệm bệnh viêm khớp dạng thấp
VKDT là một bệnh tự miễn dịch đặc trưng bởi tình trạng viêm mạn tính ở màng hoạt dịch khớp, hiện tại nguyên nhân chưa rõ tuy nhiên VKDT là bệnh hệ thống nên có thể có nhiều triệu chứng ngoài khớp, bao gồm mệt mỏi, hạt dưới da, hội chứng Sjögren, tổn thương phổi, viêm màng ngoài tim, bệnh thần kinh ngoại vi, viêm mạch và các bất thường về huyết học [12].
1.1.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT 
Nguyên nhân gây bệnh chưa rõ ràng, viêm khớp dạng thấp được coi là bệnh tự miễn với sự tham gia của nhiều yếu tố như nhiễm khuẩn hoặc di truyền. Nhiều giả thuyết cho rằng, một số virus hay vi khuẩn phổ biến tác động vào yếu tố cơ địa thuận lợi hoặc yếu tố môi trường làm khởi phát bệnh.
	Cơ chế bệnh sinh của viêm màng hoạt dịch trong bệnh VKDT là sự phối hợp của nhiều yếu tố: gen, môi trường, miễn dịch; dẫn đến rối loạn hệ thống miễn dịch và phá vỡ cơ chế tự dung nạp. Hiện nay các yếu tố chính xác khởi động những quá trình này cũng như vai trò của yếu tố gen và môi trường phá vỡ hệ thống miễn dịch còn chưa rõ. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu cho thấy phản ứng miễn dịch xảy ra ở màng hoạt dịch đóng một vai trò cơ bản trong bệnh viêm khớp dạng thấp [13],[14].
Kháng nguyên là các tác nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể khởi phát một chuỗi các phản ứng miễn dịch, trong đó tế bào lympho T đóng vai trò then chốt. Các tế bào lympho T hoạt hóa, sau khi tiếp xúc với kháng nguyên, sẽ tập trung nhiều ở các khớp bị ảnh hưởng và giải phóng ra các cytokin như IL-6, TNF-α, IL-2... Các cytokin này có vai trò tác động lên các tế bào miễn dịch khác, trong đó có 3 loại tế bào chủ yếu: tế bào lympho B, tế bào đại thực bào, tế bào nội mạch máu màng hoạt dịch. Dưới tác động của các cytokin trên, các tế bào lympho B sản xuất ra yếu tố dạng thấp bản chất là các immunoglobulin, từ đó tạo ra các phức hợp miễn dịch lắng đọng trong khớp và gây tổn thương khớp. Các cytokin cũng hoạt hóa các đại thực bào sản xuất ra các cytokin khác gây kích thích các tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn, nguyên bào xơ tăng sinh, xâm lấn vào sụn tạo thành màng máu. Các tế bào trên sẽ sản xuất ra một loạt các enzyme như collagenase, gây hủy hoại sụn khớp và xương. Các cytokin do tế bào lympho T tiết ra còn hoạt hóa tế bào nội mô mao mạch màng hoạt dịch sản xuất ra các phân tử kết dính, thu hút các tế bào viêm đến khoang khớp. Các tế bào viêm lại giải phóng ra các cytokine khácHậu quả của các quá trình này là hình thành màng máu, hủy hoại sụn khớp, đầu xương dưới sụn, cuối cùng dẫn đến xơ hóa, dính và biến dạng khớp (Hình 1.1).
Hình 1.1. Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp [16]
Như vậy, cơ chế sinh bệnh VKDT là do cơ chế tự miễn dịch, dưới sự điều tiết của các tế bào như lympho T, T-CD4+, Th1 và Th17, tế bào lympho B, các cytokin tiền viêm như: TNF-α, IL-1, IL-6 và IL-33 dẫn đến tổn thương cơ bản là viêm mạn tính màng hoạt dịch và phá huỷ sụn khớp. Hậu quả của các quá trình này là hình thành màng máu, huỷ hoại sụn khớp, đầu xương dưới sụn cuối cùng dẫn đến xơ hoá, dính và biến dạng khớp.
1.1.3. Triệu chứng học bệnh viêm khớp dạng thấp 
Triệu chứng tại hệ vận động [18],[19],[20]
Các triệu chứng lâm sàng phổ biến của bệnh VKDT là kết quả của quá trình viêm ở các khớp, bao gân, gân và các túi thanh dịch. Bệnh nhân thường có triệu chứng cứng khớp buổi sáng kéo dài hơn 1 giờ. Khớp tổn thương sớm nhất phổ biến là các khớp nhỏ ở bàn tay và bàn chân. Số lượng khớp viêm lúc đầu có thể một khớp, vài khớp (≤ 4 khớp), hoặc nhiều khớp (≥ 5 khớp)[2].
Triệu chứng ngoài hệ vận động
Các biểu hiện ngoài khớp có thể xuất hiện trong các giai đoạn lâm sàng của VKDT, thậm chí còn có trước khi khởi phát viêm khớp. Thiếu máu mạ ... rleukin-11, leukemia inhibitory factor, and oncostatin M in rheumatoid arthritis. British Journal of Rheumatolog, 34(4):321-325.
93.	Robak T, Gladalska A, Stepień H, et al. (1998). Serum levels of IL-6 type cytokines and soluble IL-6 receptor in patients with rheumatoid arthritis. Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research, 11(1), 22-27
94.	Atsushi Ogata YK, Shinji Higaa and Kazuyuki Yoshizakic (2019). IL-6 inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis: A comprehensive review. Yonsei Medical Journal, 52(1):113-120.
95.	Kotake S, Sato K, Kim KJ, et al. (1996). Interleukin-6 and soluble interleukin-6 receptors in the synovial fluids from rheumatoid arthritis patients are responsible for osteoclast-like cell formation. Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research, 11(1), 88-95.
96.	Đặng Hồng Hoa (2012). Ức chế thụ thể interleukin-6: Hướng tiếp cận mới trong điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp. Tạp chí y học việt nam, 397, 30-35.
97.	Prado A.D. BMC, Piovesan D.M, et al. (2016). Ultrasound power Doppler synovitis is associated with plasma IL-6 in established rheumatoid arthritis. Cytokine, 8327-8332.
98.	Chung S.J, Kiler YJ, Park M.C, et al. (2011). The correlation between increased serum concentrations of interleukin-6 family cytokines and disease activity in rheumatoid arthritis patients. Yonsei Medical Journal, 52(1):113-120.
99.	Tekeoglu I, Hirochi H, Sag S, et al. (2016). Levels of serum pentraxin 3, IL-6, fetuin A and insulin in patients with rheumatoid arthritis. Cytokine, 83171-83175.
100.	Genovese MC, McKay JD, Nasonov EL, et al. (2008). Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthritis and rheumatism, 58(10), 2968-80.
101.	Emery P, Keystone E, Tony HP, et al. (2008). IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial. Annals of the rheumatic diseases, 67(11), 1516-23.
102.	Li S, Wu Z, Li L, et al. (2016). Interleukin-6 (IL-6) Receptor Antagonist Protects Against Rheumatoid Arthritis. Yonsei Medical Journal, 52(1):113-120.
103.	Võ Tam, Phạm Thị Thu Trâm (2016). Nghiên cứu nồng độ interleukin-6 huyết thanh trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. . Chương trình báo cáo khoa học hội nghị khoa học công nghệ tuổi trẻ lần thứ XVI, Trường Đại học Huế, 754-758.
104.	Nguyễn Huy Thông (2019). Nghiên cứu nồng độ IL-6, IL-17 và TNF-α huyết thanh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. Luận án Tiến sĩ Y học, Học viện Quân y
105.	Y. Zhang DYML, B. N. Richers et al. (2012). Vitamin D inhibits monocyte/macrophage proinflammatory cytokine production by targeting MAPK phosphatase-1. The Journal of Immunology, vol 188, no 5, pp 2127–2135, 2012.
106.	Larisa Nonn LP, 2 David Feldman,2 and Donna M. Peehl1 (2006). Inhibition of p38 by Vitamin D Reduces Interleukin-6 Production in Normal Prostate Cells via Mitogen-Activated Protein Kinase Phosphatase 5: Implications for Prostate Cancer Prevention by Vitamin D.
107.	Cutolo M OK, Laas K, Yprus M, Lehtme R, Secchi ME, et al. (2006). Circannual vitamin d serum levels and disease activity in rheumatoid arthritis: Northern versus Southern Europe. Clin Exp Rheumatol. 2006; 24(6):702–4. Epub 2007/01/09. PMID: 17207389.
108.	Software SDC. DAS 28 - Disease Activity Score Calculator for Rheumatoid Arthritis. 
109.	Combe B. LR, Daien C.I., et al (2016). 2016 update of the EULAR recommendations for the management of early arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases,0:1-12.
110.	Cytokines. IM (2018). Trustees of Dartmouth College, https://geiselmed.dartmouth.edu/dartlab/immunoassays/multiplexed-cytokines/.
111.	Scott I.C. SDL (2014). Joint counts in inflammatory arthritis. Clinical and Experimental Rheumatology, 32(5 Suppl 85):S-7-12.
