Luận án Nghiên cứu sự biến đổi một số chỉ tiêu miễn dịch và nồng độ dioxin ở nạn nhân chất da cam / dioxin sau điều trị bằng phương pháp giải độc không đặc hiệu

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
LƯƠNG MINH TUẤN
NGHIÊN CỨU SỰ BIẾN ĐỔI MỘT SỐ
 CHỈ TIÊU MIỄN DỊCH VÀ NỒNG ĐỘ DIOXIN Ở
NẠN NHÂN CHẤT DA CAM/ DIOXIN SAU ĐIỀU TRỊ BẰNG PHƯƠNG PHÁP GIẢI ĐỘC KHÔNG ĐẶC HIỆU
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI - 2018
BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
LƯƠNG MINH TUẤN
NGHIÊN CỨU SỰ BIẾN ĐỔI MỘT SỐ
 CHỈ TIÊU MIỄN DỊCH VÀ NỒNG ĐỘ DIOXIN Ở
NẠN NHÂN CHẤT DA CAM/ DIOXIN SAU ĐIỀU TRỊ BẰNG PHƯƠNG PHÁP GIẢI ĐỘC KHÔNG ĐẶC HIỆU
CHUYÊN NGÀNH: Y HỌC DỰ PHÒNG
MÃ SỐ: 9720163
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
1. PGS.TS. LÊ KẾ SƠN
2. PGS.TS. NGUYỄN ĐẶNG DŨNG
HÀ NỘI - 2018
LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận án này, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Phó giáo sư, tiến sĩ Lê Kế Sơn và Phó giáo sư, tiến sĩ Nguyễn Đặng Dũng là những người Thầy đã dành nhiều thời gian, công sức, trực tiếp hướng dẫn tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án; Cảm ơn Ban chủ nhiệm Chương trình KHCN cấp Nhà nước: “Nghiên cứu khắc phục hậu quả lâu dài của chất da cam/dioxin do Mỹ sử dụng trong chiến tranh đối với môi trường và sức khỏe con người Việt Nam” mà Phó giáo sư, tiến sĩ Lê Kế Sơn là Chủ nhiệm.
Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn tới Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh viện Quân y 103; Bộ môn Khoa Máu, Độc, Xạ và Bệnh nghề nghiệp (AM7), đã cho phép tôi tham gia đề tài nghiên cứu để làm luận án và tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu;
Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng uỷ, Chỉ huy viện Y học dự phòng Quân đội, cảm ơn tập thể cán bộ nhân viên khoa Y học lao động quân sự - Bệnh nghề nghiệp - nơi tôi công tác đã luôn ủng hộ, tạo điều kiện cho tôi hoàn thành luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn Phó giáo sư, tiến sĩ Nguyễn Hoàng Thanh - Chủ nhiệm Bộ môn AM7 và Phó giáo sư, tiến sĩ Nguyễn Bá Vượng - Chủ nhiệm Khoa A7, Bệnh viện Quân y 103, là những người trực tiếp giúp đỡ, tận tình chỉ bảo tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu; Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy, các cô, các bạn đồng nghiệp và những người bệnh đã giúp tôi hoàn thành đề tài nghiên cứu này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới bố mẹ, vợ, con, người thân trong gia đình đã luôn khích lệ, tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất cho tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án này.
 Hà Nội, ngày 12 tháng 12 năm 2018
	 Tác giả
	 Lương Minh Tuấn
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan số liệu trong luận án là một phần số liệu trong đề tài nghiên cứu có tên: “Nghiên cứu và ứng dụng một số biện pháp điều trị giải độc không đặc hiệu cho những người bị phơi nhiễm chất da cam dioxin”, mã số KHCN - 33.07/11-15. Kết quả đề tài này là sản phẩm nghiên cứu của tập thể mà tôi là một thành viên. Tôi đã được Chủ nhiệm Chương trình, Chủ nhiệm đề tài và toàn bộ các thành viên trong nhóm nghiên cứu đồng ý cho phép sử dụng số liệu đề tài này vào trong luận án của mình. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác.
