Luận án Nghiên cứu tính kháng kháng sinh nhóm beta-Lactam và gen mã hóa beta - lactamase của escherichia coli và klebsiella pneumoniae ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG 
VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 
TRỊNH VĂN SƠN 
NGHIÊN CỨU TÍNH KHÁNG KHÁNG SINH NHÓM 
BETA-LACTAM VÀ GEN MÃ HÓA BETA-LACTAMASE 
CỦA ESCHERICHIA COLI VÀ KLEBSIELLA PNEUMONIAE 
Ở BỆNH NHÂN NHIỄM KHUẨN HUYẾT 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
Hà Nội - 2021 
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG 
VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 
TRỊNH VĂN SƠN 
NGHIÊN CỨU TÍNH KHÁNG KHÁNG SINH NHÓM 
BETA-LACTAM VÀ GEN MÃ HÓA BETA-LACTAMASE 
CỦA ESCHERICHIA COLI VÀ KLEBSIELLA PNEUMONIAE 
Ở BỆNH NHÂN NHIỄM KHUẨN HUYẾT 
Chuyên ngành: Truyền nhiễm và các bệnh nhiệt đới 
 Mã số: 62 72 01 53 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
 HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 
 1. PGS.TS. Lê Hữu Song 
 2. TS. Nguyễn Đăng Mạnh 
Hà Nội - 2021 
i 
LỜI CAM ĐOAN 
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi với sự hướng dẫn 
khoa học của tập thể cán bộ hướng dẫn. 
Các kết quả nêu trong luận án là trung thực và được công bố một phần 
trong các bài báo khoa học. Luận án chưa từng được công bố. Nếu có điều gì 
sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm. 
 Tác giả 
NCS Trịnh Văn Sơn 
ii 
LỜI CẢM ƠN 
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc, Phòng sau đại học, Bộ môn 
Truyền nhiễm và các bệnh nhiệt đới – Viên Nghiên cứu Khoa học Y Dược lâm 
sàng 108/Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 đã cho phép và tạo mọi điều 
kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành 
luận án. 
Tôi tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới những người thầy hướng dẫn của tôi là: 
PGS. TS Lê Hữu Song, TS Nguyễn Đăng Mạnh đã tận tình hướng dẫn, tạo mọi 
điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thiện luận án. 
Tôi xin chân thành cảm ơn các Bác sỹ, Điều dưỡng, Kỹ thuật viên Viện Lâm 
sàng các bệnh Truyền nhiễm, Khoa Sinh học phân tử, Khoa Vi sinh Y học, Trung 
tâm Nghiên cứu Y học Việt Đức - Bệnh viện Trung ương Quân đội 108. 
Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy, cô, các bạn đồng nghiệp trong và ngoài 
cơ sở đào tạo đã đóng góp những ý kiến quý báu cho luận án. 
Cuối cùng, nhưng vô cùng quan trọng, tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn 
tới gia đình, những người luôn bên cạnh và động viên tôi những lúc khó khăn. 
Luận án cũng như một món quà thể hiện tình cảm xâu sắc xin gửi đến người vợ 
đã khuấn của tôi và con gái thân yêu. 