112.	Pincus T, Bown M, Sokka T, et al (2008). Visual analog scales in formats other than a 10 centimeter horizontal line to assess pain and other clinical data. Journal of Rheumatology, 35(8):1550-1558.
113.	Đại học Y tế Công cộng (2004). Thống kê II - Phân tích số liệu định lượng, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
114.	Hoàng Trung Dũng (2011). Nghiên cứu áp dụng DAS28 CRP trong xác định mức độ hoạt động bệnh viêm khớp dạng thấp. Luận văn Thạc sỹ Y học, Đại học Y Hà Nội 
115.	Selaas O, Neaol HH, Halse A.K., et al. (2015). Serum Markers in Rheumatoid Arthritis: A Longitudinal Study of Patients Undergoing Infliximab Treatment. International Journal of Rheumatology, 2015:276815.
116.	Najia Hajjaj-Hassouni, Nada Mawani, Fadoua Allali, et al. (2017). Evaluation of Vitamin D Status in Rheumatoid Arthritis
and Its Association with Disease Activity across 15 Countries: (The COMORA Study).
117.	Shah A. SCEW (2015). Rheumatoid Arthritis. In: Harrison's Principles of Internal Medicine,. 19 edition, McGraw-Hill Education, 2136-2148.
118.	Nguyễn Ngọc Châu (2012). Nghiên cứu mật độ khoáng xương, nồng độ IL-1β, TNF-α huyết thanh ở bệnh nhân thoái hoá khớp. . Luận án Tiến sỹ Y học, Học viện Quân y.
119.	Bộ Y tế (2012). Viêm khớp dạng thấp. Trong: Bệnh học cơ xương khớp nội khoa, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 9-33.
120.	Kinga Polasik1 EP, Barbara Lipińska2, Jacek M. Witkowski3, Ewa Bryl4 and Stefan Tukaj (2017). Vitamin D status in patients with rheumatoid arthritis:
a correlation analysis with disease activity and progression, as well as serum IL-6 levels.
121.	Stefan Tukaj1 AK, Agnieszka Jóźwik2, Żaneta Smoleńska3, Ewa Bryl2, Jacek M. Witkowski2 and Barbara Lipińska1 (2010). Cytokines of the Th1 and Th2 type in sera of rheumatoid arthritis patients; correlations with anti-Hsp40 immune response and diagnostic markers.
122.	Hữu. TN (2002). Nghiên cứu đánh giá hoạt động chăm sóc sức khoẻ ban đầu tại tỉnh Long An và đề xuất một số biện pháp can thiệp, Luận án Tiến sỹ Y học, Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung Ương, Hà Nội. .
123.	Franco1 MD, Ilaria Barchetta2, Iannuccelli1 C, et al. (2015). Hypovitaminosis D in recent onset rheumatoid arthritis is predictive of reduced response to
treatment and increased disease activity: a 12 month follow-up study.
124.	Somaiya Mateen1 SM, Sumayya Shahzad1, Abdul Qayyum Khan2 (2017). Level of inflammatory cytokines in rheumatoid arthritis patients: Correlation with 25-hydroxy vitamin D and reactive oxygen species
125.	Hong Q, Xu J, Xu S, et al. (2014). Associations between serum 25-hydroxyvitamin D and disease activity, inflammatory cytokines and bone loss in patients with rheumatoid arthritis.
126.	Haque UJ, Bartlett SJ (2010). Relationships among vitamin D, disease activity, pain and disability in rheuma- toid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2010; 28(5):745–7. Epub 2010/10/05. PMID: 20883640.
127.	Mahdi Fakharan M, Anousheh Haghighi M, Mohsen Arabi M, et al. (2014). Investigating the levels of serum vitamin d in patients with rheumatoid arthritis referred to rasoul-akram hospital during 2011-2012.
128.	Alexandru Caraba VCa, 2 Ioan Romoşan,3 Ioana Mozoş,4 and Marius Murariu (2017). Vitamin D Status, Disease Activity, and Endothelial Dysfunction in Early Rheumatoid Arthritis Patients.
129.	Oliveri MaLBLRBSLASnMAB (2014). Vitamin D levels and bone mass in rheumatoid arthritis.
130.	Akobeng AK (2006). Understanding diagnostic tests 3: receiver operating characteristic curves.
131.	 El-Barbary MSH, E. M. Rageh, S. A. Essa, et al (2015). Vitamin D receptor gene polymorphism in rheumatoid arthritis and its association with atherosclerosis. Egyptian Rheumatology Rehabilitation, vol 42, pp 145–152, 2015.
132.	Aisha Yassin HG, Nesrine A Mohamed, Caroline Samy (2014). The Relationship between Vitamin D and Disease Activity in Egyptian Patients with Rheumatoid Arthritis
133.	Kremer J.M. Lincol DA, Hamilton R., et al. (2016). Long-term study of the impact of methotrexate on serum cytokines and lymphocyte subsets in patients with active rheumatoid arthritis: correlation with pharmacokinetic measures. RMD Open, 2(1):e000287.
134.	Turhanoglu AD GH, Yonden Z, Aslan F, et al (2011). The relationship between vitamin D and disease activity and functional health status in rheumatoid arthritis. Rheumatology international. 2011; 31(7):911–4. doi: 10.1007/s00296-010-1393-6 PMID: 20300755.
135.	Azzeh FS KO (2015). Vitamin D Is a Good Marker for Disease Activity of Rheumatoid Arthritis Dis- ease. Disease markers. 2015; 2015:260725. doi: 10.1155/2015/260725 PMID: 26063950; PubMed Central PMCID: PMC4441987.
136.	F. E. Abourazzak ST, N. Aradoini, K. Berrada, S. Keita & T. Hazry (2014). 25-hydroxy vitamin D and its relationship with clinical and laboratory parameters in patients with rheumatoid arthritis.
137.	Baker JF BD, Toedter G, Shults J, Von Feldt JM, Leonard MB (2012). Associations between vitamin D, disease activity, and clinical response to therapy in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2012; 30 (5):658–64. Epub 2012/07/11. PMID: 22776409.
138.	Braun-Moscovici Y TK, Markovits D, Rozin A, Nahir AM, Balbir-Gurman A (2011). Vitamin D level: is it related to disease activity in inflammatory joint disease? Rheumatology international. 2011; 31 (4):493–9. doi: 10.1007/s00296-009-1251-6 PMID: 20033415.
139.	Sahebari M, Mirfeizi Z, Rezaieyazdi Z, et al. (2014). 25(OH) vitamin D serum values and rheumatoid arthritis disease activity (DA S28 ESR). Caspian journal of internal medicine, 5(3), 148-55.
140.	Shimamoto K., Y O (2013). Serum interleukin 6 before and after therapy with tocilizumab is a principal biomarker in patients with rheumatoid arthritis. Journal of Rheumatology, 40(7):1074-1081.
141.	Smolen JS, Aletaha D, Grisar J, et al. (2008). The need for prognosticators in rheumatoid arthritis. Biological and clinical markers: where are we now? Arthritis research & therapy, 10(3), 208.
142.	JAMES R, O’DELL (2013). Kelley’s textbook of rheumatology, ninth edition, Treatment of Rheumatoid Arthritis
143.	Singh J.A. SKG, Bridges S.L,John Jr, et al. (2016). 2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatology, 68(1):1-26 
144.	Hội Thấp khớp học Việt Nam (2012). Viêm khớp dạng thấp. Trong: Phác đồ chẩn đoán và điều trị các bệnh cơ xương khớp thường gặp.
145.	Farajzadegan MSZ (2012). Efficacy of Vitamin D in patients with active rheumatoid arthritis receiving methotrexate therapy.
146.	Nishina N. KY, Kameda H., et al. (2013). Reduction of plasma IL-6 but not TNF-alpha by methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis: a potential biomarker for radiographic progression. Clinical Rheumatology, 32(11):1661-1666.
BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU(Nhóm bệnh)
Số bệnh án: ....................
Mã số : ...........................
PHẦN HÀNH CHÍNH
- Họ tên bệnh nhân:....................................................., tuổi.......... Nam Nữ
- Ngày vào viện:................................................................
- Địa chỉ: ...............................................................
- Nghề nghiệp: ...............................................................
- Số điện thoại:
PHẦN HỎI BỆNH
1. Thời gian bị bệnh: tuần .thángnăm
2. Tiền sử bản thân:
Khỏe mạnh
THA (1)
ĐTĐ (2)
RLLPM (3)
LX (4)
Điều trị trước khi vào nghiên cứu
Tên thuốc – Hàm lượng
Liều lượng
1
2
3
4
T.sử khác (5)
3. Tiền sử gia đình: 
Khoẻ mạnh: 	; bệnh viêm khớp dạng thấp
PHẦN KHÁM BỆNH
1. Tổng trạng
Chiều cao: ......................... cm. Cân nặng: ........................ kg.
Nhiệt độ: ....................0C. Mạch: .................... lần/phút. Huyết áp: ................... mmHg.
2. Khám toàn thân
2.1. Hô hấp: bình thường	, bất thường	: ..
.
2.2. Tim mạch: bình thường	 , bất thường : ..
.
2.3. Tiêu hoá: bình thường	 , bất thường 	: ..
.
2.4. Tiết niệu, sinh dục: bình thường	 , bất thường	 : ..
.
2.5. Tâm thần kinh: bình thường , bất thường	 : ....
.
2.6. Chuyên khoa (tai-mũi-họng, răng-hàm-mặt, mắt):
bình thường:.....	 , bất thường:..
.
2.7. Nội tiết: bình thường	, bất thường	: ..
.
2.8. Cơ - xương - khớp:
Chỉ số
Trước điều trị
Sau điều trị 3 tháng
Sau điều trị 6 tháng
Thời gian cứng khớp buổi sáng (phút)
Số khớp sưng (28 khớp)
Số khớp đau (28 khớp)
Số khớp nhỏ (theo EURLAR/ACR 2010)
Số khớp lớn (theo EURLAR/ACR 2010)
VAS
ESR
HC
Hb
BC
N
L
CRP
Đánh giá của bác sỹ về HĐB (VAS)
SDAI
CDAI
DAS28-CRP
DAS28-ESR
Điểm theo ACR/EULAR 2010
RF
Anti-CCP
Vitamin D3(25-OH)
IL-6
Steinbroker
I
II
III
IV
Dịch khớp
Số l˝ợng tế bào (G/L)
N (%)
L (%)
Ure
Creatinin
Glucose
Cortisol
Protein
Albumin
AST (GOT)
ALT (GPT)
Cholesterol
Triglicerid
HDL-C
LDL-C
Na+
K+
CL-
Ca toàn phần
MĐX (CSTL)
MĐX (CXĐ)
Điều trị:
Tuần 1
Tuần 3
Tuần 6
NSAIDs 
Tên thuốc
Liều lượng: mg/ngày
Giảm đau (Theo bậc WHO)
Tên thuốc:.
Liều lượng: mg/ngày hoặc viên/ngày
Corticoid (mg/kg/ngày)
MTX (mg/tuần) 
SSZ (mg/ngày)
Chloroquin (CQ) (mg/ngày)
Ngày. tháng  năm 20
Bác sĩ làm bệnh án
BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU(Nhóm chứng)
Số bệnh án: ....................
Mã số : ...........................
PHẦN HÀNH CHÍNH
- Họ tên bệnh nhân:....................................................., tuổi.......... Nam Nữ
- Ngày khám bệnh:................................................................
- Địa chỉ: ...............................................................
- Nghề nghiệp: ...............................................................
- Số điện thoại:
PHẦN HỎI BỆNH
1. Lý do đi khám bệnh: .
2. Tiền sử bản thân:
Khỏe mạnh
THA (1)
ĐTĐ (2)
RLLPM (3)
LX (4)
Điều trị trước khi vào nghiên cứu
Tên thuốc – Hàm lượng
Liều lượng
1
2
3
4
T.sử khác (5)
3. Tiền sử gia đình: 
Khoẻ mạnh: 	; bệnh viêm khớp dạng thấp
PHẦN KHÁM BỆNH
1. Tổng trạng
Chiều cao: ......................... cm. Cân nặng: ........................ kg.
Nhiệt độ: ....................0C. Mạch: .................... lần/phút. Huyết áp: ................... mmHg.
2. Khám toàn thân
2.1. Hô hấp: bình thường	, bất thường	: ..
.
2.2. Tim mạch: bình thường	 , bất thường : ..
.
2.3. Tiêu hoá: bình thường	 , bất thường 	: ..
.
2.4. Tiết niệu, sinh dục: bình thường	 , bất thường	 : ..
.
2.5. Tâm thần kinh: bình thường , bất thường	 : ....
.
2.6. Chuyên khoa (tai-mũi-họng, răng-hàm-mặt, mắt):
bình thường:.....	 , bất thường:..
.
2.7. Nội tiết: bình thường	, bất thường	: ..
.
2.8. Cơ - xương - khớp: : bình thường	, bất thường	: ..
.
Chỉ sô nghiên cứu 
Kết quả 
ESR/ TĐLHC
HC
Hb
BC
N
L
CRP
RF
Anti-CCP
IL-6
Ure
Creatinin
Glucose
Cortisol
Protein
Albumin
AST (GOT)
ALT (GPT)
Cholesterol
Triglicerid
HDL-C
LDL-C
Na+
K+
CL-
Ca toàn phần
MĐX (CSTL)
MĐX (CXĐ)
Vitamin D3(25-OH)
Ngày. tháng  năm 20
Bác sĩ làm bệnh án