	Hà Nội, ngày 12 tháng 12 năm 2018
	 Tác giả	
	 Lương Minh Tuấn
MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục bảng
Danh mục biểu đồ
Danh mục hình
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Viết tắt
 Viết đầy đủ
2,4-D
2,4- Dichlorophenoxyacetic acid
2,4,5-T
2,4,5-Trichlorophenoxyacetic acid
ADN
Acid deoxyribonucleic
AhR
Aryl hydrocarbon Receptor 
ALT
Alanin amino transferase
AO
Agent Orange 
mARN
messenger Acid Ribo Nucleic 
AST
Aspartat Amino Transferase
BMI
Body Mass Index 
BN
MD
SHHH
TB
MHC
Bệnh nhân
Miễn dịch
Sinh hóa huyết học
Tế bào
Major Histocompatibility Complex 
CYP1A1
Cytochrome P450 1A1 
DRE
Dioxin Responsive Element 
Ig 
Immuno globulin 
LD50
Lethal Dose- 50 
PCBs
Poly Chlorinated Biphenyls 
PCDD
Poly Chlorinated Dibenzo-p-Dioxin
PCDF
Poly Chlorinated Dibenzo Furan 
pg
Picogram = 10-12 gram
ppt
Parts per trillion 
T ½ 
Thời gian bán hủy 
TCDD
2,3,7,8-Tetra Chloro Dibenzo-p-Dioxin
TEF
Toxicity Equivalence Factor 
TEQ
Toxicity Equivalence 
WHO
World Health Organization 
IARC
International Agencyfor Researchon Cancer 
US.EPA
US Environmental Protection Agency
LOQ
Limit of Quantitation 
TDI
Tolerable Daily Intake 
DANH MỤC BẢNG
Bảng
Tên bảng
Trang
1.1. 	Các giá trị TEF của WHO trong đánh giá rủi ro đối với con người 	5
1.2. 	Một số tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế thế giới về tổng đương lượng độc của dioxin	6
1.3. 	LD50 của 2,3,7,8 -TCDD đối với một số loài động vật	10
2.1. 	Giá trị tham chiếu một số chỉ số huyết học	39
2.2. 	Phương pháp định lượng, giá trị tham chiếu một số chỉ số sinh hóa máu	39
2.3. 	Các đồng phân độc của dioxin và furan	42
3.1. 	Tuổi đời của các đối tượng nghiên cứu 	53
3.2. 	Thời gian sống ở vùng “nóng” quanh sân bay Đà Nẵng	54
3.3. 	Tỷ lệ mắc các nhóm bệnh ở đối tượng nghiên cứu	54
3.4. 	Kết quả phân loại sức khoẻ của nhóm nghiên cứu	55
3.5. 	Sự thay đổi chỉ số BMI của nhóm nghiên cứu trước và sau điều trị	55
3.6. 	Kết quả sinh hóa máu của nhóm nghiên cứu	56
3.7. 	Kết quả enzyme gan của nhóm nghiên cứu	57
3.8. 	Kết quả huyết học của nhóm nghiên cứu	58
3.9. 	Sự thay đổi tình trạng thiếu máu sau điều trị	58
3.10. 	Sự thay đổi số lượng bạch cầu hạt sau điều trị	59
3.11. 	Kết quả phân tích dioxin và các đồng loại trong máu .	59
3.12. 	Kết quả phân tích đương lượng độc theo giới tính	60
3.13. 	Nồng độ 2,3,7,8-TCDD theo thời gian sống trong vùng ô nhiễm	60
3.14. 	Phân bố nồng độ 2,3,7,8-TCDD theo thời gian sống gần sân bay.	61
3.15. 	Sự thay đổi nồng độ 2,3,7,8-TCDD theo nhóm tuổi	61
3.16. 	Sự thay đổi 2,3,7,8-TCDD theo thời gian dùng nước giếng khoan.	62
3.17. 	Sự thay đổi nồng độ các PCDD trước và sau điều trị	62
3.18. 	Sự thay đổi các PCDF trước và sau điều trị	63
3.19. 	Sự thay đổi tổng đương lượng độc (TEQ) sau điều trị	64
3.20. 	Kết quả phân tích nồng độ dioxin và các đồng phân trong máu của nhóm thuần tập trước - sau giải độc	65
3.21. 	Kết quả phân tích nồng độ TEQ trong máu của nhóm thuần tập trước - sau giải độc	66
3.22. 	So sánh nồng độ dioxin trung bình trong máu nhóm thuần tập trước - sau giải độc 	67
3.23. 	Kết quả phân tích nồng độ TEQ và các đồng phân trong máu của nhóm thuần tập trước - sau giải độc 	67
3.24. 	Nồng độ một số đồng phân trong máu của nhóm nghiên cứu thuần tập tại các thời điểm trong quá trình giải độc	68
3.25. 	Kết quả phân tích nồng độ TEQ trong máu của nhóm thuần tập	69
3.26. Kết quả phân tích nồng độ 2,3,7,8 -TCDD và TEQ trong phân của nhóm thuần tập trước - sau giải độc	70
3.27.	Kết quả phân tích nồng độ 2,3,7,8 -TCDD và TEQ trong máu và phân của nhóm thuần tập trước giải độc	70
3.28. 	Kết quả phân tích nồng độ 2,3,7,8 -TCDD và TEQ trong máu và phân của nhóm thuần tập sau giải độc	71
3.29. 	Các chỉ số miễn dịch dịch thể trước và sau điều trị giải độc	74
3.30. 	Phân bố các chỉ số miễn dịch dịch thể trước và sau điều trị	75
3.31. 	Phân bố chỉ số IgA trước và sau điều trị theo tuổi	76
3.32. 	Phân bố chỉ số IgA trước và sau điều trị theo thời gian sống gần sân bay	77