 Hà Nội, ngày 20 tháng 04 năm 2021 
NCS Trịnh Văn Sơn 
iii 
MỤC LỤC 
Trang 
Trang phụ bìa 
Lời cam đoan .. i 
Lời cảm ơn . ii 
Mục lục .......................................................................................................... iii 
Danh mục chữ viết tắt ................................................................................... vi 
Danh mục bảng .............................................................................................. ix 
Danh mục biểu đồ ......................................................................................... xii 
Danh mục sơ đồ  xiii 
Danh mục hình . xiii 
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1 
Chương 1: TỔNG QUAN ................................................................................. 3 
 Tình hình và căn nguyên gây nhiễm khuẩn huyết ................................ 3 
1.1.1. Tình hình nhiễm khuẩn huyết ..................................................... 3 
1.1.2. Căn nguyên gây nhiễm khuẩn huyết ........................................... 5 
 Kháng sinh và kháng kháng sinh .......................................................... 7 
1.2.1. Kháng sinh: khái niệm và cơ chế tác dụng ................................. 7 
1.2.2. Cơ chế kháng kháng sinh của vi khuẩn ...................................... 8 
1.2.3. Kháng kháng sinh nhóm beta-lactam ......................................... 9 
1.2.4. Tình hình kháng kháng sinh ...................................................... 12 
 Họ vi khuẩn đường ruột và khả năng sinh enzym beta-lactamase ..... 17 
1.3.1. Họ vi khuẩn đường ruột (Enterobacteriaceae) .......................... 17 
1.3.2. Enterobacteriaceae sinh betalactamase ..................................... 17 
1.3.3. Các báo cáo về gen mã hóa beta-lactamse của 
Enterobacteriaceae .............................................................................. 21 
iv 
 Phương pháp phát hiện vi khuẩn và đặc tính kháng kháng sinh của 
chúng trong nhiễm khuẩn huyết ................................................................ 24 
1.4.1. Phương pháp xác định vi khuẩn gây nhiễm khuẩn huyết ......... 24 
1.4.2. Phương pháp xác định tính kháng kháng sinh cúa vi khuẩn .... 28 
1.4.3. Phương pháp khác định danh vi khuẩn và kháng/nhạy kháng 
sinh ...................................................................................................... 34 
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................. 37 
 Đối tượng nghiên cứu ......................................................................... 37 
2.1.1. Đối tượng .................................................................................. 37 
2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn .................................................................. 37 
2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ .................................................................... 37 
 Địa điểm và thời gian nghiên cứu ...................................................... 39 
2.2.1. Địa điểm .................................................................................... 39 
2.2.2. Thời gian ................................................................................... 39 
 Phương pháp nghiên cứu .................................................................... 39 
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu .................................................................. 39 
2.3.2. Thu thập các chỉ tiêu nghiên cứu .............................................. 40 
2.3.3. Phương tiện, sinh phẩm và quy trình kỹ thuật .......................... 46 
 Phương pháp xử lý số liệu .................................................................. 56 
 Đạo đức nghiên cứu ............................................................................ 57 
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................... 58 
 Đặc điểm chung .................................................................................. 58 
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng .................................................................... 58 
3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng ............................................................. 59 
3.1.3. Đáp ứng điều trị ........................................................................ 60 
 Đặc điểm kháng kháng sinh và phân bố gen mã hóa beta-lactamase 61 
3.2.1. Đặc điểm kháng kháng sinh ...................................................... 61 
3.2.2. Đặc điểm phân bố gen mã hóa sinh beta-lactamase ................. 64 
v 
 Liên quan giữa kiểu gen mã hóa sinh beta-lactamase với kiểu hình 
kháng kháng sinh của vi khuẩn và đáp ứng điều trị .................................. 66 
3.3.1. Liên quan giữa kiểu gen và kiểu hình kháng beta-lactam ........ 66 
3.3.2. Giá trị của gen mã hóa sinh beta-lactamase trong chẩn đoán 
kiểu hình kháng kháng sinh nhóm beta-lactam .................................. 73 
3.3.3. Liên quan của kiểu gen kháng kháng sinh với đáp ứng điều trị 76 
Chương 4: BÀN LUẬN .................................................................................. 85 
 Đặc điểm chung .................................................................................. 85 
4.1.1. Đặc điểm lâm sàng .................................................................... 85 
4.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng ............................................................. 87 
4.1.3. Đáp ứng điều trị ........................................................................ 88 
 Đặc điểm kháng kháng sinh và phân bố gen mã hóa beta-lactamase 90 
4.2.1. Đặc điểm kháng kháng sinh nhóm beta-lactam ........................ 90 
4.2.2. Phân bố các gen mã hóa beta-lactamase ................................... 95 
 Liên quan giữa kiểu gen mã hóa beta-lactamase với kiểu hình kháng 
kháng sinh của vi khuẩn và đáp ứng điều trị ........................................... 102 
4.3.1. Liên quan kiểu gen và kiểu hình kháng kháng sinh ............... 102 
4.3.2. