Luận án Nghiên cứu thành phần hóa học và một số tác dụng theo hướng điều trị bệnh alzheimer của loài thạch tùng đuôi ngựa (huperzia phlegmaria (l.) rothm.)

i 
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
VIỆN DƯỢC LIỆU 
ĐOÀN THỊ HƯỜNG 
NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN HÓA HỌC 
VÀ MỘT SỐ TÁC DỤNG THEO HƯỚNG 
ĐIỀU TRỊ BỆNH ALZHEIMER CỦA 
LOÀI THẠCH TÙNG ĐUÔI NGỰA 
(HUPERZIA PHLEGMARIA (L.) ROTHM.) 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC 
HÀ NỘI – 2021 
ii 
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
VIỆN DƯỢC LIỆU 
ĐOÀN THỊ HƯỜNG 
NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN HÓA HỌC 
VÀ MỘT SỐ TÁC DỤNG THEO HƯỚNG 
ĐIỀU TRỊ BỆNH ALZHEIMER CỦA 
LOÀI THẠCH TÙNG ĐUÔI NGỰA 
(HUPERZIA PHLEGMARIA (L.) ROTHM.) 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC 
CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LIỆU - DƯỢC HỌC CỔ TRUYỀN 
MÃ SỐ: 9720206 
 Người hướng dẫn khoa học: 
 1. GS. TS. Nguyễn Thị Hoài 
 2. GS. TS. Phạm Thanh Kỳ 
HÀ NỘI – 2021 
iii 
LỜI CAM ĐOAN 
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi dưới sự hướng dẫn 
khoa học của GS. TS Nguyễn Thị Hoài và GS. TS Phạm Thanh Kỳ. 
Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố 
trong bất kỳ công trình nào khác. 
 Tác giả 
Đoàn Thị Hường 
iv 
LỜI CẢM ƠN 
Trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận án, tôi đã nhận được sự giúp đỡ 
vô cùng quý báu của các thầy cô giáo, các nhà khoa học thuộc nhiều lĩnh vực cùng đồng 
nghiệp, bạn bè và gia đình. 
Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới GS. TS. Phạm 
Thanh Kỳ và GS. TS. Nguyễn Thị Hoài, những người Thầy, Cô đã trực tiếp hướng 
dẫn, hết lòng chỉ bảo tận tình và động viên tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên 
cứu khoa học. 
Trong quá trình thực hiện luận án, tôi đã luôn nhận được sự giúp đỡ của các cơ 
quan, đơn vị và cá nhân. Tôi xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo, các Khoa, Phòng và 
các đồng nghiệp tại Viện Dược liệu; Trường Đại học Y Dược, Đại học Huế; Trường Đại 
học Dược Hà Nội; Khoa Sinh lý, Sinh lý bệnh - Học viện Quân Y, Viện Hóa học, Viện 
Sinh thái và Tài nguyên sinh vật thuộc Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam 
đã giúp đỡ, tạo điều kiện để giúp tôi trong suốt quá trình thực hiện nghiên cứu. 
Tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn chân thành tới PGS. TS. Lê Văn Quân - Học viện 
Quân y, PGS. TS. Phạm Thị Nguyệt Hằng - Viện Dược liệu, TS. Hồ Việt Đức - Trường 
Đại học Y Dược, Đại học Huế, TS. Nguyễn Thị Hà - Viện Dược liệu đã có những đóng 
góp quý báu giúp tôi trong quá trình nghiên cứu thực nghiệm và hoàn thiện luận án. 
Tôi xin chân thành cảm ơn lãnh đạo Cục, lãnh đạo Phòng và các đồng nghiệp tại 
Cục Y tế - Bộ Công an, nơi tôi công tác, đã động viên tinh thần và tạo điều kiện thuận 
lợi để tôi hoàn thành luận án này. 
Cuối cùng xin cảm ơn sâu sắc tới những người thân yêu trong gia đình; cảm ơn 
những bạn bè thân thiết đã dành cho tôi những tình cảm, sự động viên, giúp đỡ trong 
suốt thời gian qua. 
Xin trân trọng cảm ơn tất cả những giúp đỡ quý báu này! 