3.33. 	Phân bố chỉ số IgM trước và sau điều trị theo tuổi	77
3.34. 	Phân bố chỉ số IgM trước và sau điều trị theo thời gian sống gần sân bay	78
3.35. 	Phân bố chỉ số IgG trước và sau điều trị theo tuổi	79
3.36. 	Phân bố chỉ số IgG trước và sau điều trị theo thời gian sống gần sân bay	79
3.37. 	Sự thay đổi các chỉ số miễn dịch tế bào lympho T 	80
3.38. 	Phân bố chỉ số tế bào lympho T CD3 trước và sau điều trị theo tuổi	80
3.39. 	Phân bố chỉ số CD3 trước và sau điều trị theo thời gian sống gần sân bay	81
3.40. 	Phân bố chỉ số lympho TCD4 trước và sau điều trị theo tuổi	81
3.41. 	Phân bố chỉ số tế bào miễn dịch lympho T CD4 trước và sau điều trị theo thời gian sống gần sân bay	82
3.42. 	Phân bố chỉ số lympho T CD8 trước và sau điều trị theo tuổi	82
3.43.	Chỉ số lympho T CD8 trước và sau điều trị theo thời gian sống gần sân bay	83
3.44. 	Tương quan giữa tuổi đời với các chỉ số miễn dịch dịch thể của nhóm nghiên cứu 	83
3.45. 	Tương quan giữa nồng độ 2,3,7,8 - TCDD trong máu với các chỉ số miễn dịch dịch thể 	84
3.46. 	Tương quan giữa nồng độ dioxin (2,3,7,8 - TCDD) trong máu của nhóm nghiên cứu với các chỉ số miễn dịch tế bào lympho T	84
3.47. 	Tương quan giữa TEQ dioxin trong máu của nhóm nghiên cứu với các chỉ số miễn dịch dịch thể 	85
3.48. 	Tương quan giữa TEQ dioxin trong máu của nhóm nghiên cứu với các chỉ số miễn dịch tế bào lympho T 	85
4.1. 	So sánh sự biển đổi các chỉ tiêu miễn dịch trước - sau điều trị của 2 phương pháp	106
4.2.	So sánh sự biển đổi các chỉ số miễn dịch tế bào trước - sau điều trị của 2 phương pháp	107
4.3. 	So sánh sự biến đổi dioxin trong máu ở người phơi nhiễm	108
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ
Tên biểu đồ
Trang
3.1. 	Biến thiên nồng độ dioxin trong máu và phân ở bệnh nhân thứ nhất trong nhóm nghiên cứu thuần tập	72
3.2. 	Biến thiên nồng độ dioxin trong máu và phân ở bệnh nhân thứ hai trong nhóm nghiên cứu thuần tập	72
3.3. 	Biến thiên nồng độ dioxin trong máu và phân ở bệnh nhân thứ ba trong nhóm nghiên cứu thuần tập	73
3.4. 	Biến thiên nồng độ dioxin trong máu và phân ở bệnh nhân thứ tư trong nhóm nghiên cứu thuần tập	73
3.5. 	Biến thiên nồng độ dioxin trong máu và phân ở bệnh nhân thứ năm trong nhóm nghiên cứu thuần tập	74
3.6. 	Nồng độ IgA trước và sau điều với thời gian sống gần sân bay	76
3.7. 	Nồng độ IgM trước và sau điều trị với thời gian sống gần sân bay	78
DANH MỤC HÌNH
Hình
Tên hình
Trang
1.1.	Cấu trúc của TCDD	4
1.2. 	Cơ chế tác động của dioxin lên tế bào	9
2.1. 	Lọ đựng mẫu máu phân tích dioxin được ghi code, đóng gói, bảo quản lạnh và vận chuyển đi Đức để phân tích.	37
2.2. 	Lọ đựng mẫu phân được ghi code, đóng gói, bảo quản lạnh và vận chuyển đi Đức để phân tích dioxin.	38
2.3.	Minh họa việc chạy bộ làm tăng cường tuần hoàn trong toàn bộ cơ thể, đi sâu vào các mô, những nơi tồn lưu chất độc.	46
2.4. 	Uống niacin trước khi chạy bộ và xông hơi để chất độc được đẩy ra khỏi các mô mỡ giúp cho việc đào thải có hiệu quả hơn.	47
2.4.	Minh họa việc thay thế “chất béo xấu” trong cơ thể bằng “chất béo tốt” - dầu thực vật.	49
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ở Việt Nam, vấn đề phơi nhiễm các loại hoá chất độc hại rất đáng lo ngại. Bên cạnh những người mắc các bệnh lý do nhiễm độc hóa chất nghề nghiệp và lạm dụng hoá chất trong sinh hoạt, còn có một số lượng lớn các nạn nhân của các chất diệt cỏ có lẫn dioxin do quân đội Mỹ sử dụng trong thời gian chiến tranh ở Việt Nam. Từ năm 1960 đến năm 1971, quân đội Mỹ đã phun rải khoảng 80 triệu lít chất diệt cỏ ở miền Nam Việt Nam, gây ảnh hưởng đến môi trường và hàng triệu người dân Việt Nam [1]. Trong các chất diệt cỏ đã được sử dụng, có quá nửa là chất da cam, một hỗn hợp của 2,4,5-trichlorophenoxyacetic acid và 2,4-dichlorophenoxyacetic acid. Trong quá trình sản xuất chất da cam, xuất hiện một sản phẩm phụ hay tạp chất là dioxin. Trong các loại dioxin, 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) là loại dioxin có độc tính cao nhất [2], [3].
Đã có một số công trình nghiên cứu về những biến đổi miễn dịch ở những người phơi nhiễm dioxin. Tuy nhiên chưa có những nghiên cứu về biến đổi miễn dịch gắn với việc điều trị giải độc và đánh giá sự biến động nồng độ dioxin trước và sau điều trị.
Hiện nay, ở Việt Nam và trên thế giới vẫn chưa có phương pháp giải độc đặc hiệu đối với nhiễm độc dioxin. Các phương pháp được nghiên cứu, áp dụng là các phương pháp giải độc không đặc hiệu nhằm hạn chế hấp thu chất độc, tăng cường đào thải, hạn chế những tổn thương của cơ thể do chất độc gây ra như: nâng cao thể trạng, chống suy mòn, tăng cường khả năng miễn dịch, chống căng thẳng, chống ôxy hóa, bảo vệ gan, giải độc tố, liệu pháp vitamin và vật lý trị liệu [4], [5], [6].
Một số tác giả có đề cập đến phương pháp giải độc của Hubbard có khả năng giúp cơ thể tăng đào thải các chất như chì, thủy ngân và một số kim loại nặng khác. Đặc biệt phương pháp này còn có thể đào thải một số chất tương tự dioxin và một số đồng phân của dioxin ra khỏi cơ thể [7]. Chương trình giải độc này do L. Ron Hubbard và đồng sự nghiên cứu và ứng dụng nhằm huy động và tăng cường quá trình thải các xenobiotic lưu trong tổ chức mỡ, làm giảm lượng độc chất tích tụ trong cơ thể. Với việc đưa vào cơ thể nhiều vitamin, dầu thực vật theo một phác đồ chặt chẽ, khoa học, phương pháp Hubbard còn có thể kích thích các đáp ứng miễn dịch có lợi ngoài việc đào thải chất độc. Chương trình giải độc tố này đã được ứng dụng rộng rãi ở một số nước và có hiệu quả tích cực. Tuy nhiên, đối với nhiễm độc dioxin, chưa có tác giả nào nghiên cứu áp dụng phương pháp này. 
Xuất phát từ những lý do trên, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu sự biến đổi một sốchỉ tiêu miễn dịch và nồng độ dioxin ởnạn nhân chất da cam/ dioxin sau điều trị bằng phương pháp giải độc không đặc hiệu” với 2 mục tiêu:
1. Nghiên cứu sự biến đổi một số chỉ tiêu miễn dịch, nồng độ dioxin ở người phơi nhiễm chất da cam/dioxin ở Đà Nẵng trước và sau khi áp dụng phương pháp giải độc theo nguyên lý của Hubbard.
2. Đánh giá mối tương quan giữa sự biến đổi nồng độ dioxin trong máu và phân với các chỉ tiêu miễn dịch ở các đối tượng nghiên cứu trên.
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Dioxin và các hợp chất tương tự dioxin
Dioxin và các hợp chất tương tự (dioxins and related compounds - DRCs) là một nhóm bao gồm hàng trăm chất thuộc nhóm các chất hữu cơ tồn tại bền vững và gây ô nhiễm (Persistent Organic Pollutants - POPs). Hiện nay thuật ngữ dioxin được hiểu là gồm 3 nhóm hợp chất: Polychlorinated dibenzo-p-dioxin (PCDDs), polychlorinated dibenzofuran (PCDFs, hoặc furan) và các polychlorinated biphenyl đồng phẳng (coplanar PCB hay dioxin- like PCBs, dl-PCBs) [8].
Chất da cam là một hỗn hợp gồm 2 loại thuốc diệt cỏ 2,4 - D và 2,4,5 - T được pha với tỷ lệ 50/50. Chất da cam có số lượng lớn nhất (47/80 triệu lít) trong số các chất diệt cỏ do quân đội Mỹ sử dụng trong chiến tranh ở miền Nam Việt Nam. Chất da cam chứa một lượng tạp chất dioxin rất cao, trung bình là 10 mg trong 1 kg (10 ppm) [1], [9], [10].
Dưới cái tên chung “dioxin” thường được hiểu là hai nhóm chất dioxin và furan gồm: 
+ 75 chất đồng loại (congener) của poly chloro dibenzo-p-dioxin (PCDD), tùy thuộc vào số lượng nguyên tử clo chứa trong phân tử, chia ra tám nhóm đồng phân (isomer) [8].
+ 135 chất đồng loại của polychloro-dibenzo-furan (PCDF). Tương tự như PCDD, PCDF cũng chia ra tám nhóm đồng phân. [11].
Không phải tất cả các đồng loại của dioxin và furan đều độc. Chỉ có những chất mà trong phân tử của nó chứa 4 nguyên tử clo ở các vị trí 2,3,7,8 là có độc tính. Trong 75 chất của PCDD có 7 chất độc, trong 135 chất của PCDF có 10 chất độc và trong 209 chất PCB có 12 chất theo qui định của Tổ chức Y tế thế giới là những chất độc tương tự dioxin, tổng cộng là 29 chất dioxin và tương tự dioxin có tính độc [11], [12].
