Luận án Nghiên cứu sự thay đổi một số chỉ số huyết học ở bệnh nhân lao phổi được điều trị tại Bệnh viện Phổi Trung ương

ĐẶT VẤN ĐỀ
Lao là một bệnh nhiễm trùng mạn tính do vi khuẩn lao (Mycobacterium tuberculosis) gây ra, vi khuẩn lao được Robert Koch phát hiện năm 1882 và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong các bệnh truyền nhiễm. Bệnh lao có thể gặp ở tất cả các bộ phận của cơ thể, trong đó lao phổi là thể lao gặp phổ biến nhất (chiếm 80-85%) và là nguồn lây chính cho những người xung quanh [1],[2],[3].
Việt Nam là một nước nằm trong khu vực nhiệt đới nóng, ẩm, môi trường sống chật hẹp, đặc biệt là nhiều thế hệ sống trong cùng một nhà là yếu tố thuận lợi cho sự lây nhiễm lao và lây lan bệnh lao trong những người nhà của bệnh nhân lao. Mặt khác, những người nghiện ma túy, người bị bệnh ác tính, người nhiễm HIV/AIDS, người có tiếp xúc thường xuyên với bệnh nhân lao, người có khả năng đề kháng của cơ thể kém đều là những là những người có nguy cơ dễ nhiễm lao trong cộng đồng [4].
Hệ thống tạo máu là một cơ quan quan trọng trong cơ thể có liên quan đến hầu hết các cơ quan khác. Các cơ quan tạo máu có thể bị ảnh hưởng bởi bệnh lao; bao gồm các dòng tế bào máu, đặc trưng bằng những chỉ số huyết học và các thành phần huyết tương. Các thay đổi huyết học đóng vai trò quan trọng cung cấp những dấu hiệu để chẩn đoán, đánh giá tiên lượng và theo dõi điều trị trên lâm sàng bệnh nhân lao [5].
Số lượng hồng cầu và nồng độ hemoglobin giảm thường xuất hiện trên những người bệnh nhiễm trùng mạn tính, trong đó có bệnh lao. Số lượng bạch cầu thường tăng và tăng bạch cầu trung tính, tăng bạch cầu mono và có thể giảm bạch cầu lympho. Tăng số lượng tiểu cầu và đôi khi gây kết dính tiểu cầu [6],[7],[8].
Một số nghiên cứu của các tác giả thấy rằng do việc sử dụng thuốc chống lao phải phối hợp nhiều loại, dùng trong thời gian dài và các tác dụng phụ của thuốc chống lao có ảnh hưởng trực tiếp cơ quan tạo máu, đến các tế bào máu và các chức năng khác của cơ thể, cũng như ảnh hưởng đến chức năng gan. Các thuốc chống lao có thể làm giảm số lượng hồng cầu, giảm nồng độ hemoglobin, có khi làm kết dính hồng cầu; giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu; thuyên tắc phổi và cũng như huyết khối tĩnh mạch sâu [9],[10],[11],[12].
Nghiên cứu các bệnh lý phối hợp trên bệnh nhân lao đã có nhiều, nhưng nghiên cứu về huyết học ở bệnh nhân lao phổi thì chưa nhiều tác giả thực hiện. Để góp phần điều trị hiệu quả và tiên lượng tốt hơn về diễn biến của bệnh lao phổi qua sự thay đổi các chỉ số huyết học, chúng tôi nghiên cứu đề tài này với hai mục tiêu: 
Nghiên cứu một số đặc điểm xét nghiệm máu và tủy xương ở bệnh nhân lao phổi không kháng thuốc được điều trị tại bệnh viện Phổi Trung ương từ 2015 đến 2017.
Đánh giá sự thay đổi các chỉ số huyết học ở bệnh nhân nghiên cứu trước và sau điều trị thuốc chống lao. 
CHƯƠNG I
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. TÌNH HÌNH BỆNH LAO HIỆN NAY
1.1.1.   Tình hình bệnh lao trên thế giới
Theo số liệu thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG-WHO report 2018-Global Tuberculosis control) ước tính năm 2017 trên toàn cầu có khoảng 10 triệu người mắc lao mới, trong đó có khoảng 90% trường hợp là người trưởng thành, 64% là nam giới, 9% là người đồng nhiễm HIV [13]. 
Trong năm 2017, bệnh lao đã gây ra khoảng 1,3 triệu ca tử vong trong số những người âm tính với HIV và có thêm 300.000 ca tử vong do lao trong số những người dương tính với HIV; khoảng 3,5% trường mắc lao mới kháng đa thuốc và 18% trong số bệnh nhân điều trị lại [13].
1.1.2.   Tình hình bệnh lao ở Việt Nam
Việt Nam hiện vẫn là nước có gánh nặng bệnh lao khá cao, đứng thứ 16 trong 30 nước có số người bệnh lao cao nhất toàn cầu, đồng thời đứng thứ 15 trong số 30 nước có gánh nặng bệnh lao kháng đa thuốc cao nhất thế giới[14].
Tổng số bệnh nhân lao mới mắc các thể (bao gồm cả HIV+) được phát hiện 2017 là 124.000 người; Tỷ lệ phát hiện lao các thể trên 100.000 dân là 129 người, trong đó tỷ lệ kháng đa thuốc trong bệnh nhân mới (%) là 4,1/100.000 dân; Tử vong do lao (loại trừ HIV) là 12.000 người [14].
1.2. LAO PHỔI
1.2.1. Tác nhân gây bệnh
Bệnh lao do vi khuẩn lao (Mycobacterium tuberculosis) gây ra, được Robert Koch phát hiện năm 1882, nên còn có tên gọi là Bacilie de Koch (viết tắt là BK). Vi khuẩn lao thuộc họ Mycobacterium [1].
Mycobacteria là các vi khuẩn hiếu khí, thường có dạng trực khuẩn mảnh hơi cong, không di động, kích thước 0,2 µm - 0,6 µm x 1 µm - 10 µm. Nhuộm Ziehl-Neelsen bắt màu đỏ trên nền xanh, không bị cồn và acid làm mất màu fucsin, do vậy chúng được gọi là vi khuẩn kháng cồn, kháng toan (acid fast bacilli-AFB). Dựa vào đặc điểm này có thể giúp phát hiện vi khuẩn lao trong các mẫu bệnh phẩm bằng cách soi AFB [15],[16],[17].
1.2.2. Vị trí tổn thương
Vi khuẩn lao có thể vào cơ thể qua nhiều đường. Thường là qua đường hô hấp, có thể qua đường tiêu hóa, da, kết mạc mắtSau khi gây tổn thương tiên phát, vi khuẩn lao có thể theo đường bạch huyết hoặc đường máu tới cơ quan khác gây tổn thương thứ phát [1]. 
Nhiều cơ quan như phổi, thận, màng não, xương, da, hạch... đều có thể bị bệnh lao, nhưng thường bị hơn cả là phổi (80-85%), vị trí thường gặp ở phổi là đỉnh phổi hoặc vùng dưới đòn, có thể do máu ở đây chảy chậm nên vi khuẩn có thể tập trung để gây bệnh [17].
1.2.3. Cơ chế bệnh sinh 
Nhiễm lao bắt đầu khi trực khuẩn lao vào đến phế nang, xâm nhiễm vào đại thực bào phế nang và sinh sôi theo cấp số nhân. Vi khuẩn bị tế bào đuôi gai bắt giữ và mang đến hạch lympho ở vùng trung thất, sau đó theo dòng máu đến các mô và cơ quan xa, nơi mà bệnh lao có khả năng phát triển: đỉnh phổi, hạch lympho ngoại biên, thận, não và xương [1].
Đại thực bào, lympho bào T, lympho bào B và nguyên bào sợi là các tế bào kết tập lại tạo u hạt, với các lympho bào vây quanh đại thực bào. Chức năng của u hạt không chỉ ngăn cản sự lan toả của vi khuẩn, mà còn tạo môi trường tại chỗ cho các tế bào của hệ miễn dịch trao đổi thông tin. Bên trong u hạt, lympho bào T tiết cytokine, như interferon gamma, hoạt hoá đại thực bào và khiến chúng diệt vi khuẩn tốt hơn. 
Điều quan trọng là vi khuẩn lao không bị u hạt loại trừ hoàn toàn, mà trở nên bất hoạt, tạo dạng nhiễm lao tiềm ẩn. Nhiễm khuẩn lao tiềm ẩn chỉ có thể được phát hiện với thử nghiệm da tuberculin - người nhiễm lao sẽ có đáp ứng quá mẫn muộn đối với dẫn xuất protein tinh khiết từ M. tuberculosis [16].
Một đặc điểm nữa của u hạt ở lao người là diễn tiến đến chết tế bào, còn gọi là hoại tử, ở trung tâm của củ lao. Nhìn bằng mắt thường, củ lao có dạng pho mát trắng mềm và được gọi là hoại tử bã đậu.
Nếu vi khuẩn lao xâm nhập vào dòng máu và lan toả khắp cơ thể, chúng tạo vô số ổ nhiễm, với biểu hiện là các củ lao màu trắng ở mô. Trường hợp này được gọi là lao kê và có tiên lượng nặng [17].
1.2.4. Chẩn đoán lao phổi
1.2.4.1. Lâm sàng:
a. Triệu chứng toàn thân: 
- Các triệu chứng kinh điển có liên quan đến bệnh lao bao gồm sốt, đổ mồ hôi ban đêm, biếng ăn và giảm cân [1]. 
- Sốt có thể gặp sốt cao, sốt thất thường nhưng hay gặp nhất là sốt nhẹ 37,5oC-38oC hoặc gai gai lạnh về chiều, sốt kéo dài từ 2–3 tuần, kèm ra mồ hôi về ban đêm [3],[18].
b. Triệu chứng cơ năng:
+ Triệu chứng hay gặp nhất là ho khạc đờm, đờm nhày màu vàng nhạt, có thể màu xanh hoặc mủ đặc.
+ Ho ra máu: Khoảng 10% bệnh nhân, bắt đầu bằng triệu chứng ho ra máu, thường ho ra máu ít và đờm có lẫn máu tươi.
+ Đau ngực: Đây là triệu chứng không gặp thường xuyên, thường đau khu trú ở một vị trí cố định.
+ Khó thở: Chỉ gặp khi tổn thương rộng ở phổi [3],[19].
c. Triệu chứng thực thể: 
Rì rào phế nang giảm ở vùng đỉnh phổi hoặc vùng liên bả-cột sống, ran nổ cố định ở một vị trí (vùng cao của phổi) là một dấu hiệu có giá trị.