Đoàn Thị Hường 
v 
MỤC LỤC 
LỜI CAM ĐOAN ....................................................................................................... iii 
LỜI CẢM ƠN ............................................................................................................. iv 
DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT .............................................................. vii 
DANH MỤC BẢNG ................................................................................................... ix 
DANH MỤC HÌNH .................................................................................................... xii 
ĐẶT VẤN ĐỀ ......................................................................................................... 1 
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN .................................................................................. 3 
1.1. VỊ TRÍ PHÂN LOẠI, ĐẶC ĐIỂM THỰC VẬT VÀ PHÂN BỐ CỦA CHI 
HUPERZIA BERNH. .............................................................................................. 3 
1.1.1. Vị trí phân loại .......................................................................................... 3 
1.1.2. Đặc điểm thực vật ..................................................................................... 3 
1.1.3. Sinh thái và phân bố ................................................................................. 6 
1.2. THÀNH PHẦN HÓA HỌC CỦA CHI HUPERZIA BERNH...................... 9 
1.2.1. Nhóm hợp chất alcaloid ............................................................................ 9 
1.2.2. Nhóm hợp chất terpenoid ....................................................................... 18 
1.2.3. Các nhóm hợp chất khác ........................................................................ 21 
1.3. TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA CHI HUPERZIA BERNH. ........................ 21 
1.3.1. Tác dụng ức chế enzym acetylcholinesterase ....................................... 22 
1.3.2. Tác dụng bảo vệ tế bào thần kinh ......................................................... 23 
1.3.3. Tác dụng chống oxi hóa .......................................................................... 24 
1.3.4. Tác dụng chống viêm .............................................................................. 25 
1.3.5. Tác dụng gây độc tế bào ......................................................................... 27 
1.3.6. Tác dụng ức chế monoamin oxidase (MAO) ........................................ 28 
1.3.7. Tác dụng kháng khuẩn ........................................................................... 28 
1.3.8. Tác dụng trên bệnh tâm thần phân liệt ................................................ 28 
1.3.9. Tác dụng trên chứng nhược cơ .............................................................. 29 
1.3.10. Tác dụng chống co giật ......................................................................... 29 
vi 
1.4. ĐỘC TÍNH CỦA CÁC LOÀI THUỘC CHI HUPERZIA BERNH. ......... 30 
1.5. CÔNG DỤNG TRONG Y HỌC CỔ TRUYỀN CỦA CÁC LOÀI THUỘC 
CHI HUPERZIA BERNH. .................................................................................... 30 
1.6. TỔNG QUAN CÁC NGHIÊN CỨU VỀ CÂY THẠCH TÙNG ĐUÔI NGỰA 
(HUPERZIA PHLEGMARIA (L.) ROTHM.) ....................................................... 33 
1.6.1. Các nghiên cứu về thành phần hóa học .................................................... 33 
1.6.2. Công dụng, độc tính và tác dụng sinh học ................................................ 35 
CHƯƠNG 2: NGUYÊN VẬT LIỆU, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 
NGHIÊN CỨU ...................................................................................................... 37 
2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU NGHIÊN CỨU ......................................................... 37 
2.1.1. Nguyên liệu .............................................................................................. 37 
2.1.2. Hóa chất ................................................................................................... 37 
2.1.3. Động vật thực nghiệm ............................................................................... 38 
2.1.4. Trang thiết bị, dụng cụ ........................................................................... 38 
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................................................. 39 
2.2.1. Phương pháp nghiên cứu thực vật ............................................................ 39 
2.2.2. Phương pháp nghiên cứu thành phần hóa học .......................................... 40 
2.2.3. Phương pháp nghiên cứu độc tính cấp và tác dụng sinh học .................... 41 
2.3. PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH, XỬ LÝ SỐ LIỆU ..................................... 50 
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................... 52 
3.1. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VỀ THỰC VẬT ............................................... 52 
3.1.1. Đặc điểm hình thái cây Thạch tùng đuôi ngựa ......................................... 52 
3.1.2. Kết quả giám định tên khoa học ............................................................... 53 
3.1.3. Cấu tạo giải phẫu ...................................................................................... 54 
3.2. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VỀ THÀNH PHẦN HÓA HỌC ..................... 56 
3.2.1. Kết quả định tính các nhóm hợp chất bằng phản ứng hóa học ................. 56 
3.2.2. Chiết xuất và phân lập các hợp chất ......................................................... 57 
3.2.3. Xác định cấu trúc các hợp chất phân lập được ......................................... 65 
vii 
3.3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VỀ ĐỘC TÍNH CẤP VÀ TÁC DỤNG SINH 
HỌC ........................................................................................................................ 97 
3.3.1. Kết quả nghiên cứu độc tính cấp ........................................................... 97 
3.3.2. Kết quả nghiên cứu về tác dụng sinh học ................................................. 98 
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN .................................................................................. 109 
4.1. VỀ ĐẶC ĐIỂM THỰC VẬT LOÀI HUPERZIA PHLEGMARIA (L.) 
ROTHM. .............................................................................................................. 109 
4.2. VỀ THÀNH PHẦN HÓA HỌC LOÀI HUPERZIA PHLEGMARIA (L.) 
ROTHM. .............................................................................................................. 112 
4.2.1. Về kết quả định tính ................................................................................ 113 
4.2.2. Về kết quả phân lập và xác định cấu trúc các hợp chất .......................... 113 
4.3. VỀ ĐỘC TÍNH CẤP VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC LOÀI HUPERZIA 
PHLEGMARIA (L.) ROTHM. ........................................................................... 121 
4.3.1. Về độc tính cấp ...................................................................................... 121 
4.3.2. Về tác dụng sinh học ............................................................................... 122 
4.4. VỀ MỐI LIÊN QUAN GIỮA THÀNH PHẦN HÓA HỌC VÀ TÁC DỤNG 
SINH HỌC ........................................................................................................... 132 
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ............................................................................ 135 
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
viii 
DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT 
13C-NMR Carbon-13 Nuclear Magnetic 
Resonance spectroscopy 
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 
carbon 13 
1H-NMR Proton Nuclear Magnetic 
Resonance spectroscopy 
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 
proton 
A-549 Human bronchogenic carcinoma Dòng tế bào ung thư phổi 
AChE Acetylcholinesterase enzyme Enzym acetylcholinesterase 
ACN Acetonitrile 
ACTI Acetylthiocholine iodide 
ALT alanine aminotransferase 
AST Alanin Amino Transferase 
ATP Adenosine-5’-triphosphate 
BEL-7402 Human hepatocellular carcinoma Dòng tế bào ung thư gan 
người 
CAT Catalase 
CC Column Chromatography Sắc ký cột 
CD Circular Dichroism Spectroscopy Phổ nhị sắc tròn 
COSY Correlation Spectroscopy Phổ tương tác hai chiều 1H-1H 
COX-2 Cyclooxygenase -2 
CTPT Công thức phân tử 
DEPT Distortionless Enhancement by 
Polarization Transfer 
Phổ DEPT 
DMSO Dimethyl sulfoxide 
DPPH 2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl 
DTNB 5,5’-dithiobis-nitrobenzoic acid 
ED50 Effective Dose 50 % Liều có hiệu quả 50% 
EDTA Ethylene Diamine Tetracetic Acid 
EtOAc Ethyl acetate 
GSH-Px Glutathion peroxidase 
Hep G2 Human hepatocellular carcinoma Dòng tế bào ung thư gan 
HL-60 Human promyelocytic leukemia Dòng tế bào ung thư máu cấp 
tính 
HMBC Heteronuclear Multiple Bond 
Correlation 
Phổ tương tác dị hạt nhân qua 
nhiều liên kết 
HPLC-
DAD 
High Performance Liquid 
Chromatography-Diod array 
detector 
Hệ thống sắc ký lỏng hiệu 
năng cao sử dụng đầu dò 
DAD 
HR-ESI-
MS 
High-Resolution Electron Spray 
Ionization Mass Strectrometry 
Phổ khối phân giải cao ion 
hóa phun mù điện tử 
HRP Horseradish peroxidase 
ix 
HSQC Heteronuclear Single Quantum 
Coherence 
Phổ tương tác dị hạt nhân qua 
một liên kết 
HT-29 Human colon carcinoma Dòng tế bào ung thư đại tràng 
HuCCA-1 Human cholangiocarcinoma cell 
line 
Dòng tế bào ung thư tử cung 
người 
IC50 Inhibitory concentration 50% Nồng độ ức chế 50% 
IL-1β Interleukin-1β 
IR Infrared Spectroscopy Phổ hồng ngoại 