Theo thang phân loại độc chất thì dioxin là loại chất siêu độc mà loài người đã từng biết đến. IA ... r cell function in industrial workers 20 years after exposure to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin. Environmental Health Perspectives, 104(4): 422-426.
55.	Tran N. N., Pham T. T., Ozawa K., et al.(2016) Impacts of Perinatal Dioxin Exposure on Motor Coordination and Higher Cognitive Development in Vietnamese Preschool Children: A Five-Year Follow-Up.Plos One, 11(1), e0147655.
56.	Lê Bách Quang, Đoàn Huy Hậu (2002) Nghiên cứu dịch tễ lâm sàng dị dạng bẩm sinh và bất thường thai sản ở cộng đồng dân cư sống ở khu vực ô nhiễm chất độc da cam/dioxin. Hội nghị khoa học Việt - Mỹ về ảnh hưởng của chất độc da cam/dioxin lên sức khoẻ con người và môi trường, Hà Nội, 3-6/3/2002, Bộ Y tế, 178-186.
57.	Chen R. J., Siao S. H., Hsu C. H., et al.(2014) TCDD promotes lung tumors via attenuation of apoptosis through activation of the Akt and ERK1/2 signaling pathways. Plos One, 9(6), e99586.
58.	Lê Hồng Thơm, Hoàng Đình Cầu (2002) Tai biến sinh sản và dị tật bẩm sinh ở thế hệ con cháu cựu chiến binh tiếp xúc với chất độc hóa học trong chiến tranh. Hội nghị khoa học Việt - Mỹ về ảnh hưởng của chất độc da cam/dioxin lên sức khoẻ con người và môi trường, 3-6/3/2002, Bộ Y tế, 168-176.
59.	Nguyễn Bá Vượng, Trần Việt Tú, Phạm Quang Phú (2005) Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, hình ảnh mô bệnh học nhu mô gan, một số xét nghiệm sinh hóa gan mật ở người phơi nhiễm với chất độc da cam/dioxin. Tạp chí Y Dược học Quân sự, 40(2): 56-60.
60.	Tang J., Liu N., Zhuang S.(2013) Role of epidermal growth factor receptor in acute and chronic kidney injury. Kidney International, 83(5): 804-810.
61.	Trần Văn Khoa và cs (2015) Nghiên cứu sự biến động về sức khỏe, bệnh tật và nồng độ dioxin cao, đề xuất giải pháp điều trị. Kết quả nghiên cứu mới về tác hại của chất da cam/dioxin đối với con người và môi trường ở Việt Nam, Hà Nội, 11/2015, Bộ Tài nguyên và Môi trường - Bộ Khoa học và Công nghệ, 94-97.
62.	Landi M. T., Bertazzi P. A., Baccarelli A., et al.(2003) TCDD-mediated alterations in the AhR-dependent pathway in Seveso, Italy, 20 years after the accident. Carcinogenesis, 24(4): 673-680.
63.	Nguyễn Lĩnh Toàn, Nguyễn Hoàng Thanh, Nguyễn Bá Vượng (2011) Tần suất thấp đột biến ARG249SER và CYS266SER của gen P53 trên bệnh nhân phơi nhiễm chất độc hóa học/dioxin. Tạp chí Y dược học quân sự, Số 5-2011,143-148.
64.	Huang C. Y., Wu C. L., Yang Y. C., et al.(2015) Association between Dioxin and Diabetes Mellitus in an Endemic Area of Exposure in Taiwan: A Population-Based Study. Medicine (Baltimore), 94(42), e1730: 1-6.
65.	Collins J. J., Bodner K., Burns C. J., et al.(2007) Body mass index and serum chlorinated dibenzo-p-dioxin and dibenzofuran levels. Chemosphere, 66(6): 1079-1085.
66.	Nguyễn Hùng Minh (2015) Nghiên cứu xác định độ tồn lưu và lan tỏa của dioxin nguồn gốc từ chất da cam tại Biên Hòa và Đà Nẵng và sự khác biệt đặc trưng của dioxin từ nguồn phát thải khác đề xuất giải pháp ngăn chặn phơi nhiễm dioxin. Báo cáo tổng hợp đề tài KHCN 33.01/11-15, Chương trình khoa học công nghệ cấp nhà nước giai đoạn 2011-2015, 31-49.
67.	Geusau A., Tschachler E., Meixner M., et al.(1999) Olestra increases faecal excretion of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin. The Lancet, 354(9186): 1266-1267.
68.	Todaka T., Honda A., Imaji M., et al.(2016) Effect of colestimide on the concentrations of polychlorinated dibenzo-p-dioxins, polychlorinated dizenzofurans, and polychlorinated biphenyls in blood of Yusho patients. Environmental Health, 15(1):1-7.
69.	Nguyễn Văn Tường (2002) Một số giải pháp can thiệp khắc phục hậu quả lâu dài của chất da cam/dioxin lên sức khỏe. Hội nghị khoa học Việt - Mỹ về ảnh hưởng của chất độc da cam/Dioxin lên sức khỏe con người và môi trường, Hà Nội, 3-6/3/2002, Bộ Y tế, 71-78.