- Dấu hiệu quan trọng gợi ý đến bệnh lao phổi là các triệu chứng trên nặng lên theo hàng tuần hoặc hàng tháng đặc biệt đối với triệu chứng toàn thân [1],[3],[5],[20].
1.2.4.2. Cận lâm sàng: 
a. Các xét nghiệm vi khuẩn: xác định sự có mặt của BK trong đờm, dịch phế quản, dịch dạ dày. 
	- Kỹ thuật nhuộm soi trực tiếp tìm AFB (Acid Fast Bacilli) theo phương pháp nhuộm Ziehl-Neelsen (ZN) sử dụng kính hiển vi quang học.
Phương pháp này có ưu điểm là cho kết quả nhanh, chẩn đoán chính xác bệnh lao. Nhưng có nhược điểm là trong 1 ml đờm phải có từ khoảng 104-106 vi khuẩn trở lên mới có thể cho kết quả dương tính [3],[16].
- Soi đờm trực tiếp tìm vi khuẩn lao theo phương pháp nhuộm huỳnh quang sử dụng kính hiển vi huỳnh quang đèn LED: 
Hình 1.1. Hình ảnh AFB trên tiêu bản nhuộm huỳnh quang [3]
Kính hiển vi huỳnh quang có ưu điểm là soi nhanh hơn kính hiển vi quang học (ánh sáng trắng) với nhuộm Ziehl-Neelsen. Kỹ thuật này cũng có độ nhạy cao hơn ở những mẫu bệnh phẩm ít vi khuẩn vì số vi trường được quan sát nhiều hơn [3],[16]. 
- Kỹ thuật nuôi cấy tìm vi khuẩn lao:
+ Nuôi cấy tìm vi khuẩn lao trong môi trường đặc Lowenstein-Jensen.
+ Nuôi cấy M-GIT (Mycobacterium Growth Indicator Tube): Là kỹ thuật nuôi cấy vi khuẩn lao sử dụng môi trường lỏng [1],[3]. 
- Kỹ thuật sinh học phân tử: 
+ Kỹ thuật PCR-BK (Polymerase chain reaction-Bacillus de Koch): Kỹ thuật PCR-BK được coi như một tiến bộ lớn trong phát hiện, chẩn đoán bệnh lao, xác định DNA của vi khuẩn bằng cách lai ghép với các DNA dò. Độ nhạy của kỹ thuật này khoảng 74-91%, độ đặc hiệu 95-100% khi dùng để phát hiện các Mycobacterium Tuberculosis complex. Thời gian chẩn đoán nhanh: 24-48 giờ [1],[3],[5],[21].
+ Kỹ thuật GeneXpert MTB/RIF (Mycobacterium Tuberculosis/ rifamycin): Là một kỹ thuật ứng dụng sinh học phân tử, mang tính đột phá, cho biết mẫu bệnh phẩm có vi khuẩn lao hay không, có nhiều hay ít vi khuẩn và vi khuẩn lao có kháng rifamycin hay không. Thời gian thực hiện xét nghiệm chỉ khoảng 2 giờ [3],[21],[22].
+ Kỹ thuật Hain test: Dựa trên kỹ thuật sinh học phân tử  khuyếch đại chuỗi (PCR) qua đó phát hiện các gen đột biến với rifampicin và isoniazid. Kỹ thuật Hain test được thực hiện trên những mẫu đờm AFB (+). Bệnh nhân nhận kết quả chỉ sau 1- 2 ngày [3].
- Phản ứng Mantoux: 
Thử phản ứng bằng tuberculin sử dụng 5 đơn vị (0,1ml) protein dẫn xuất protein tinh khiết được tiêm trong da được sử dụng để sàng lọc hoặc bổ sung các xét nghiệm chẩn đoán khác. Nốt phồng được đo từ 48 đến 72 giờ sau khi tiêm, xét nghiệm có thể dương tính 1 tuần sau khi tiêm [23].
b. Hình ảnh X quang lao phổi: Có các hình ảnh đặc trưng như:
- Nốt: Nốt là một bóng mờ có kích thước nhỏ. Tập hợp của các nốt gọi là đám thâm nhiễm.
- Thâm nhiễm: Thâm nhiễm là đám mờ đồng đều.
- Hang: Hang là hình sáng giới hạn bởi một bờ mở tròn khép kín liên tục, đường kính ≥0,5 cm.
- Hình ảnh tràn dịch, tràn khí màng phổi.
- Dải xơ mờ: là các đường mờ có đường kính rộng từ 0,5-1 mm, thường tạo giống “hình lưới” hoặc hình “vân đá”.
- Nốt vôi hoá: là những nốt có đậm độ cao, ranh giới rõ, thường gặp ở những trường hợp lao ổn định hoặc lao cũ 
- Bóng mờ (u lao): Hình tròn hoặc hình ovan đậm độ đồng đều, bờ rõ, có thể đơn độc hoặc phối hợp với các dạng tổn thương khác của lao phổi. 
- Bóng mờ giả định là hạch (thường gặp trong lao sơ nhiễm) [3].
1.2.4.3. Chẩn đoán xác định: 
Tiêu chuẩn chẩn đoán dựa theo xét nghiệm soi đờm trực tiếp tìm AFB:
a. Lao phổi AFB(+): có ít nhất 1 mẫu đờm hoặc dịch phế quản, dịch dạ dày có kết quả soi trực tiếp AFB(+) tại các phòng xét nghiệm được kiểm chuẩn bởi Chương trình chống lao Quốc gia.
b. Lao phổi AFB(-): khi có ít nhất 2 mẫu đờm AFB(-), người bệnh cần được thực hiện quy trình chẩn đoán lao phổi AFB(-). 
Người bệnh được chẩn đoán lao phổi AFB(-) cần thoả mãn 1 trong 2 điều kiện sau:
- Có bằng chứng vi khuẩn lao trong đờm, dịch phế quản, dịch dạ dày bằng phương pháp nuôi cấy hoặc các kỹ thuật mới như Xpert MTB/RIF.
- Được thầy thuốc chuyên khoa chẩn đoán và chỉ định một phác đồ điều trị lao đầy đủ dựa trên: (1) lâm sàng, (2) bất thường nghi lao trên X quang phổi và (3) thêm 1 trong 2 tiêu chuẩn sau: HIV(+) hoặc không đáp ứng với điều trị kháng sinh phổ rộng [3].
1.2.5. Phân loại bệnh lao
Lao mới: 
Người bệnh chưa bao giờ dùng thuốc chống lao hoặc mới dùng thuốc chống lao dưới 1 tháng.
Lao tái phát: 
Người bệnh đã được điều trị lao và được thầy thuốc xác định là khỏi bệnh, hay hoàn thành điều trị nay mắc bệnh trở lại với kết quả AFB(+).
Thất bại điều trị: 
Người bệnh có AFB(+) từ tháng điều trị thứ 5 trở đi, phải chuyển phác đồ điều trị, người bệnh AFB(-) sau 2 tháng điều trị có AFB(+), người bệnh lao ngoài phổi xuất hiện lao phổi AFB(+) sau 2 tháng điều trị, người bệnh trong bất kỳ thời điểm điều trị nào với thuốc chống lao hàng 1 có kết quả xác định chủng vi khuẩn lao kháng đa thuốc.
Điều trị lại sau bỏ trị: 
Người bệnh không dùng thuốc liên tục từ 2 tháng trở lên trong quá trình điều trị, sau đó quay trở lại điều trị với kết quả AFB(+).
Khác: 
Lao phổi AFB(+) khác: 
Là người bệnh đã điều trị thuốc lao trước đây với thời gian kéo dài trên 1 tháng nhưng không xác định được phác đồ và kết quả điều trị hoặc không rõ tiền sử điều trị, nay chẩn đoán là lao phổi AFB(+). 	
Lao phổi AFB (-) và lao ngoài phổi khác: 
Là người bệnh đã điều trị thuốc lao trước đây với thời gian kéo dài trên 1 tháng nhưng không xác định được phác đồ và kết quả điều trị hoặc được điều trị theo phác đồ với đánh giá là hoàn thành điều trị, hoặc không rõ tiền sử điều trị, nay được chẩn đoán lao phổi AFB(-) hoặc lao ngoài phổi.
Chuyển đến: 
Người bệnh được chuyển từ đơn vị điều trị khác đến để điều trị tiếp [3].
1.2.6. Chỉ định và phác đồ điều trị
Chương trình chống lao Quốc gia quy định năm loại thuốc chống lao thiết yếu hàng 1 là isoniazide (INH), rifampicin (RMP), pyrazinamide (PZA), ethambutol (E) và streptomycin (S).
1.2.6.1. Phác đồ I: 2RHZE/4RHE hoặc 2RHZS/4RHE 
a. Chỉ định: 
Cho các trường hợp bệnh lao mới (chưa điều trị lao bao giờ hoặc đã từng điều trị lao nhưng dưới 1 tháng). 
b. Hướng dẫn: 
Giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại thuốc R, H, Z, E (hoặc S) dùng hàng ngày.
Giai đoạn duy trì kéo dài 4 tháng gồm 3 loại thuốc là R, H và E dùng hàng ngày.
1.2.6.2. Phác đồ II: 2SRHZE/1RHZE/5RHE hoặc
 2SRHZE/1RHZE/5R3H3E3 
a. Chỉ định: 
Cho các trường hợp bệnh lao tái phát, thất bại, điều trị lại sau bỏ trị và các trường bệnh lao được phân loại là “khác”. 
b. Hướng dẫn: 
Giai đoạn tấn công kéo dài 3 tháng, 2 tháng đầu tiên với cả 5 loại thuốc chống lao thiết yếu (SHRZE) dùng hàng ngày, 1 tháng tiếp theo với 4 loại thuốc (RHZE) dùng hàng ngày. 
Giai đoạn duy trì kéo dài 5 tháng với 3 loại thuốc R, H và E dùng hàng ngày (hoặc dùng cách quãng 3 ngày 1 lần).
1.2.7. Một số tác dụng phụ của thuốc chống lao
1.2.7.1. Streptomycin: 
Tác dụng phụ về huyết học bao gồm tăng bạch cầu ưa acid, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu; rối loạn đông cầm máu dẫn đến đông máu rải rác trong lòng mạch và đôi khi gây suy tủy xương [10],[24],[25].
1.2.7.2. Isoniazid: 
Gây giảm tiểu cầu; mất bạch cầu hạt; thiếu máu, thiếu máu tán huyết; Viêm gan không biểu hiện lâm sàng xảy ra đến 10% bệnh nhân khi dùng INH, gây rối loạn hấp thu. 
