Luận án Nghiên cứu sự biến đổi, giá trị nồng độ LH trong tiên lượng điều trị kích thích phóng noãn bệnh nhân vô sinh do buồng trứng đa nang bằng clomiphene citrate đơn thuần và kết hợp FSH

 BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
TRẦN THỊ THU HẠNH
nghiªn cøu sù biÕn ®æi, gi¸ trÞ nång ®é lh 
trong tiªn l­îng ®iÒu trÞ kÝch thÝch phãng no·n bÖnh nh©n v« sinh do buång trøng ®a nang b»ng clomiphene citrate ®¬n thuÇn vµ kÕt hîp fsh
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI – 2018
 BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
TRẦN THỊ THU HẠNH
nghiªn cøu sù biÕn ®æi, gi¸ trÞ nång ®é lh 
trong tiªn l­îng ®iÒu trÞ kÝch thÝch phãng no·n bÖnh nh©n v« sinh do buång trøng ®a nang b»ng clomiphene citrate ®¬n thuÇn vµ kÕt hîp fsh
Chuyên ngành 	: Sản Phụ khoa
Mã số	: 62720131
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
PGS.TS. Nguyễn Quốc Tuấn
HÀ NỘI - 2018
LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Trần Thị Thu Hạnh, nghiên cứu sinh khóa 30, trường Đại Học Y Hà Nội, chuyên ngành Phụ khoa, xin cam đoan:
Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Thày PGS.TS. Nguyễn Quốc Tuấn.
Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam.
Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiêm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội ngày tháng năm 2018.
Tác giả
 Trần Thị Thu Hạnh
CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AGE	: Advanced Glycation Endproducts
AES-PCOS	: The Androgen Excess and PCOS Society
BMI	: Body mass index
BTĐN	: Buồng trứng đa nang
BPA	: Bisphenol A hay 2,2-bis (4-hydroxyphenyl) propan
CC	: Clomiphene citrate
DES	: Diethylstilbestrol syndrome
DHT	: Dyhydro-testosterone
DHEAS	: Dehydroepiandrosterone sulfate
ESHRE/ASRM	: European Society for Human Reproduction and 	 Embryology/American Society for Reproduction Medicine
FDA	: Food and Drug Administration
FSH	: Follicle stimulating hormone
GnRh	: Gonadotropin – releasing hormone
Granlulosa	: Tế bào hạt
GABA	: Gamma – Aminobutyric acid
HCBTĐN	: Hội chứng buồng trứng đa nang
ICSI	: Intra-cytoplasmic Sperm injection
IGF	: Insulin-like growth factors
IUI	: Intrauterine insemination
IVF	: In vitro fertilization
MIF	: Marcrophage migration inhibitory factor
NICE	: National institute for Health and Care Excellence
NIH/ NICHD	: The National Institute of Child Health and Human Disease
LH	: Luteinizing hormone
LOD	: Đốt điểm buồng trứng (Laparoscopic Ovarian Drilling)
PCO	: Polycystic ovary
PCOS	: polycystic ovary syndrome
SHGB	: Sexual hormone binding globulin	
Theca	: Tế bào vỏ
TNF	: The tumor necrosis factor
WHO	: World health organization – Tổ chức Y tế thế giới
MỤC LỤC
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: 	Tỷ lệ rậm lông ở bệnh nhân HC BTĐN	6
Bảng 1.2: 	Phân loại theo BMI 	7
Bảng 1.3: 	Chỉ số BMI trung bình trong các nghiên cứu	7
Bảng 1.4: 	Tỷ lệ BTĐN các vùng ở một số nghiên cứu 	11
Bảng 1.5: 	Diễn biến nồng độ LH trong chu kỳ kinh nguyệt	13
Bảng 1.6:	Nồng độ LH và tỷ lệ LH/FSH trung bình trong các nghiên cứu ở Việt Nam	18
Bảng 1.7: 	Nồng độ LH trung bình trong một số nghiên cứu.	18
Bảng 1.8:	Tỷ lệ rụng trứng và có thai hoặc sinh sống khi điều trị CC	24
Bảng 1.9: 	Tỷ lệ rụng trứng và có thai của các phác đồ khác nhau trên bệnh nhân không đáp ứng với clomiphene citrate đơn thuần	25
Bảng 1.10: 	Các nghiên cứu đã thực hiện ở Việt Nam	34
Bảng 1.11: 	So sánh đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân không đáp ứng clomiphene citrat	36
Bảng 1.12. 	So sánh nồng độ LH theo đáp ứng điều trị 	39
Bảng 3.1: 	Kết quả điều trị của nhóm CC	51
Bảng 3.2: 	Nồng độ LH, FSH và tỷ số LH/FSH trung bình ngày 2 trước điều trị	52
Bảng 3.3: 	Phân bố nồng độ LH 	52
Bảng 3.4: 	Phân bố chỉ số LH/FSH	53
Bảng 3.5: 	So sánh nồng độ LH trung bình theo đặc điểm rậm lông	53