70.	Chang H. J., Park J. S., Lee E. K., et al.(2009) Ascorbic acid suppresses the 2,3,7,8-tetrachloridibenxo-p-dioxin (TCDD)-induced CYP1A1 expression in human HepG2 cells. Toxicology In Vitro, 23(4): 622-626.
71.	Nguyễn Hoàng Thanh (2011) Thu dung, chẩn đoán và điều trị nạn nhân chất độc hóa học/dioxin. Báo cáo tổng hợp kết quả thực hiện dự án cấp Bộ Quốc phòng.
72.	Nguyễn Văn Tường và cs (2010) Ứng dụng phương pháp Hubbard để thanh thải chất độc ra khỏi cơ thể. Báo cáo tổng kết đề tài nghiên cứu Khoa học cấp Thành phố Hà nội, 78-92.
73.	Casper Robert F., Quesne Monique, Rogers Ian M., et al.(1999) Resveratrol Has Antagonist Activity on the Aryl Hydrocarbon Receptor: Implications for Prevention of Dioxin Toxicity. Molecular Pharmacology, 56(4): 784-790.
74.	Chang E. E., Miao Z. F., Lee W. J., et al.(2007) Arecoline inhibits the 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin-induced cytochrome P450 1A1 activation in human hepatoma cells. Journal of Hazardous Materials, 146(1-2): 356-361.
75.	Ishida T., Takeda T., Koga T., et al.(2009) Attenuation of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin toxicity by resveratrol: a comparative study with different routes of administration. Biological and Pharmaceutical Bulletin, 32(5): 876-881.
76.	Jang J. Y., Park D., Shin S., et al.(2008) Antiteratogenic effect of resveratrol in mice exposed in utero to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin. European Journal of Pharmacology, 591(1-3): 280-283.
77.	Henry E. C., Kende A. S., Rucci G., et al.(1999) Flavone antagonists bind competitively with 2,3,7, 8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) to the aryl hydrocarbon receptor but inhibit nuclear uptake and transformation. Molecular Pharmacology, 55(4): 716-725.
78.	Cho Y. C., Zheng W., Jefcoate C. R.(2004) Disruption of cell-cell contact maximally but transiently activates AhR-mediated transcription in 10T1/2 fibroblasts. Toxicology and Applied Pharmacology, 199(3): 220-238.
79.	Chao H. R., Wang Y. F., Chen H. T., et al.(2007) Differential effect of arecoline on the endogenous dioxin-responsive cytochrome P450 1A1 and on a stably transfected dioxin-responsive element-driven reporter in human hepatoma cells. Journal of Hazardous Materials, 149(1): 234-237.
80.	Nault R., Fader K. A., Ammendolia D. A., et al.(2016) Dose-Dependent Metabolic Reprogramming and Differential Gene Expression in TCDD-Elicited Hepatic Fibrosis. Toxicological Sciences, 154(2): 253-266.
81.	Nguyễn Thị Ngọc Dao, Đỗ Thị Tuyên, Hoàng Đình Cầu (2002) Tác dụng của một chế phẩm tự nhiên Naturenz lên sức khỏe người bị phơi nhiễm với chất da cam/dioxin. Hội nghị khoa học Việt-Mỹ về ảnh hưởng của chất độc da cam/dioxin lên sức khoẻ con người và môi trường, Hà Nội, 3-6/3/2002, Bộ Y tế, 224-231.
82.	Trịnh Khắc Sáu và cs (2016) Các phương pháp và kết quả quan trắc, phân tích dioxin tại các điểm nóng sân bay Biên Hòa, Đà Nẵng và Phù Cát. Hội thảo khoa học quốc tế, Hà Nội, tháng 8-2016, Hội nạn nhân chất độc da cam/dioxin Việt Nam, 71-75.
83.	Bộ Y Tế (2015) Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh nội tiết-chuyển hóa, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 247-272.
84.	Rozman K. K., Rozman T. A., Williams J., et al.(1982) Effect of mineral oil and/or cholestyramine in the diet on biliary and intestinal elimination of 2,4,5,2',4',5'-hexabromobiphenyl in the rhesus monkey. Journal of Toxicology and Environmental Health, 9(4): 611-618.
85.	Kimbrough R. D., Korver M. P., Burse V. W., et al.(1980) The effect of different diets or mineral oil on liver pathology and polybrominated biphenyl concentration in tissues. Toxicology Applied Pharmacology, 52(3): 442-453.
86.	Schnare D. W., Denk G., Shields M., et al.(1982) Evaluation of a detoxification regimen for fat stored xenobiotics. Medical Hypotheses, 9(3): 265-282.
87.	Crouch E. A., Green L. C.(2007) Comment on "Persistent organic pollutants in 9/11 world trade center rescue workers: reduction following detoxification" by James Dahlgren, Marie Cecchini, Harpreet Takhar, and Olaf Paepke [Chemosphere 69/8 (2007) 1320-1325]. Chemosphere, 69, England, 1330-2; discussion 1333-1336.