LD50 Lethal dose 50% Liều gây chết 50% 
MAO Monoamin oxidase 
MDA Malondialdehyde 
MeOH Methanol 
MOLT-3 Human acute T lymphoblastic 
leukaemia 
Dòng tế bào bệnh bạch cầu 
lympho cấp tính 
NCI National Center Institute Viện Ung thư Quốc gia 
NF-κB Nuclear factor kappa B Yếu tố nhân kappa B 
NMDAR N-methyl-D-Aspartate Receptor Thụ thể N-methyl-D-
Aspartate 
NMR Nuclear Magnetic Resonance 
spectroscopy 
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 
NO Nitric oxide 
NOESY Nuclear Overhauser Effect 
Spectroscopy 
Phổ NOESY 
OD Optical Density Mật độ quang 
SK-Hep 1 Human hepatocellular carcinoma Dòng tế bào ung thư gan 
người 
SK-LU-1 Human bronchogenic carcinoma 
SOD Superoxide dismutase 
SRB Sulforhodamine B 
SW480 Human colon adenocarcinoma Ung thư ruột kết 
 T1, T2, T3 Mẫu thử với liều 50, 100, 150 
mg/kg 
TCA Trichloracetic Acide 
TLC Thin layer chromatography Sắc ký lớp mỏng 
TLTK Tài liệu tham khảo 
TNF-α Tumor necrosis factor- α Yếu tố hoại tử khối U- α 
TT Thuốc thử 
UV Ultraviolet Spectroscopy Phổ tử ngoại 
x 
DANH MỤC CÁC BẢNG 
Số bảng Tên bảng Trang 
Bảng 1.1 
Đặc điểm sinh thái và vùng phân bố các loài 
thuộc chi Huperzia Bernh. ở Việt Nam 
7 
Bảng 1.2 Các alcaloid lớp lycopodin phân lập từ chi Huperzia Bernh. 11 
Bảng 1.3 Các alcaloid lớp lycodin phân lập từ chi Huperzia Bernh. 14 
Bảng 1.4 
Các alcaloid lớp fawcettimin phân lập từ chi Huperzia 
Bernh. 
15 
Bảng 1.5 Các alcaloid khác phân lập từ chi Huperzia Bernh. 17 
Bảng 1.6 Các triterpenoid phân lập được từ chi Huperzia Bernh. 19 
Bảng 1.7 
Tác dụng ức chế enzym acetylcholinesterase (IC50) của cao 
chiết một số loài trong chi Huperzia Bernh. 
22 
Bảng 1.8 
Công dụng trong y học cổ truyền Trung Quốc của các loài 
thuộc chi Huperzia Bernh. 
31 
Bảng 3.1 Kết quả định tính các nhóm chất bằng phản ứng hóa học 56 
Bảng 3.2 Số liệu phổ NMR của hợp chất HP1 và hợp chất tham khảo 66 
Bảng 3.3 Số liệu phổ NMR của hợp chất HP11A 67 
Bảng 3.4 Số liệu phổ NMR của hợp chất HP11B 70 
Bảng 3.5 Số liệu phổ NMR của hợp chất HP12 và hợp chất tham khảo 74 
Bảng 3.6 Số liệu phổ NMR của hợp chất HP13 và hợp chất tham khảo 75 
Bảng 3.7 Số liệu phổ NMR của hợp chất HPA 77 
Bảng 3.8 Số liệu phổ NMR của hợp chất HPB 80 
Bảng 3.9 Số liệu phổ NMR của hợp chất HPH 82 
Bảng 3.10 Số liệu phổ NMR của hợp chất HPD và hợp chất tham khảo 85 
Bảng 3.11 Số liệu phổ NMR của hợp chất HPI và hợp chất tham khảo 87 
Bảng 3.12 Số liệu phổ NMR của hợp chất HPJ và hợp chất tham khảo 89 
Bảng 3.13 Số liệu phổ NMR của hợp chất HPP và hợp chất tham khảo 92 
Bảng 3.14 
Số liệu phổ NMR của hợp chất HP10A và hợp chất tham 
khảo 
95 
Bảng 3.15 
Số liệu phổ NMR của hợp chất HP10B và hợp chất tham 
khảo 
94 
Bảng 3.16 
Số liệu phổ NMR của hợp chất HP10D và hợp chất tham 
khảo 
96 
xi 
Số bảng Tên  ...  extract, a 
cholinesterase inhibitory alkaloid mixture, has neuroprotective effects in a rat 
model of cerebral hypoxia-ischemia", Neurochemical research. 42 (2), pp. 552-
562. 
[134] Ollgaard B. (1987), "A revised classification of the Lycopodiaceae s. lat.", Opera 
Botanica. 92, pp. 153-178. 
[135] Ollgaard B. (1975), "Studies in the Lycopodiaceae I. Observations of the 
structure of the sporangium wall. ", American Fern Journal. 65, pp. 19-27. 
[136] Ollgaard B. (1979), "Studies in the Lycopodiaceae II. The branching patterns and 
infrageneric groups of Lycopodium sensu lato", American Fern Journal. 69, pp. 