Bảng 3.6: 	So sánh nồng độ LH trung bình theo đặc điểm mụn trứng cá	54
Bảng 3.7. 	So sánh nồng độ LH trung bình ở bệnh nhân vô sinh I và II	54
Bảng 3.8: 	So sánh nồng độ LH trung bình theo nồng độ testosterone	55
Bảng 3.9: 	Nồng độ LH trung bình theo đặc điểm kinh nguyệt	55
Bảng 3.10: 	Nồng độ LH trung bình theo phân loại chỉ số BMI	56
Bảng 3.11: 	Liên quan giữa cân nặng cơ thể và nồng độ LH	56
Bảng 3.12: 	So sánh nồng độ LH trung bình theo phân loại hình ảnh siêu âm BTĐN	57
Bảng 3.13: 	Đặc điểm lâm sàng nhóm không đáp ứng với CC	58
Bảng 3.14: 	Mối liên quan giữa rậm lông với nồng độ testosterone	59
Bảng 3.15: 	Mối liên quan giữa rậm lông với mụn trứng cá	59
Bảng 3.16: 	Nồng độ hormone trung bình của nhóm không đáp ứng với CC	60
Bảng 3.17: 	Tỷ lệ bệnh nhân có hình ảnh siêu âm BTĐN	60
Bảng 3.18: 	So sánh chỉ số BMI trung bình của 2 nhóm	61
Bảng 3.19: 	So sánh tuổi có kinh trung bình ở 2 nhóm	61
Bảng 3.20: 	So sánh số ngày mất kinh dài nhất trung bình ở 2 nhóm	62
Bảng 3.21:	 Mối liên quan giữa hình ảnh siêu âm với đáp ứng điều trị CC	62
Bảng 3.22: 	So sánh chỉ số LH/FSH của hai nhóm	64
Bảng 3.23: 	Phân tích đường cong ROC của nồng độ LH	66
Bảng 3.24: 	Phân tích hồi qui đơn biến mối liên quan của LH với các đặc điểm khác	68
Bảng 3.25: 	So sánh nồng độ LH trung bình trước điều trị CC50mg/24h	70
Bảng 3.26: 	So sánh nồng độ trung bình LH sau điều trị CC50mg/24h	70
Bảng 3.27: 	Nồng độ trung bình LH trước điều trị CC100	71
Bảng 3.28: 	So sánh nồng độ trung bình LH sau điều trị CC100mg/24h	72
Bảng 3.29: 	So sánh nồng độ trung bình LH trước điều trị CC150mg/24h	73
Bảng 3.30: 	Nồng độ trung bình LH trước điều trị FSH+CC	74
Bảng 4.1: 	So sánh kết quả điều trị của CC	75
Bảng 4.2: 	So sánh tỷ lệ phóng noãn và có thai trong các nghiên cứu sử dụng phác đồ kết hợp	76
Bảng 4.3: 	So sánh tổng liều FSH của phác đồ kết hợp với sử dụng FSH đơn thuần	77
Bảng 4.4: 	So sánh nồng độ LH trung bình với các nghiên cứu khác	80
Bảng 4.5: 	Nồng độ LH, FSH và tỷ lệ LH/FSH ban đầu [134]	84
Bảng 4.6: 	So sánh nồng độ FSH trung bình với nghiên cứu khác	86
Bảng 4.7: 	So sánh chỉ số LH/FSH trung bình với nghiên cứu khác	87
Bảng 4.8: 	So sánh nồng độ LH và chỉ số LH/FSH trung bình ở Việt Nam	87
Bảng 4.9: 	Tuổi bắt đầu có kinh trung bình của bé gái theo quốc gia	92
Bảng 4.10: 	So sánh tuổi trung bình nhóm nghiên cứu	93
Bảng 4.11: 	So sánh phân loại vô sinh	94
Bảng 4.12: 	So sánh các đặc điểm lâm sàng	95
Bảng 4.13: 	So sánh nồng độ Testosterone trung bình với nghiên cứu khác	97
Bảng 4.14: 	So sánh nồng độ estrogen	99
Bảng 4.15: 	Siêu âm có hình ảnh buồng trứng đa nang	100
Bảng 4.16: 	So sánh biến đổi LH với các nghiên cứu khác	101
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: 	Phân bố BMI ở nhóm bệnh nhân không đáp ứng CC	58
Biểu đồ 3.2: 	So sánh nồng độ LH trung bình của hai nhóm	63
Biểu đồ 3.3: 	So sánh phân bố nồng độ LH giữa hai nhóm	64
Biểu đồ 3.4. 	Đường cong roc với nồng độ LH	65
Biểu đồ 3.5: 	Đường cong ROC với tỷ lệ LH/FSH	66
Biểu đồ 3.6: 	Biểu đồ tỷ lệ đáp ứng điều trị với nồng độ LH theo ngưỡng	67
Biểu đồ 3.7:	 Mối liên quan giữa nồng độ LH và xác xuất không đáp ứng	69
Biểu đồ 3.8: 	So sánh nồng độ trung bình LH trước và sau điều trị ở nhóm CC50	71
Biểu đồ 3.9: 	So sánh nồng độ trung bình LH trước và sau điều trị ở nhóm CC100	72
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: 	Bảng điểm Ferriman Gallwey 	5
Hình 1.2: 	Hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm	9
Hình 1.3. 	Cơ chế hoạt động tuyến dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng	12
Hình 1.4: 	Hoạt động của tế bào vỏ và tế bào hạt 	15
Hình 1.5: 	Cơ chế bệnh sinh của hội chứng BTĐN 	16
Hình 1.6: 	Cấu trúc hóa học của oestradiol và Bisphenol A 	22
Hình 1.7: 	Hướng dẫn điều trị bệnh nhân có hội chứng BTĐN 	23
Hình 1.8: 	Buồng trứng khi đốt điểm	26
Hình 1.9: 	Phác đồ điều trị GnRH agonist ngắn và dài	31