88.	Akira Nozaki, Hajime Kitamura, Nguyễn Tuấn Anh(2016) Kết quả các công trình nghiên cứu tình hình kinh tế- xã hội của nạn nhân và gia đình nạn nhân chất da cam/dioxin thành phố Hải Phòng, Việt Nam. Hội thảo khoa học Quốc tế, Hà Nội, 8/2016, Hội Nạn nhân chất độc da cam/dioxin Việt Nam, 198-201.
89.	Bùi Hoài Nam, Trần Thu Anh, Nguyễn Xuân Nết (2014) Tổng quan cơ sở lí luận về thiệt hại đối với tài nguyên rừng, đất rừng và đất sân bay do chất diệt cỏ của Mỹ sử dụng trong chiến tranh ở Việt Nam. Hội thảo: Một số kết quả nghiên cứu mới về hậu quả chất da cam/dioxin-10/2014, Hà Nội, Văn phòng chương trình KHCN 33/11-15, 117-129.
90.	Vũ Chiến Thắng (2015) Hàm lượng dioxin trong máu người lứa tuổi sinh 1972-1976 và sinh 1990- 1995. Kết quả nghiên cứu mới về tác hại của chất da cam/dioxin đối với con người và môi trườngở Việt Nam, Hà Nội, 11/2015, Bộ Khoa học và Công nghệ - Bộ Tài nguyên và Môi trường, 285-294.
91.	Geusau A., Schmaldienst S., Derfler K., et al.(2002) Severe 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo- p-dioxin (TCDD) intoxication: kinetics and trials to enhance elimination in two patients.Archives of Toxicology, 76(5-6): 316-325.
92.	Rohde S., Moser G. A., Papke O., et al.(1997) Fecal Clearance of PCDD/Fs in Occupationally Exposed Persons. Organohalogen Compounds, 33(14): 408-413.
93.	Abraham K., Knoll A., Ende M., et al.(1996) Intake, fecal excretion, and body burden of polychlorinated dibenzo-p-dioxins and dibenzofurans in breast-fed and formula-fed infants. Pediatric Research, 40(5): 671-679.
94.	Dwernychuk L. W., Hoang D. C., Christopher T. H., et al.(2005) Agent Orange/dioxxin hot spots - a legacy of US military bases in southern Vietnam. Agent Orange-Paris:1-16
95.	Wolfe W. H., Michalek J. E., Miner J. C., et al.(1994) Determinants of TCDD half-life in veterans of operation ranch hand. Journal of Toxicology and Environmental Health, 41(4), 481-488.
96.	Ott M. G., Zober A.(1996) Morbidity study of extruder personnel with potential exposure to brominated dioxins and furans. II. Results of clinical laboratory studies. Occupational and Environmental Medicine, 53(12): 844-846.
97.	Manh H. D., Kido T., Tai P. T., et al.(2014) Levels of polychlorinated dibenzodioxins and polychlorinated dibenzofurans in breast milk samples from three dioxin-contaminated hotspots of Vietnam. Science of the Total Environment, 511: 416-422.
98.	Zober M. A., Ott M. G., Papke O., et al.(1992) Morbidity study of extruder personnel with potential exposure to brominated dioxins and furans. I. Results of blood monitoring and immunological tests. British Journal of Industrial Medicine, 49(8): 532-544.
99.	Tai P. T., Nishijo M., Anh N. T.N, et al.(2015) Perinatal dioxin exposure and the neurodevelopment of Vietnamese toddlers at 1 years of age. Science of the Total Environment, 536: 575-581.
100.	Baccarelli A., Giacomini S. M., Corbetta C., et al.(2008) Neonatal thyroid function in Seveso 25 years after maternal exposure to dioxin. PLoS Med, 5(7), e161: 1133-1142.
101.	Baccarelli A., Mocarelli P., Patterson D. G., Jr., et al.(2002) Immunologic effects of dioxin: new results from Seveso and comparison with other studies. Environmental Health Perspectives, 110(12): 1169-1173.
102.	Pesatori A. C., Zocchetti C., Guercilena S., et al.(1998) Dioxin exposure and non-malignant health effects: a mortality study. Occupationaland Environmental Medicine, 55(2): 126-131.
103.	Zober A., Ott M. G., Messerer P.(1994) Morbidity follow up study of BASF employees exposed to 2,3,7, 8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) after a 1953 chemical reactor incident. Occupationaland Environmental Medicine, 51(7):479-486.
104.	Van Den Heuvel R. L., Koppen G., Staessen J. A., et al.(2002) Immunologic biomarkers in relation to exposure markers of PCBs and dioxins in Flemish adolescents (Belgium). Environmental Health Perspectives, 110(6): 595-600.
105.	Quintana F. J.(2013) The aryl hydrocarbon receptor: a molecular pathway for the environmental control of the immune response. Immunology, 138(3): 183-189.
106.	Saberi Hosnijeh F., Boers D., Portengen L., et al.(2012) Plasma Cytokine Concentrations in Workers Exposed to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD). Frontiers in Oncology, 2, 37:1-7.