49-61. 
[137] Ollgaard B. (1989), "Index of the Lycopodiaceae", Royal Danish Academy of 
Sciences and Letters. 34, pp. 3-141. 
[138] Ollgaard B. (1992), "Neotropical Lycopodiaceae-An Overview", Annals of the 
Missouri Botanical Garden. 79 (3), pp. 687-717. 
[139] Ollgaard B. ( 1987), "A revised classification of the Lycopodiaceae s. lat. ", 
Opera Botanica 92, pp. 153-178. 
[140] Orhan I. , Sener B. (2006), "Lead compounds and drug candidates from some 
Turkish plants for human health", Advances in Phytomedicine. 2, pp. 331-352. 
[141] Ortega M.G. et al. (2004), "Sauroine - a novel Lycopodium alkaloid from 
Huperzia saururus", Tetrahedron letters. 45 (38), pp. 7003-7005. 
[142] Ortega M.G. et al (2004), "Anticholinesterase activity in an alkaloid extract of 
Huperzia saururus", Phytomedicine. 11 (6), pp. 539-543. 
[143] Ou L.Y. et al (2001), "Effect of huperzine A on working memory in reserpine- 
or yohimbine-treated monkeys", Europe Journal of Pharmacology. 433 (2-3), 
pp. 15 11-156. 
[144] Panyo J. et al (2016), "Bioassay-guided isolation and evaluation of antimicrobial 
compounds from Ixora megalophylla against some oral pathogens", 
Pharmaceutical biology. 54 (9), pp. 1522–1527. 
[145] Pepping J. (2000), "Huperzine A", American Journal of Health-System 
Pharmacy. 57 (6), pp. 530–534. 
[146] Rodewald W.J. , Grynkiewicz G. (1968), "Lycopodium alkaloids. VI. The 
alkaloids of Lycopodium selago L.", Roczniki Chemii. 42, pp. 465-474. 
[147] Ruan Q. et al (2013), "The anti-inflamm-aging and hepatoprotective effects of 
huperzine A in d-galactose treated rats.", Mechanisms of Ageing and 
Development. 134 (3), pp. 89-97. 
[148] Rüedi P. et al (1982), "Nachweis von C (15)-epimeren Coleonen C und D in der 
natur und ihre bedeutung für den sterischen verlauf der bildung des 
spirocyclopropanrings", Helvetica Chimica Acta 65 (7), pp. 2181–2188. 
[149] Sadigh-Eteghad S. et al (2017), "D-galactose-induced brain ageing model: A 
systematic review and meta-analysis on cognitive outcomes and oxidative stress 
indices", PloS one. 12 (8), pp. 1-13. 
[150] Sangeetha J. , Vijayalakshmi K. (2011), "Determination of bioactive components 
of ethyl acetate fraction of Punica granatum rind extract", International Journal 
of Pharmaceutical Sciences and Drug Research. 3 (2), pp. 116-122. 
[151] Santos T. C et al (2018), "Naturally Occurring Acetylcholinesterase Inhibitors 
and Their Potential Use for Alzheimer’s Disease Therapy", Frontiers in 
Pharmacology. 9. 
[152] Schneider B.M. et al (2009), "Clinical use of an herbal-derived compound 
(Huperzine A) to treat putative complex partial seizures in a dog", Epilepsy & 
Behavior. 15, pp. 529-534. 
[153] Seto H. et al (1988), "Assignments of the 1H- and 13C-NMR spectra of four 
Lycopodium triterpenoids by the application of a new two-dimensional 
technique, heteronuclear multiple bond", Agricultural and Biological Chemistry. 
52 (7), pp. 1797-1801. 
[154] Shi H. et al. (2005), "A new serratane-type triterpene from Lycopodium 
phlegmaria", Natural Product Research. 19 (8), pp. 777-781. 
[155] Skolnick A.A. (1997), "Old Chinese herbal medicine used for fever yields 
possible new Alzheimer disease therapy", Jama Network. 277 (10), pp. 776. 
[156] Song X. et al (1999), "Advanced glycation in d-galactose induced mouse aging 
model", Mechanisms of Ageing and Development. 108 (3), pp. 239-251. 
[157] Southon I.W. , Buckingham J. (1989), Dictionary of alkaloids, Champan & Hall, 
London. 
[158] Stærk D. et al. (2004), "Selagoline, a new alkaloid from Huperzia selago", 
Natural Product Research. 18 (3), pp. 197-203. 