Hình 1.10: 	Các phác đồ điều trị GnRH antagonist	32
Hình 1.11: 	Vòng xoay dự báo cơ hội thành công khi điều trị BTĐN bằng CC	37
Hình 1.12: 	So sánh tỷ lệ đáp ứng điều trị bằng Metformin theo nồng độ LH	38
Hình 4.1: 	LH ngày thứ 2 kỳ kinh ở người bình thường và BTĐN [120]	82
Hình 4.2: 	LH ngày 21 khi dùng thuốc tránh thai kết hợp (on) và ngày thứ 7 sau khi dừng thuốc (off) của bệnh nhân BTĐN và nhóm chứng 	83
Hình 4.3: 	Nồng độ LH trước can thiệp, 12 tuần khi can thiệp, 1 tuần, 2 tuần, 4 tuần sau ngừng can thiệp GnRH agonist 	84
Hình 4.4: 	So sánh nồng độ LH theo chỉ số BMI	90
Hình 4.5: 	Sơ đồ biểu diễn biến đổi nồng độ hormone	103
ĐẶT VẤN ĐỀ
WHO (World health organization – Tổ chức y thế giới) định nghĩa: Vô sinh là bệnh lý của hệ thống sinh sản được xác định là tình trạng không có khả năng thụ thai sau 12 tháng quan hệ tình dục thường xuyên mà không áp dụng biện pháp tránh thai. Rối loạn phóng noãn được phân loại là nguyên nhân phổ biến nhất trong vô sinh và 40% rối loạn phóng noãn do hội chứng buồng trứng đa nang (HCBTĐN). Tỷ lệ BTĐN (buồng trứng đa nang) xảy ra trong 6 - 10% tổng số phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ theo tiêu chuẩn NIH (The National Institute of Child Health and Human Disease) và khoảng 15% theo tiêu chuẩn Rosterdam 2003 [1]. 
Hội chứng BTĐN được biểu hiện bởi rất nhiều triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng khác nhau. Trong số đó, nồng độ tăng LH (Luteinizing hormone) cao khoảng 60% ở bệnh nhân buồng trứng đa nang và được nhìn nhận là một dấu hiệu đặc trưng của hội chứng này [2]. Theo WHO công bố nội dung hội thảo ESHRE (European Society for Human Reproduction and Embryology) năm 2012 đưa ra các rối loạn chính của BTĐN: không có khả năng tạo ra được sự đột biến về nồng độ LH để đáp ứng với thay đổi của estrogen, nang noãn không trưởng thành, bất hoạt thụ thể LH, mất cân bằng LH/FSH gây thiếu FSH (Follicle stimulating hormone) tương đối, không phóng noãn, và sự gia tăng không phù hợp của LH. Trong số các rối loạn đó, đa phần các rối loạn đều liên quan tới LH khẳng định mối liên quan của LH trong cơ chế bệnh sinh của hội chứng [3],[4].
Phương pháp điều trị đầu tay cho BTĐN là clomiphen citrate đơn thuần. Tuy nhiên, có khoảng 30% bệnh nhân không đáp ứng điều trị với phương pháp này với thời gian để xác định điều đó là 3 tháng điều trị liên tục, có tăng liều. Đó là một khoảng thời gian khá dài với các bệnh nhân vô sinh, làm ảnh hưởng nhiều tới tâm lý và hiệu quả điều trị tiếp theo. Theo nghiên cứu phân tích của Susanne và cộng sự (2012) tổng hợp 28 nghiên cứu thấy rằng 52 – 76% các bệnh nhân BTĐN có các vấn đề rối loạn tâm lý, trầm cảm khi biết mình mang hội chứng BTĐN và trong quá trình điều trị [5]. Vì vậy, việc tìm kiếm xác định các yếu tố tiên lượng rút ngắn thời gian điều trị và nâng cao hiệu quả điều trị là vấn đề luôn được quan tâm của các nhà nghiên cứu và lâm sàng. LH tăng cao vừa là nguyên nhân vừa là hậu quả bệnh lý. Nghiên cứu về nồng độ LH, ảnh hưởng của nó luôn là mối quan tâm và gây tranh cãi trong rất nhiều năm gần đây về giá trị của nó trong tiên lượng điều trị. Chính vì thế, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Nghiên cứu sự biến đổi, giá trị của nồng độ LH trong tiên lượng điều trị kích thích phóng noãn bệnh nhân vô sinh do buồng trứng đa nang bằng clomiphene citrat đơn thuần và kết hợp với FSH” với mục tiêu:
Mô tả nồng độ LH, tỉ số LH/FSH ở bệnh nhân vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang.
So sánh đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân đáp ứng với bệnh nhân không đáp ứng phác đồ clomiphene citrat đơn thuần và mô tả đặc điểm cận lâm sàng của nhóm không đáp ứng
Nhận xét sự biến đổi nồng độ LH ở bệnh nhân có và không đáp ứng với phác đồ clomiphene citrat đơn thuần và phác đồ clomiphene citrat kết hợp FSH.
Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Chẩn đoán hội chứng buồng trứng đa nang
Hội chứng buồng trứng đa nang là một hội chứng rối loạn nội tiết hay gặp nhất ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản với tần suất trung bình từ 10 – 20% tùy quốc gia, chủng tộc và tiêu chuẩn chẩn đoán. Nghiên cứu của Koivunen R (1999), tỷ lệ hội chứng BTĐN của nhóm phụ nữ từ 20 – 45 tuổi ở Phần Lan là 14,2% [6]. Theo Teharani FR và cộng sự (2011) nghiên cứu trên 1126 phụ nữ Iran tỷ lệ BTĐN dao động từ 7,1% - 14,6% tùy định nghĩa [7]. Một nghiên cứu đa quốc gia của M. Hickey và cộng sự công bố tháng 2 năm 2011 trên trẻ nữ vị thành niên nhận thấy tỷ lệ BTĐN từ 3,1% đến 18,5% [8]. Nghiên cứu của E.S.Knochenhauer và cộng sự (1998) tại Mỹ thấy tỷ lệ BTĐN ở người da đen (3,4%), trắng (4,0%) theo tiêu chuẩn NIH (The National Institute of Child Health and Human Disease) [9]. Người ta ước tính có khoảng 5 triệu phụ nữ Mỹ trong độ tuổi sinh đẻ có hội chứng BTĐN (NIH 2012).
1.1.1. Các triệu chứng lâm sàng của BTĐN: 
Rối loạn kinh nguyệt
Kinh nguyệt là tập hợp các thay đổi sinh lý lặp đi lặp lại ở cơ thể người phụ nữ dưới sự điều khiển của hormone sinh dục cần thiết cho quá trình sinh sản và biểu hiện đặc trưng bằng sự ra máu âm đạo định kỳ gọi là hành kinh.
Một chu kỳ kinh nguyệt bình thường có hai pha là pha nang noãn và pha hoàng thể kéo dài khoảng 28 ngày khác hẳn với một chu kỳ kinh ra huyết do thay đổi nồng độ hormone như sử dụng thuốc tránh thai, hoặc ra huyết bất thường do các nguyên nhân khác. Nghiên cứu của Laurence A (2009) trên 167 người phụ nữ Mexico đưa ra số ngày chu kỳ kinh trung bình của họ là: 27,7 ± 2,4 ngày [10].
Kinh thưa, kinh không đều hay vô kinh là những rối loạn về kinh nguyệt thường gặp trong hội chứng BTĐN. Kinh thưa là khi vòng kinh ≥ 35 ngày và vô kinh là không có hành kinh ≥ 3 tháng ở người có tiền sử kinh nguyệt đều và không có hành kinh ≥ 6 tháng ở người có tiền sử kinh nguyệt không đều [11]. Trung bình các nghiên cứu đưa ra tình trạng rối loạn kinh nguyệt gặp ở 70 - 97% các trường hợp BTĐN [12][13]. Năm 1985 Adams và cộng sự nghiên cứu trên 173 bệnh nhân BTĐN thấy có 26% vô kinh, 87% kinh thưa, còn Abdulrazak và cộng sự (2007) thì lại đưa ra tỷ lệ bệnh nhân BTĐN vô kinh, kinh thưa lần lượt là 22% và 43,93% [14][15]. Badawy A (2009) thu được tỷ lệ trên 80% ở nhóm nghiên cứu của mình, trong nghiên cứu của Seddigheh (2014) lại có tới 92% bệnh nhân PCOS có rối loạn kinh nguyệt [16][17]. Rối loạn phóng noãn là nguyên nhân gây vô sinh của bệnh nhân BTĐN nên đặc điểm kinh nguyệt rối loạn là đặc điểm lâm sàng rất đặc trưng của nhóm bệnh nhân này.
Rậm lông, trứng cá:
Rậm lông là sự phát triển quá mức của lông mặt hoặc cơ thể, lông có thể xuất hiện ở trên mặt, ngực, bụng dưới, lưng, cánh tay, chân [18]. Thông thường, mỗi sợi lông hay tóc phát triển từ một nang lông nằm sâu trong da phát triển thành hai giai đoạn là lông tơ và lông trưởng thành. Dưới tác dụng của androgen lông tơ chuyển thành lông trưởng thành và không có quá trình biến đổi trở lại [19]. Khi có sự tăng cao androgen, lông tơ ở nhiều vùng trong cơ thể chuyển thành lông trưởng thành gây ra tình trạng rậm lông. Rậm lông là một triệu chứng của hội chứng BTĐN, có thể làm ảnh hưởng đến thẩm mỹ và chất lượng cuộc sống cho khoảng 10% phụ nữ BTĐN [16][17]. Theo Ashlay Montagu (1989) thống kê nhân trắc học thấy rằng đặc điểm phân bố lông là khác nhau giữa các chủng tộc, đặc biệt là người Châu Á ít lông trên cơ thể hơn người da trắng Châu Âu và người da đen [20]. Nghiên cứu của Adams trên những bệnh nhân siêu âm có hình ảnh buồng trứng nhiều nang thấy khoảng 92% phụ nữ có biểu hiện lâm sàng rậm lông. Nghiên cứu của Abdulrazak trong nhóm BTĐN thì tỷ lệ này là 64,49% [14][15].
Rậm lông được đánh giá dựa trên bảng điểm Ferriman Gallwey với 11 vùng gồm: môi trên, cằm, ngực, lưng ... số BMI ở các chủng tộc mà chúng tôi vừa nói tới rất khác nhau trong cộng đồng chung và trong quần thể bệnh nhân BTĐN nói riêng khi bệnh nhân có BMI cao, sự tăng tiết testosterone do sự kháng insulin làm tăng các biểu hiện trên lâm sàng liên quan tới cường androgen như rậm lông, trứng cá. Điều này giải thích sự khác biệt trong các tỷ lệ phân bố thu được trong nghiên cứu của chúng tôi.
Tiếp tục với chỉ số BMI khi so sánh BMI của nhóm bệnh nhân không đáp ứng điều trị CC trong nghiên cứu của chúng tôi với nghiên cứu trong và ngoài nước chúng tôi thấy có sự khác biệt nổi trội. Bệnh nhân BTĐN của các nước khác luôn có một chỉ số BMI cao khác hẳn với Việt Nam, trong đó nếu so sánh thấy chỉ số này thay đổi theo vùng trên thế giới, rất cao ở Châu Âu, thấp hơn ở Châu Á. Nghiên cứu của chúng tôi trong nhóm không đáp ứng điều trị CC chỉ có 4/41 bệnh nhân có BMI > 25 tương đương với 9,75% và nhóm BMI < 18,5 chiếm tới 9,75 % tương tự trong nghiên cứu của tác giả Vương Thị Ngọc Lan (2009) là 6,6% và 14,8% nhưng khác hẳn so với tỷ lệ tương tự trong nghiên cứu của Majedah Al-Azemi (2004) là 55,9% và 0,7% [34][59]. Tỷ lệ BMI trên 25 rất thấp và nhỏ hơn 18,5 rất cao là đặc điểm khác biệt lớn nhất so với các nước khác. Nghiên cứu của Partel K và cộng sự trên các bệnh nhân BTĐN có BMI trung bình 35 bằng cách gây tăng nồng độ glucose và insulin trong máu có kiểm soát và theo dõi nhận thấy nồng LH không thay đổi [48]. Như vậy, cơ chế bệnh học BTĐN ở bệnh nhân BMI cao là cơ chế không liên quan tới nồng độ LH. Trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi nói chung, chỉ có 4 bệnh nhân có BMI cao trên 25 với nồng độ LH tương ứng: 15.5, 10.2, 10.2, 16.6 mUI/l và cả 4 bệnh nhân này đều không đáp ứng điều trị với CC. 
Nồng độ hormone LH, FSH và chỉ số LH/FSH ở bệnh nhân BTĐN không đáp ứng với CC khi được so sánh giữa hai nhóm đáp ứng, không đáp ứng với điều trị CC không thấy sự khác biệt và không khác biệt với nồng độ trung bình các hormone này của nhóm ban đầu 118 bệnh nhân. Vì vậy khi so sánh với các nghiên cứu khác như phần 4.1 đã làm thì có điểm khác biệt là sự tăng cao trong nồng độ trung bình LH cũng như chỉ số LH/FSH.
Nồng độ estradiol, testosterone
Bảng 4.13: So sánh nồng độ Testosterone trung bình 
với nghiên cứu khác
Tác giả
Năm
n
Mẫu
Testosterone 
trung bình (nmol/l)
Dewailly D [149]
2007
457
63/284/110
0,58/0,48/0,36
Gustavo [32]
2011
53
Met
113,9 ± 46,9 (ng/ml)
Bùi Minh Tiến [33]
2011
54
CC
1,65 ± 0,94
54
Met
1,88 ± 0,93
54
CC+Met
1,76 ± 0,75
J Chakrabarti [131]
2013
16
1,02
TTT Hạnh
2017
41
Không đ/ư CC
1,41 ± 0,54
Nồng độ testosterone trung bình của nhóm không đáp ứng với CC là 1,48 nmol/l, có tới 78,81% bệnh nhân có lượng testosterone cao hơn hoặc bằng 1nmol/l. Ở nữ giới, testosterone được sản xuất ra từ buồng trứng dưới tác động của LH lên tế bào vỏ và một lượng rất nhỏ từ tuyến thượng thận. Trong cơ thể, testosterone được gắn với SHBG và testosterone tự do sẽ tạo ra hoạt tính sinh học của nó. Nồng độ của nó thay đổi trong ngày, cao nhất là buổi sáng và thấp nhất là buổi tối. Các bệnh nhân của chúng tôi đều được lấy xét nghiệm vào buổi sáng để đảm bảo xác định được nồng độ tối đa của testosterone. Như vậy, với tỉ lệ 81,4% nồng độ LH trên 10mUI/ml kéo theo 78,81% bệnh nhân có nồng độ testosterone trên 1 nmol/l là phù hợp. Tuy nhiên, khi cố gắng phân tích tìm mối liên quan giữa sự tăng nồng độ LH và nồng độ testosterone thì chúng tôi không thấy có sự khác biệt về nồng độ LH ở nhóm testosterone trên 1 và dưới 1. Tương tự như vậy khi phân tích hồi qui đơn biến không thấy mối liên quan về nồng độ LH với nồng độ testosterone. 