Ngoài ra, INH có thể ức chế trực tiếp lên tủy xương gây suy tủy xương ở bệnh nhân lao; gây rối loạn đông máu [10].
 Thiếu máu thường có thể hồi phục sau khi ngừng điều trị isoniazid [26]. 
1.2.7.3. Rifampicin: 
Giảm tiểu cầu đã ... quá trình điều trị lao trong việc cải thiện các chỉ số huyết học của bệnh nhân lao. Có thể giải thích rằng thiếu máu trong lao phổi chủ yếu là do quá trình viêm, do rối loạn chuyển hóa sắt, do ức chế tủy xương sinh máu; khi được điều trị thuốc chống lao phù hợp thì sẽ giảm tình trạng viêm, giảm mức độ thiếu sắt đến hồng cầu đang trưởng thành, giảm ức chế tủy sinh máu nên các chỉ số hồng cầu trở về ổn định hơn.
b. Thay đổi về bạch cầu
Kết quả nghiên cứu thể hiện trong bảng 3.26 và biểu đồ 3.24 cho thầy số lượng bạch cầu không thay đổi đáng kể nhưng trị số trung bình có xu hướng tăng và đạt mức bình thường (10,0 x 109/l so với 9,3 x 109/l trước khi điều trị). Tỷ lệ bạch cầu hạt ưa acid giảm đáng kể sau điều trị (0,26 x 109/l so với 0,42 x 109/l trước điều trị) với p<0,05. 
Bạch cầu hạt ưa acid được sinh ra trong tủy xương từ các tế bào tiền thân dưới sự kích hoạt của IL-5, IL-3. Chúng di chuyển từ máu đến các mô dưới tác dụng ái lực hóa học của các phân tử như yếu tố kích hoạt bạch cầu leukotriene và chemokine như eotaxin 1 và eotaxin 2. Các cytokine này thường tăng trong bệnh lao hoạt động, phần nào là lý do của tình trạng tăng bạch cầu ưa acid. Như vậy, xu hướng bình thường hóa các cytokine sau điều trị chống lao thành công có thể giải thích sự bình thường hóa rõ rệt của bạch cầu hạt ưa acid [50].
c. Thay đổi về tiểu cầu
Với 33 bệnh nhân được theo dõi, số lượng tiểu cầu trung bình sau điều trị giảm đi đáng kể so với trước điều trị (giảm từ 324,58±123,89 x 109/l xuống 277,82±107,43 x 109/l), kết quả này có ý nghĩa thống kê với p<0,05 (Bảng 3.27). 
Nghiên cứu của Koju và cộng sự năm 2005 về tác dụng phụ của thuốc chống lao trên những người dân Nepal điều trị theo DOTS chỉ ra rằng có sự giảm đáng kể số lượng tiểu cầu sau khi điều trị thuốc chống lao [25]. Nghiên cứu tại Ethiopia của Kassa và công sự năm 2016 cũng cho kết quả tương tự với số lượng trung bình tiểu cầu sau điều trị giảm so với trước điều trị, tuy nhiên không có ý nghĩa thống kê với p>0,05 [11].
 Số lượng tiểu cầu chuyển từ tăng sang bình thường sau khi được điều trị lao là yếu tố có thể giúp theo dõi phần nào đáp ứng điều trị.
4.3.1.2. Thay đổi các chỉ số tế bào tủy xương
	Kết quả nghiên cứu của chúng tôi trong bảng 3.28 và biểu đồ 3.25 cho thấy các chỉ số tế bào tủy xương có xu hướng tăng lên sau điều trị. Tuy nhiên sự thay đổi này không có ý nghĩa thống kê với p>0,05. Mặt khác, dòng tế bào lympho có xu hướng hồi phục rõ rệt, cụ thể là tế bào dòng lympho sau điều trị chiếm 16,64% tăng hơn so với trước điều trị là 14,03% (p<0,05). Tế bào các tuổi trung gian dòng hồng cầu là 19,3% trong đó các tuổi đầu dòng như tiền nguyên hồng cầu, nguyên hồng cầu ưa base và nguyên hồng cầu đa sắc đều tăng so với trước điều trị.
Về hình thái tế bào, xu hướng bình thường hóa cũng biểu hiện tương đối rõ. Trước điều trị, thường quan sát thấy tình trạng dòng hồng cầu phát triển tập trung ở tuổi nguyên hồng cầu đầu dòng, quá trình biệt hóa có sự biểu hiện của tình trạng không đồng bộ nhân và nguyên sinh chất của các nguyên hồng cầu). Sau khi điều trị thì quá trình biệt hóa và phát triển dòng hồng cầu trở về bình thường. Đối với dòng bạch cầu hạt, trước điều trị gặp một tỷ lệ tế bào có bất thường hình thái với đặc điểm nhân thô, méo mó, bào tương hẹp ưa kiềm mạnh. Trước điều trị, có khá nhiều bất thường hình thái bạch cầu đoạn trung tính như tăng chia đoạn (có khi trên 5 đoạn), trong nguyên sinh chất chứa ít hạt đặc hiệu hoặc mất hạt. Sau điều trị, bạch cầu trung tính trở về bình thường (chia từ 2-5 đoạn, nguyên sinh chất chứa hạt đặc hiệu màu tím nhạt).Trước điều trị dòng mẫu tiểu cầu sự biệt hóa không tương thích, dẫn đến nhiều mẫu tiểu cầu nhưng sinh tiểu cầu không hiệu quả. Sau điều trị, các mẫu tiểu cầu có sự đồng bộ, tương thích trong quá trình sinh tiểu cầu. 
Như vậy, sau điều trị thuốc chống lao, các chỉ số tế bào máu ngoại vi và tủy xương có xu hướng phục hồi trở về bình thường. Điều này cũng phù hợp với các cơ chế sinh lý bệnh về biến chứng liên quan đến máu và hệ tạo máu trong lao phổi, theo đó phản ứng viêm hệ thống được điều trị và giảm triệt để sẽ dẫn đến hạn chế tiết cytokine và điều hòa các cơ chế sinh hồng cầu, bạch cầu hạt và tiểu cầu thông qua trung gian các yếu tố kích thích sinh máu. Nhờ vậy, hiệu ứng cytokine làm hoạt hóa bạch cầu mono, ức chế sinh hồng cầu, phong tỏa vận chuyển sắt từ hệ liên vòng nội mô vào nhân tế bào hồng cầu đang phát triển được điều chỉnh theo hướng bình thường hóa trở lại [1,8-9],[81]. Ngoài ra, việc bình thường hóa chuyển hóa sắt và phục hồi cân bằng sắt nội môi cũng giúp bình thường hóa sinh hồng cầu trong tủy xương, dẫn tới tình trạng thiếu máu do viêm, vốn rất thường gặp trong lao giảm dần.
Trong nghiên cứu này, chúng tôi chưa xác định được các biến chứng huyết học đơn thuần do thuốc chống lao gây ra. Mặc dù trên lý thuyết, các thuốc chống lao cũng tiềm ẩn nguy cơ gây một số bất thường về sinh máu và giảm tế bào máu. Chẳng hạn isoniazide có thể gây suy tủy xương thứ phát trên bệnh nhân lao được điều trị bằng các phác đồ có thuốc này. Nhiều nghiên cứu cho thấy rifampicin dùng liều cao ngắt quãng tiềm ẩn nguy cơ gây giảm tiểu cầu, với hậu quả là biểu hiện xuất huyết trên lâm sàng, chủ yếu là xuất huyết dưới da, nhưng cũng có thể gặp tình trạng xuất huyết nặng hơn như chảy máu não gây tử vong. Ngoài ra điều trị rifampicin cũng có thể gây một số tác dụng phụ huyết học khác như tan máu miễn dịch và tan máu trong lòng mạch do thuốc. Streptomycin được biết là có thể gây suy tủy xương liên quan đến cơ chế miễn dịch qua trung gian tế bào với sự kích hoạt quá mức tế bào lympho T [35],[145].
4.3.2. Thay đổi về bệnh lý tủy xương thứ phát
Sau điều trị thuốc chống lao, đa số các bệnh lý tủy xương thứ phát gặp ở bệnh nhân trước điều trị có xu hướng phục hồi. Cụ thể là số bệnh nhân có mật độ tế bào và hình thái tủy xương bình thường đã tăng từ 60,6% lên 81,82%; tình trạng tăng sinh tủy phản ứng đã giảm từ 6,06% xuống 0%. Đặc biệt, tỷ lệ bệnh nhân có biểu hiện rối loạn sinh tủy thứ phát đã giảm đáng kể từ 30,31% trước điều trị xuống 12,12% sau điều trị với p<0,05 (Bảng 3.29, Biểu đồ 3.26).
Shaharir và cộng sự (2013) mô tả sự chia đoạn bất thường của bạch cầu đoạn trung tính trong lao hoạt động. Tình trạng này được cải thiện sau khi điều trị thuốc chống lao. Tác giả này còn thấy rằng mức độ sự cải thiện chậm của các chỉ số xét nghiệm tế bào học máu ngoại vi và tủy xương sau điều trị thuốc chống lao có thể là một yếu tố cần thiết để tiên lượng mức độ tiến triển bệnh [109]. 
Hakawi & Alrajhi và cộng sự đã nghiên cứu trên 22 bệnh nhân được chứng minh nuôi cấy có vi khuẩn lao từ mẫu bệnh phẩm tủy xương. Kết quả mô bệnh học thấy không có u hạt trong 19 bệnh nhân (86%), trong khi chỉ có 3 bệnh nhân (14%) được báo cáo có u hạt. Ông cũng đã sử dụng PCR để phát hiện DNA vi khuẩn lao trong dịch tủy xương và cho rằng có giá trị chẩn đoán lao tủy xương [88]. Tuy nhiên, chọc hút tủy xương là một thủ tục xâm lấn, và một số nghiên cứu cho thấy rằng cấy dịch tủy xương và sinh thiết tủy xương có thể mang lại chẩn đoán nhanh cho các bệnh nhân mắc lao toàn thể [37].
4.3.3. Thay đổi về các chỉ số đông máu 
	Kết quả nghiên cứu cho thấy các chỉ số đông máu huyết tương như PT%, rAPTT, rTT không thay đổi đáng kể sau khi điều trị thuốc chống lao. Tuy nhiên, 2 chỉ số đông máu liên quan mật thiết đến phản ứng viêm mãn tính đã có sự thay đổi đáng kể theo hướng bình thường hóa trở lại, cụ thể là nồng độ fibrinogen đã giảm từ 3,76 g/l xuống còn 4,37 g/l; nồng độ D-Dimer giảm từ 2848,44 ng/ml xuống còn 1239,70 ng/ml với p<0,05 (Bảng 3.30, Biểu đồ 3.27 và Biểu đồ 3.28).