[159] Su W.C. et al (1996), "Diterpenoids from leaves of Cryptomeria japonica", 
Phytochemistry. 41 (1), pp. 255-261. 
[160] Takayama H. et al. (2001), "A New Type of Lycopodium Alkaloid, 
Lycoposerramine-A, from Lycopodium serratum Thunb", Organic letters. 3 (26), 
pp. 4165-4167. 
[161] Takayama H. et al. (2002), "Seven new Lycopodium alkaloids, 
lycoposerramines-C,-D,-E,-P,-Q,-S, and-U, from Lycopodium serratum Thunb", 
Tetrahedron letters. 43 (46), pp. 8307-8311. 
[162] Takayama H. et al. (2003), "Ten new Lycopodium alkaloids having the 
lycopodane skeleton isolated from Lycopodium serratum Thunb", Chemical and 
pharmaceutical bulletin. 51 (10), pp. 1163-1169. 
[163] Takuya O. et al (2015), "Japanese Huperzia serrata extract and the constituent, 
huperzine A, ameliorate the scopolamine-induced cognitive impairment in 
mice", Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry. 79 (11), pp. 1838–1844. 
[164] Tan C.H. et al. (2002), "Huperzine R, a novel 15-carbon Lycopodium alkaloid 
from Huperzia serrata", Journal of natural products. 65 (7), pp. 1021-1022. 
[165] Tan C.H. et al. (2002), "Three new phlegmariurine B type lycopodium alkaloids 
from Huperzia serrata", Journal of Asian natural products research. 4 (3), pp. 
227-231. 
[166] Tan C.H. et al. (2000), "Huperzine P, a novel Lycopodium alkaloid from 
Huperzia serrata", Tetrahedron Letters. 41 (30), pp. 5733-5736. 
[167] Tan C.H. et al. (2002), "Two novel Lycopodium alkaloids from Huperzia 
serrata", Helvetica chimica acta. 85 (4), pp. 1058-1061. 
[168] Tan C.H. et al. (2003), "Huperzines S, T, and U: New Lycopodium alkaloids 
from Huperzia serrata", Canadian journal of chemistry. 81 (4), pp. 315-318. 
[169] Tan C.H. et al. (2002), "Three new hydroxylated serratidine alkaloids from 
Huperzia serrata", Natural product letters. 16 (3), pp. 149-153. 
[170] Tan C.H. et al. (2003), "Two novel hydroperoxylated Lycopodium alkaloids from 
Huperzia serrata", Acta Botanica Sinica. 45 (1), pp. 118-121. 
[171] Tan C.H. et al. (2002), "New lycopodium alkaloids from Huperzia serrata", 
Planta medica. 68 (2), pp. 188-190. 
[172] Tan C.H. , Zhu D.Y. (2004), "Lycopodine‐Type Lycopodium Alkaloids from 
Huperzia serrata", Helvetica chimica acta. 87 (8), pp. 1963-1967. 
[173] Tang Y. et al (2017), "Annotinolide F and lycoannotines AeI, further 
Lycopodium alkaloids from Lycopodium annotinum", Phytochemistry. 143, pp. 
1-11. 
[174] Thu D.K. et al. (2019), "Two Lycopodium alkaloids from the aerial parts of 
Huperzia phlegmaria", Pharmacognosy Research. 11 (4), pp. 396-399. 
[175] Tian X. et al (1993), "Abietane diterpenes from Clerodendron cyrtophyllum", 
Chemical and Pharmceutical Bulletin. 41, pp. 1415-1417. 
[176] Tong X.T. et al. (2003), "Miyoshianines A and B, two new lycopodium alkaloids 
from Huperzia miyoshiana", Planta Med. 69 (6), pp. 576-579. 
[177] Tong X.T. et al (2003), "Triterpenoid Constituents of Huperzia miyoshiana", 
Chinese Journal of Chemistry. 21, pp. 1364-1368. 
[178] Tong X.T. et al (2003), "Triterpenoid Constituents of Huperzia miyoshiana", 
Chinese Journal of Chemistry. 21 (10), pp. 1364-1368 
[179] Tung B.T. et al (2017), "Antioxidant and acetylcholinesterase inhibitory 
activities in vitro of different fraction of Huperzia squarrosa (Forst.) Trevis 
extract and attenuation of scopolamine-induced cognitive impairment in mice.", 
Journal of Ethnopharmacology. 198, pp. 24-32. 