Khi nồng độ LH tăng cao kích thích tế bào Vỏ sản xuất androstenedione để chuyển thành estrogen gây ra tình trạng tăng estrogen mạn tính. Mặt khác, nồng độ testosterone tăng gây tăng tổng hợp estrogen theo con đường ngoại biên. Tác dụng feedback của estrogen lại gây tăng LH. Vòng xoắn bệnh lý của BTĐN gây tình trạng ức chế phóng noãn kéo dài. Đối với nồng độ estradiol chúng tôi tìm thấy mối quan hệ tuyến tính với nồng độ LH biểu diễn theo phương trình:
LH = 0,09x [estradiol] + 10,06 
Mặt khác, khi so sánh với các nghiên cứu khác trong và ngoài nước nhận thấy:
Bảng 4.14: So sánh nồng độ estrogen
Tác giả
Năm
n
Mẫu
Estrogen trung bình (pg/ml)
Gustavo [150]
2011
53
Met
57,3 ± 32,4
Bùi Minh Tiến [33]
2011
54
CC
170,7 ± 78,2
54
Met
177,8 ± 52,8
54
CC+Met
187,3 ± 144,1
J Chakrabarti [131]
2013
16
47,15
Batool Hosein
-Rashidi [81]
2016
52
CC
103,87 ± 22,27
44
rFSH
70,32 ± 11,82
TTT Hạnh
2017
41
Không đ/ư CC
46,83 ± 17,36
Nồng độ E2 trung bình là 46,83pg/ml với giá trị nhỏ nhất là 10pg/ml và giá trị lớn nhất là 120pg/ml. Sự không đồng nhất với kết quả nồng độ estrogen của tác giả Bùi Minh Tiến là do trước đây bệnh viện PSTW định lượng nồng độ estrogen tổng hợp, còn hiện nay xét nghiệm của bệnh viện định lượng estradiol và nghiên cứu của chúng tôi tương tự như các nghiên cứu của các tác giả nước ngoài khác khi định lượng estradiol [33]. 
Tuy nhiên, nồng độ Estradiol được tổng hợp từ tế bào granlulosa dưới tác động của men aromatase. Nồng độ trung bình ngày 2 kỳ kinh của estradiol khoảng 25 – 73 pg/ml. Nồng độ estradiol sẽ thay đổi theo chiều hướng tăng dần trong quá trình phát triển nang noãn tới trưởng thành, sau đó sẽ giảm ở pha hoàng thể và thấp nhất vào ngày 2 chu kỳ tiếp theo. Trong hội chứng BTĐN, nồng độ estradiol thường không khác biệt với người bình thường, mà sự khác biệt là tỷ lệ nồng độ estron/estradiol (E1/E2) cao hơn tỷ lệ này ở người bình thường. Cụ thể, nồng độ E1 bình thường nhỏ hơn E2, trong HC BTĐN thì E1 lại lớn hơn E2 do cơ chế tổng hợp ngoại biên tăng lên tương xứng với sự tăng nồng độ testosterone. Như vậy xét nghiệm E2 thường không thể hiện được sự bất bình thường này đặc biệt trong các trường hợp BMI bình thường.
Hình ảnh BTĐN trên siêu âm:
Bảng 4.15: Siêu âm có hình ảnh buồng trứng đa nang
Tác giả
Năm
n
Mẫu
BTĐN trên siêu âm (%)
Bùi Minh Tiến
[33]
2011
54
CC
13,7
54
Met
24,4
54
CC+Met
15,8
Seddigheh [17]
2014
175
89,1
TTT Hạnh
2017
41
Không đ/ư CC
63,41
Có 55,1% các bệnh nhân BTĐN có hình ảnh BTĐN trên siêu âm, số nang trung bình trên bề mặt buồng trứng là 10,44 nang. Hình ảnh siêu âm buồng trứng được gọi là đa nang khi có số nang trên bề mặt buồng trứng ≥ 12 nang. Bình thường trong quần thể có khoảng 20 – 30% phụ nữ có hình ảnh siêu âm buồng trứng nhiều nang. Tỷ lệ này tăng cao ở nhóm bệnh nhân BTĐN là phù hợp. Sự tăng LH kích thích tế bào Vỏ làm tăng andogene dẫn tới tăng sự phát triển từ nang nguyên thủy thành của nang sơ cấp và phát triển sớm thành nang thứ cấp. Sự phát triển bất thường làm tăng AMH dẫn tới ngừng phát triển nang noãn ở giai đoạn thứ cấp tạo hình ảnh “đa nang” ta quan sát được khi siêu âm. Tuy vậy, khi phân tích mối liên quan giữa bệnh nhân có hình ảnh siêu âm BTĐN với khả năng đáp ứng với điều trị CC thì tỷ lệ này là như nhau (62,32% đáp ứng điều trị ở nhóm siêu âm có hình ảnh BTĐN và 69,34% đáp ứng điều trị ở nhóm siêu âm hình ảnh buồng trứng bình thường).
4.3. Sự biến đổi nồng độ LH ở bệnh nhân có đáp ứng và không đáp ứng với phác đồ CC đơn thuần và phác đồ CC kết hợp FSH
Quá trình theo dõi và ghi nhận nồng độ LH lần lượt qua từng giai đoạn từ khi bắt đẩu thu nhận bệnh nhân, kích thích phóng noãn liều CC 50mg, 100mg, 150mg và điều trị kết hợp CC và FSH chúng tôi nhận thấy khi không có sự phóng noãn hay gọi là không đáp ứng điều trị thì nồng độ LH có sự thay đổi rất ít sau khi dùng thuốc với nồng độ LH lần lượt 14,UI/l, 13,17UI/l, 13,43UI/l. Đối với nhóm có phóng noãn hay có đáp ứng với điều trị thì có sự giảm nồng độ LH một cách có ý nghĩa thống kê: Với liều điều trị CC 50mg: nồng độ LH trước điều trị 14,10UI/l sau giảm xuống còn 5,94UI/l, với liều CC100mg nồng độ LH trước điều trị 12,49UI/l sau giảm xuống 6,91UI/l, tương tự với điều trị kết hợp FSH và CC tương ứng là: 13,43UI/l và 6,51UI/l.
Bảng 4.16: So sánh biến đổi LH với các nghiên cứu khác
Tác giả
Điềutrị
Nhóm
n
LH trước điều trị
LH sau điều trị
Gustavo (2011) [150]
Met
PN
30
11,06 ± 5,1
7,07 ± 3,42
K
23
8,83 ± 4,17
10,9 ± 5,96
Bùi Minh Tiến (2011) [33]
CC 100
Chung
54
11,35 ± 6,75
10,54 ± 6,4
Lisa (2011) [31]
Châm cứu
Chung
38
10,2
7,0
TTT Hạnh
(2017)
CC 50
PN
37
14,10±5,06
5,94±2,50
K
81
14,64±5,46
12,87±5,46
CC100
PN
35
12,49 ± 5,43
6,91 ± 3,37
K
46
13,17 ± 5,52
13,39±4,71
Kiểm định T test cho thấy sự khác biệt của nồng độ LH trung bình sau điều trị ở nhóm có phóng noãn và nhóm không phóng noãn có ý nghĩa thống kê trong nghiên cứu của chúng tôi với p < 0,05. Theo chu trình hai tế bào, thời gian bán hủy của LH là 20 phút, khi kích thích buồng trứng, nang noãn chuyển sang giai đoạn nang noãn trưởng thành (loại 6), tăng tiết estrogen tăng dần tác dụng feedback tăng tiết LH đạt đỉnh dẫn tới hiện tượng phóng noãn, giai đoạn hoàng thể xuất hiện không làm tăng tiết LH [151]. Vì vậy, xét nghiệm nồng độ LH khi kích thích có phóng noãn giảm rõ ràng có ý nghĩa. Nghiên cứu của tác giả Bùi Minh Tiến, sự thay đổi nồng độ LH trước và sau điều trị không có ý nghĩa thống kê liên quan tới việc phân tích kết quả nghiên cứu, tác giả đã cộng gộp cả nhóm có phóng noãn và nhóm không phóng noãn để tính trung bình. Như vậy, có sự giảm LH xuống mức bình thường một cách rõ ràng khi có hiện tượng phóng noãn ở kỳ kinh trước. Phải chăng đây là nguyên nhân xét nghiệm LH của bệnh nhân BTĐN thu được bình thường khi chúng ta xét nghiệm nội tiết vô tình ngay sau một chu kỳ kinh có phóng noãn tự nhiên. 
Trên bệnh nhân BTĐN có sự gia tăng nồng độ LH dẫn tới nồng độ FSH bị thấp một cách tương đối. Dưới tác động của CC tranh chấp thụ thể estradiol ở vùng dưới đồi gây tăng tiết GnRh làm tăng FSH nội sinh. Dưới tác dụng của FSH, nang noãn tăng kích thước và làm tăng receptor với LH, làm giảm lượng LH trong máu. Nhờ có sự gắn kết với LH nên có sự chuyển androgen thành estrogen tăng lên theo sự lớn dần của nang noãn. Sự tăng estrogen dẫn tới ức chế tiết FSH và tăng tiết LH tạo đỉnh LH gây phóng noãn. Sau thời điểm phóng noãn, có sự tăng progesterone kết hợp estrogen ức chế tuyến dưới đồi giảm xung tiết GnRh dẫn tới sự giảm mạnh LH và FSH. Điều này giải thích tại sao sau phóng noãn LH giảm xuống một cách rõ rệt tới mức bình thường. 
Nghiên cứu diễn biến sự thay đổi nội tiết trên bệnh nhân BTĐN đã được tác giả Konstantinos và cộng sự (2009) tiến hành theo dõi và so sánh sự biến thiên của các nồng độ trên bệnh nhân khi sử dụng FSH với liều 300UI kết hợp với Gonandorelin từ ngày thứ 6 có nhóm chứng là người bình thường. Kết quả thu được cho thấy sự biến thiên LH của bệnh nhân BTĐN có những đặc điểm riêng nhưng vẫn điều chỉnh gần tương đương với người bình thường tuy ở nồng độ cơ sở cao hơn, estrogen cũng biến đổi có sự khác biệt tương tự LH như hình 4.4. Điều này tương đồng với nghiên cứu của chúng tôi về mối quan hệ tuyến tính ghi nhận được của nồng độ estradiol với nồng độ LH trung bình [152].
Hình 4.5: Sơ đồ biểu diễn biến đổi nồng độ hormone[152]
Nguồn: Konstantinos Dafopoulos, and all (2009). Ovarian control of pituitary sensitivity of luteinizing hormone secretion to gonadotropin-releasing hormone in women with the polycystic ovary syndrome. Fertility and Sterility Vol. 92, No. 4, October 2009. 1378-1380 [152]
Như vậy, các biển đổi nồng độ của LH trên bệnh nhân BTĐN gần giống như các chu kỳ bình thường khi có can thiệp điều trị. Tuy nhiên khi không can thiệp thì hai hormone LH và estradiol là không diễn biến như nhóm chứng. Điều này phù hợp với nhận xét của chúng tôi khi có đáp ứng điều trị thì LH giảm rõ rệt về tới mức bình thường ở kỳ tiếp theo sau điều trị.
Trong kết quả phân tích về sự phân bố nồng độ LH ở nhóm đáp ứng với điều trị và không đáp ứng với điều trị CC chúng tôi không thấy sự khác biệt mà hai nhóm phân bố như nhau về nồng độ LH. 
KẾT LUẬN
Nghiên cứu thực hiện trong 4 năm theo dõi 118 bệnh nhân BTĐN điều trị tại khoa Khám Bệnh - Bệnh viện Phụ sản Trung ương.
Nồng độ LH ở bệnh nhân vô sinh có BTĐN:
Nồng độ LH trung bình: 14,48 ± 5,32
Nồng độ LH ≥ 10 chiếm 81,4%
Không tìm thấy mối tương quan giữa nồng độ LH với các đặc điểm lâm sàng cường androgen.
Nồng độ LH trung bình của nhóm bệnh nhân có hình ảnh siêu âm buồng trứng đa nang (13,78 ± 5,76) thấp hơn nồng độ LH trung bình của nhóm có hình ảnh siêu âm buồng trứng bình thường (15,45 ± 4,5).
Có mối liên quan tỷ lệ nghịch giữa nồng độ LH và cân nặng: 
	LH = 22,83 – 0,167 x cân nặng (kg) 	R = 0,223	R2 = 0,050
So sánh đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân đá ứng với bệnh nhân không đáp ứng clomiphene citrate đơn thuần và mô tả đặc điểm cận lâm sàng của nhóm không đáp ứng
Không tìm thấy sự khác biệt về các đặc điểm lâm sàng ở hai nhóm bệnh nhân đáp ứng và không đáp ứng với kích thích buồng trứng bằng CC đơn thuần với các giá trị như sau:
Tuổi có kinh trung bình: 14,51 ± 1,75 (tuổi)
Tuổi trung bình nhóm nghiên cứu: 25,79 ± 5,2 (tuổi)
Số ngày mất kinh dài nhất: 139 ± 89 (ngày)	
Chỉ số BMI trung bình: 21,27 ± 3,31
Đặc điểm lâm sàng có rối loạn kinh nguyệt, có rậm lông, có trứng cá chiếm tỷ lệ lần lượt là: 92,68%, 82,93%, 35,59%.
Nồng độ hormone trung bình của nhóm không đáp ứng CC
LH trung bình = 14,79 ± 4,92
FSH trung bình = 6,23 ± 1,57
Tỷ lệ LH/FSH trung bình = 2,44 ± 0,78
Testosterone trung bình = 1,41 ± 0,54
Estradiol trung bình = 47,05 ± 19,45
Progesterone trung binh = 1,71 ± 0,89
Sự biến đổi LH ở bệnh nhân BTĐN có và không đáp ứng với phác đồ CC đơn thuần hoặc kết hợp:
Phân tích hồi qui đơn biến nhận thấy có mối quan hệ tuyến có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ LH và nồng độ FSH, estrogen được biểu diễn theo các phương trình sau:
	[LH] = 0,09 x [estrogen] + 10,06	R2 = 0,094
 [LH] = 1,35 x [FSH] + 6,31	R2 = 0,148
Có mối liên quan tuyến tính giữa nồng độ LH và xác suất không đáp ứng điều trị qua phương trình sau:
Ln(p1-p) = -0,881 + 0,017 x LH
p1-p = e -0,881+0,017xLH hay odd = e -0,881+0,017xLH
Theo đó, cứ tăng LH thêm 1 đơn vị thì xác suất không đáp ứng với điều trị tăng lên 1,017 lần hay cứ tăng LH thêm 10 đơn vị thì nguy cơ không đáp ứng với điều trị tăng 10,17 lần.
Có sự giảm nồng độ LH một cách có ý nghĩa thống kê khi bệnh nhân có đáp ứng với điều trị kích thích phóng noãn (có phóng noãn). Với nhóm điều trị CC 50 mg giảm từ 14,10 ± 5,06 UI/l xuống 5,94 ± 2,50 UI/l, nhóm điều trị CC 100mg giảm từ 12,49 ± 5,43 UI/l xuống 6,91 ± 3,37 UI/l, N=nhóm điều trị CC + FSH giảm từ 13,40 ± 4,74 UI/l xuống 6,51 ± 3,34 UI/l.
Ngược lại, nếu không đáp ứng điều trị thì nồng độ LH hầu như không thay đổi trước và sau điều trị. 
KIẾN NGHỊ
Nồng độ LH cơ sở trước điều trị không cảnh báo khả năng không đáp ứng với clomiphene citrat trong điều trị KTPN ở bệnh nhân BTĐN.
Liều điều trị khởi đầu cho bệnh nhân BTĐN nên sử dụng với liều CC 100mg thay bằng việc sử dụng liều CC 50mg.
Bệnh nhân BTĐN trong nghiên cứu có BMI cao đều không đáp ứng điều trị với CC. Cần có nghiên cứu với mẫu đủ lớn ở nhóm này để xem xét việc có nên bỏ qua giai đoạn điều trị CC để rút ngăn thời gian điều trị giảm chi phí điều trị cho bệnh nhân.