	Nghiên cứu của Kouismi và cộng sự năm 2013 tại Ma Rốc thấy rằng tất cả bệnh nhân được điều trị isoniazid, rifampicin, pyrazinamide và ethambutol có tình trạng viêm tĩnh mạch xảy ra trong vòng 17 ngày sau khi chẩn đoán bệnh lao, được xác định bằng nồng độ D-Dimer huyết tương cao và siêu âm doppler tĩnh mạch, trong số đó có 5 trường hợp phối hợp với thuyên tắc phổi; có kháng thể kháng phospholipid ở 1 bệnh nhân; protein S và C giảm ở 2 bệnh nhân [12].
	Kutiyal và cộng sự nghiên cứu trên 39 bệnh nhân lao phổi tại Ấn Độ thấy rằng nồng độ trung bình của fibrinogen giảm xuống có ý nghĩa sau điều trị thuốc chống lao [62]. 
	Điều này hoàn toàn phù hợp với cơ chế bệnh sinh của các bệnh viêm mãn tính. Theo đó phản ứng tăng D-Dimer và fibrinogen là khá thường gặp và được điều chỉnh sau khi tình trạng viêm được cải thiện cơ bản.
Nồng độ fibrinogen của bệnh nhân lao trong nghiên cứu cao hơn đáng kể so với người lớn bình thường, có thể là do viêm gây ra nhiễm trùng đáp ứng trong lao dẫn đến tổng hợp số lượng lớn của interferon-g và các cytokine gây viêm khác. Những cytokine này là trung gian cho các phản ứng viêm giai đoạn cấp tính trong đó tế bào gan sản xuất protein pha cấp bao gồm cả fibrinogen [53]. 
Fibrinogen là một protein phản ứng giai đoạn cấp tính tăng rất nhiều trong điều kiện viêm và thoái hóa như lao phổi. Có tác giả đã chứng minh rằng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch sâu cao hơn đáng kể (gấp bốn lần) ở những bệnh nhân có mức độ fibrinogen trên 5 g/l [113]. 
Nồng độ fibrinogen giảm đáng kể sau điều trị tấn công có thể do hiệu quả của thuốc chống lao trong việc loại bỏ vi khuẩn lao, do đó đáp ứng giai đoạn cấp tính bị ức chế và fibrinogen là một protein pha cấp không còn được sản xuất với số lượng lớn bởi gan, dẫn đến giảm nồng độ fibrinogen [86].
4.3.4. Thay đổi về chuyển hóa sắt
	Các chỉ số xét nghiệm chuyển hóa sắt như sắt huyết thanh, ferritin, transferrin và UIBC đều có xu hướng bình thường hóa sau điều trị thuốc chống lao, thể hiện qua tỷ lệ bệnh nhân có bất thường về các chỉ số này giảm đi. Tuy nhiên quan trọng nhất là tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ ferritin tăng đã giảm đáng kể từ 54,55% trước điều trị xuống 39,19% sau điều trị với p<0,05 (Bảng 3.31, Bảng 3.32 và Biểu đồ 3.29).
Miranda và cộng sự năm 2017 báo cáo rằng ngày thứ 30 của quá trình điều trị thuốc chống lao, nồng độ ferritin cho thấy có xu hướng giảm so với xét nghiệm trước điều trị [146]. Sun và cộng sự năm 2012 nghiên cứu trên 20 bệnh nhân lao phổi thấy rằng mặc dù nồng độ ferritin tăng ở bệnh nhân lao phổi, nhưng đã giảm xuống có ý nghĩa thống kê sau khi điều trị tấn công bằng thuốc chống lao [147]. Nghiên cứu của Isanaka và cộng sự năm 2012 thấy rằng nguy cơ thất bại điều trị sau một tháng tăng lên ở những bệnh nhân có nồng độ ferritin huyết thanh thấp so với những bệnh nhân lao phổi có nồng độ ferritin bình thường [115].
	Như đã bàn luận ở trên, cân bằng sắt nội môi, biểu hiện qua các chỉ số xét nghiệm chuyển hóa sắt có vai trò quan trọng trong quá trình viêm, không chỉ là chỉ dấu của phản ứng viêm cấp tính mà còn biểu hiện quá trình thay đổi lượng sắt dự trữ của cơ thể theo hướng ngăn cho vi khuẩn tiếp cận lượng sắt này, đối nghịch với phản ứng ngược lại của vi khuẩn lao là tìm cách cạnh tranh gắn sắt để có thể phát triển và nhân lên trong cơ thể bệnh nhân.
4.3.5. Thay đổi về globulin miễn dịch 
Sau một tháng điều trị thuốc chống lao tỷ lệ nồng độ IgG của bệnh nhân nghiên cứu tăng lên không đáng kể (Bảng 3.33, Bảng 3.34).
Awoniyi cộng sự năm 2012 nghiên cứu trên 63 bệnh nhân lao thấy nồng độ IgA giảm đáng kể sau khi được điều trị bằng thuốc chống lao [144]. 