[180] Van der Staay F.J. , Bouger P.C. (2005), "Effects of the cholinesterase inhibitors 
donepezil and metrifonate on scopolamine-induced impairments in the spatial 
cone field orientation task in rats", Behavioural Brain Research. 156 (1). 
[181] Vincent M. et al (2013), Mycoheterotrophy: Taxonomy and Classification, 
Springer New York. 
[182] Vorhees C.V. , Williams M.T. (2014), "Assessing spatial learning and memory 
in rodents", Laboratory Animal Research Journal. 55 (2), pp. 310-332. 
[183] Wagner W.H. , Beitel J.M. (1992), "Generic classification of modern North 
American Lycopodiaceae", Annals of the Missouri Botanical Garden 79, pp. 
676-686. 
[184] Wang B.D. et al. (2000), "Structural elucidation of huperzine O", Chinese 
Journal of Organic Chemistry. 20 (5), pp. 812-814. 
[185] Wang H.B. et al. (2009), "Two new N-oxide Lycopodium alkaloids from 
Huperzia serrata", Natural Product Research. 23 (15), pp. 1363-1366. 
[186] Wang J. et al (2010), "Huperzine an improves chronic inflammation and 
cognitive decline in rats with cerebral hypoperfusion", Journal of Neuroscience 
Research. 88, pp. 807-815. 
[187] Wang L.S. et al (2003), "Huperzine A attenuates cognitive deficits and brain 
injury after hypoxia-ischemic brain damage in neonatal rats", Zhonghua Er Ke 
Za Zhi. 41 (1), pp. 42-45. 
[188] Wang R. , Tang X.C. (2005 ), "Neuroprotective effects of huperzine A: A natural 
cholinesterase inhibitor for the treatment of Alzheimer's disease", Neurosignals. 
14 (1), pp. 71-82. 
[189] Wang Z. et al (2008), "HuperzineA exhibits anti-inflammatory and 
neuroprotective effects in a rat model of transient focal cerebral ischemia", 
Journal of neurochemistry. 106, pp. 1594-1603. 
[190] Wang Z.F et al. (2015), "Two new Lycopodium alkaloids from Phlegmariurus 
phlegmaria (L.) Holub", Natural Product Research. 30 (2), pp. 1-5. 
[191] Wang Z.F. , Tang X.C. (2007), "Huperzine A protects C6 rat glioma cells against 
oxygen-glucose deprivation-induced injury", FEBS Letter. 581 (4), pp. 596-602. 
[192] Wikstrom N. et al (2001), "Evolution of Lycopodiaceae (Lycopsida): Estimating 
divergence times from rbcL gene sequences by use of nonparametric rate 
smoothing", Molecular Phylogenetics and Evolution. 19 (2), pp. 177–186. 
[193] WikstrÖm N. et al (2000), "Relationships of Lycopodium and Lycopodiella based 
on combined plastid rbcL gene and trnL intron sequence data", Systematic Botany 
25 (3), pp. 495–510. 
[194] Wittayalaia S et al. (2012), "Lycophlegmariols A–D: Cytotoxic serratene 
triterpenoids from the club moss Lycopodium phlegmaria L.", Phytochemistry. 
76, pp. 117–123. 
[195] Wolf A. et al (2016), "A comprehensive behavioral test battery to assess learning 
and memory in 129S6/Tg2576 Mice", PloS one. Vol. 11 (1), pp. 1-23. 
[196] Xiao Q.X. et al (1999), "Huperzine A protects rat pheochromocytoma cells 
against hydrogen peroxide-induced injury", Neuroscience Letters. 275 (2), pp. 
73-76. 
[197] Xiao Q.X. et al (2000), "Protective effects of huperzine A on β-amyloid25–35 
induced oxidative injury in rat pheochromocytoma cells", Neuroscience Letters. 
286 (3), pp. 155-158. 
[198] Xu M. F. et al (2016), "A new bioactive diterpenoid from Pestalotiopsis adusta, 
an endophytic fungus from Clerodendrum canescens", Natural Product 
Research. 30 (23), pp. 2642-2647. 
[199] Yadav D. et al. (2010), "Diterpenoids from Premna integrifolia", Phytochemistry 
Letters. 3 (3), pp. 143–147. 
[200] Yang Y. et al. (2016), "Chemical Constituents of Plants from Genus 
Phlegmariurus", Chem. Biodiversity. 13, pp. 269-274. 
[201] Yang Y. et al. (2009), "Two diterpenoids from herbs of Huperzia serrata", 
Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 34 (8), pp. 987-989. 
[202] Yang Y.B. et al. (2008), "A new flavone glycoside from Huperzia serrata", 
Chinese Journal of Natural Medicines. 6 (6), pp. 408-410. 
[203] Yasushi H. et al (2016), "Effects of scallop shell extract on scopolamine-induced 
memory impairment and MK801-induced locomotor activity", Asian Pacific 
Journal of Tropical Medicine. 9 (7), pp. 662-667. 
[204] Yi R. et al (2013), "A study of Lycium barbarum polysaccharides (LBP) 
extraction technology and its anti-aging effect", Africa journal of Traditional, 
Complementary and Alternative Medicines. 10 (4), pp. 171-174. 
[205] Youssef D. et al (2019), "Synthesis and biological assessment of KojoTacrines 
as new agents for Alzheimer’s disease therapy", Journal of Enzyme inhibiton and 
Medical chemistry. 34 (1), pp. 163-170. 
[206] Yu-Chen Liu et al. (2016), "Five new Lycopodium alkaloids from the aerial parts 
of Phlegmariurus henryi", Fitoterapia 115, pp. 148-154. 
[207] Yuan S. et al. (2002), "Structural identification of neohuperzinine", Acta 
pharmaceutica Sinica. 37 (12), pp. 946-949. 
[208] Yuan S. F. R., Gu G., (1994), "Studies on the Alkaloids of Shezushishan 
(Huperzia serrata)", Chinese Traditional and Herbal Drugs. 9, pp. 002. 
[209] Yuan S.Q. , Zhao Y.M. (2003), "A novel phlegmariurine type alkaloid from 
Huperzia serrata (Thunb.) Trev", Acta pharmaceutica Sinica. 38 (8), pp. 596-
598. 
[210] Yulan L. et al (2019), "Aster glehni Extract Ameliorates Scopolamine-Induced 
Cognitive Impairment in Mice", Journal of Medicinal Food. 22 (7), pp. 685-695. 
[211] Yumkham D. et al (2013), "Study on uses and trading of Huperzia squarrosa (G. 
Forst.) Trevis. (Lycopodiaceae) in Manipur, India ", Ethnobotany Research & 
Applications. 11, pp. 153-163. 
[212] Yumkham S.D. , Potsangbam K.S. (2011), "Additional Notes on Spore 
morphology of two Huperzia (Lycopodiaceae) species and systematic 
significance", Research Journal of bontany. 6 (2), pp. 78-86. 
[213] Zangara A. et al (2003), "The psychopharmacology of huperzine A: an alkaloid 
with cognitive enhancing and neuroprotective properties of interest in the 
treatment of Alzheimer's disease", Pharmacology, Biochemistry and Behavior. 
75 (3), pp. 675-686. 
[214] Zhang L. B. et al (2013), Flora of China, pp. 13-34, Science Press, Beijing. 
[215] Zhao S.S. et al (2015), "Nine new diterpenes from the leaves of plantation-grown 
Cunninghamia lanceolata", Bioorganic Medicinal Chemistry Letters. 25, pp. 
1483-1489. 
[216] Zhou B.N. et al. (1993), "NMR assignments of huperzine A, serratinine and 
lucidioline", Phytochemistry. 34 (5), pp. 1425-1428. 
[217] Zhou H. (2004), "Serratane-type Triterpenoids from Huperzia serrata", Natural 
Product Research. 18 (5), pp. 453-459. 
[218] Zhou H. et al (2003), "New epoxyserratanes from Huperzia serrata", Planta 
Medica. 69 (1), pp. 91-94. 
[219] Zhou H. et al (2003), "Serratene-Type Triterpenoids from Huperzia serrata", 
Journal of Natural Products 66 (10), pp. 1328-1332. 
[220] Zhu D.Y. et al. (1994), "Huperserratinine from Huperzia serrata", 
Phytochemistry. 36 (4), pp. 1069-1072. 
[221] Zhu L. et al. (2014), "The effects of Zibu Piyin Recipe components on 
scopolamine-induced learning and memory impairment in the mouse", Journal 
of Ethnopharmacology 151 (1), pp. 576-582. 
Trang thông tin điện tử: 
[222]  ngày truy cập: 29/6/2019. 
[223]  ngày 
truy cập: 29/6/2019. 
[224]  ngày 
truy cập: 29/6/2019. 
[225] https://profiles.ala.org.au/opus/foa/profile/Huperzia, ngày truy cập: 29/6/2019.