PHỤ LỤC
Các văn bản pháp lý liên quan đến số liệu của đề tài luận án
Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu
Mẫu bệnh án nghiên cứu
MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU
BỆNH VIỆN QUÂN Y 103
BỘ MÔN KHOA AM7
HỒ SƠ NGHIÊN CỨU
CHO BỆNH NHÂN GIẢI ĐỘC KHÔNG ĐẶC HIỆU THEO
PHƯƠNG PHÁP HUBBARD Ở NGƯỜI PHƠI NHIỄM
 CHẤT DA CAM/DIOXIN
Họ và tên bệnh nhân: Số Bệnh án:
Chủ nhiệm Bộ môn
Nghiên cứu sinh
XÁC NHẬN CỦA BỆNH VIỆN QUÂN Y 103
BỘ MÔN KHOA AM7
TRUNG TÂM KHỬ ĐỘC TỐ
BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU
(Dùng cho người tham gia chương trình điều trị giải độc không đặc hiệu theo phương pháp Hubbard trên người phơi nhiễm chất da cam/dioxin)
1. Phần thủ tục hành chính:
Họ và tên: Giới: Năm sinh: 
Nghề nghiệp: 
Địa chỉ: 
Thời gian sống quanh sân bay: 
Điện thoại liên hệ: 
Số Bệnh án: 01
Ngày vào viện: Ngày ra viện :
2. Các thông tin về lâm sàng:
2.1. Thể lực: BMI 1: BMI2: 
2.2. Bệnh lý:
2.3. Phân loại sức khỏe: 
3. Kết quả xét nghiệm :
3. 1. Kết quả xét nghiệm máu trước điều trị:
3.1.1. Ngày lấy mẫu xét nghiệm: 
3.1.2. Xét nghiệm CD:
Kết quả
Tế bào/ mm³
CD3
CD4
CD8
3.1.3. Xét nghiệm một số Ig:
Kết quả
mg/dL
IgA
IgG
IgM
3.1.4. Kết quả xét nghiệm Công thức máu và sinh hóa: 
3.1.4.1. Xét nghiệm Huyết học
Chỉ tiêu xét nghiệm
Kết quả 
Bạch cầu (G/L)
Hồng cầu (T/L)
Huyết sắc tố (g/L)
Tiểu cầu (G/L)
3.1.4.2. Xét nghiệm Sinhhóa:
STT
Chỉ tiêu xét nghiệm
Kết quả
1
Albumin (g/L) 
2
Acid uric (mmol/L)
3
Cholesterol TP (mmol/L)
4
Creatinine (µmol/L)
5
GGT (U/L) 
6
Glucose (mmol/L)
7
GOT hay AST (U/L)
8
GPT hay ALT (U/L)
9
Protein (g/L)
10
Triglycerid (mmol/L)
11
Ure (mmol/L)
3.2. Kết quả xét nghiệm sau điều trị
3.2.1. Ngày lấy mẫu xét nghiệm sau điều trị :
3.2.2. Xét nghiệm CD:
Kết quả
Tế bào/ mm³
CD3
CD4
CD8
3.2.3. Xét nghiệm một số Ig:
Kết quả
mg/dL
IgA
IgG
IgM
3.2.4. Kết quả xét nghiệm Công thức máu và Sinh hóa máu sau điều trị: 
3.2.4.1. Xét nghiệm Huyết học
Chỉ tiêu xét nghiệm
Kết quả 
Bạch cầu (G/L)
Hồng cầu (T/L)
Huyết sắc tố (g/L)
Tiểu cầu (G/L)
3.2.4.2. Xét nghiệm Sinhhóa:
STT
Chỉ tiêu xét nghiệm
Kết quả 
1
Albumin (g/L) 
2
Acid uric (mmol/L)
3
Cholesterol TP (mmol/L)
4
Creatinine (µmol/L)
5
GGT (U/L) 
6
Glucose (mmol/L)
7
GOT hay AST (U/L)
8
GPT hay ALT (U/L)
9
Protein (g/L)
10
Triglycerid (mmol/L)
11
Ure (mmol/L)
3.3. Kết quả xét nghiệm thuần tập:
3.3.1. Kết quả phân tích nồng độ dioxin và các đồng phân trong máu
Thời điểm nghiên cứu
Fat-fraction determined by extraction [%]
2,3,7,8-Tetra CDD
Octa-CDD
2,3,7,8-Tetra CDF
T1
T2
T3
T4
T5
T6
T7
3.3.2.Kết quả phân tích nồng độ TEQ trong máu
Thời điểm nghiên cứu
WHO(1998)-
PCDD/F TEQ excl. LOQ [a]
WHO(1998)-
PCDD/F TEQ incl. LOQ [c]
WHO(2005)-
PCDD/F TEQ incl. LOQ [c]
T1
T2
T3
T4
T5
T6
T7
3.3.3.Nồng độ 2,3,7,8 -TCDD và TEQ trong phân
Thời điểm nghiên cứu
Tỉ lệ % lipid
2,3,7,8-Tetra CDD
(pg/g lipid)
TEQ WHO(2008)
(pg/g lipid)
T1
T2
T3
T4
T5
T6
T7