	Kháng thể IgG và IgA được hình thành để đáp ứng với các kháng nguyên đặc hiệu khác nhau của vi khuẩn, bao gồm các thành phần của thành tế bào vi khuẩn lao. Điều này nhấn mạnh cần kiểm tra vai trò của miễn dịch dịch thể trong nhiễm trùng do vi khuẩn lao [74]. Như đã trình bày trong các phần trên, IgA có chức năng bảo vệ phổi bằng cách che chắn bề mặt niêm mạc khỏi sự xâm nhập của vi sinh vật và kháng nguyên lạ từ bên ngoài, cũng như trung hòa các sản phẩm của vi khuẩn như enzyme và độc tố. IgA có thể được loại bỏ bởi hệ thống thực bào qua phản ứng viêm.
Miễn dịch trong bệnh lao là miễn dịch qua trung gian tế bào. Tuy nhiên trong mối quan hệ tương tác giữa vi khuẩn lao và tế bào, bên cạnh các quần thể lympho bào T còn có sự tham gia của tế bào lympho B và do đó có sự sản sinh các kháng thể dịch thể. Vì vậy, trong lao phổi có sự gia tăng globulin huyết thanh và các globulin miễn dịch IgA, IgG. 
KẾT LUẬN
Nghiên cứu một số chỉ số xét nghiệm máu và tủy xương trên 158 bệnh nhân lao phổi không kháng thuốc; cùng với so sánh từ trước điều trị và sau điều trị tấn công bằng thuốc chống lao hàng I một tháng chúng tôi rút ra một số kết luận như sau:
1. Đặc điểm xét nghiệm máu và tủy xương của bệnh nhân lao phổi không kháng thuốc 
1.1. Bệnh nhân lao phổi thường có thiếu máu, tỷ lệ thiếu máu ở nam có 94 bệnh nhân (71,76%), ở nữ có 17 bệnh nhân (70,37%). Tỷ lệ thiếu máu kích thước hồng cầu nhỏ ở nam là 19,85%; ở nữ là 14,81%.
1.2. Tỷ lệ thiếu máu ở bệnh ở bệnh nhân lao phổi đã điều trị (76,6%) cao hơn bệnh nhân lao phổi mới (69,37%).
1.3. Bệnh nhân lao phổi có tăng bạch cầu, tỷ lệ số lượng bạch cầu tăng có 59 bệnh nhân (37,34%), bạch cầu mono tăng có 121 bệnh nhân (76,58%), bạch cầu trung tính tăng có 60 bệnh nhân (37,97%).
1.4. Có 21 bệnh nhân (13,29%) giảm số lượng tiểu cầu.
1.5. Rối loạn đông máu ở bệnh nhân lao phổi nghiêng về tăng đông; có tăng nồng độ D-Dimer (chiếm tỷ lệ 68,99%), nồng độ fibrinogen (chiếm tỷ lệ 59,49%) và tăng số lượng tiểu cầu (chiếm tỷ lệ 32,28%) bệnh nhân.
1.6. Hình thái hồng cầu chuỗi tiền và hồng cầu hình bia gặp chủ yếu ở bệnh nhân lao phổi đã điều trị (chiếm tỷ lệ lần lượt 19,15% và 17,02% bệnh nhân). 
1.7. Bệnh nhân lao phổi thường có rối loạn sinh tủy thứ phát với 44 bệnh nhân (27,85%), tăng sinh tuỷ phản ứng có 21 bệnh nhân (13,28%), tủy giảm sinh một dòng có 19 bệnh nhân (12,03%).
1.8. Tỷ lệ rối loạn sinh tuỷ thứ phát ở bệnh nhân lao phổi đã điều trị (44,68%) cao hơn bệnh nhân lao phổi mới (20,72%).
1.9. Rối loạn sinh tủy thứ phát thường gặp ở bệnh nhân lao phổi đã điều trị có thiếu máu, có số lượng bạch cầu đoạn trung tính trên 8 x 109/l, có số lượng bạch cầu lympho dưới 1 x 109/l và có nồng độ D-Dimer trên 500ng/ml (chiếm tỷ lệ 60%).
2. Thay đổi các chỉ số nghiên cứu ở bệnh nhân lao phổi không kháng thuốc sau một tháng điều trị tấn công bằng thuốc chống lao
2.1. Sau điều trị, tỷ lệ bệnh nhân nữ có thiếu máu (28,57%) thấp hơn so với trước điều trị (71,43%). 
2.2. Số lượng tiểu cầu của bệnh nhân nghiên cứu giảm xuống sau điều trị (324,58±123,89 x 109/l so với 277,82±107,43 x 109/l).
2.3. Nồng độ fibrinogen trở về bình thường sau điều trị (từ 4,37±1,67 g/l về 3,76±1,27 g/l).
2.4. Tỷ lệ bệnh nhân lao phổi có tăng ferritin > 270 µg/l giảm xuống sau điều trị (54,55% so với 39,19%).
2.5. Có sự tăng lên của bạch cầu lympho trong tủy xương sau điều trị (16,64% so với 14,03%).
2.6. Bạch cầu mono, số lượng tiểu cầu và nồng độ fibrinogen giảm xuống sau điều trị là yếu tố tiên lượng tốt cho quá trình điều trị lao phổi.
KIẾN NGHỊ
	Thiếu máu và các bệnh lý tủy xương thứ phát chiếm tỷ lệ cao trên bệnh nhân lao phổi, chỉ định huyết đồ và tủy đồ trước khi điều trị có giá trị trong việc phát hiện sớm để điều trị kịp thời.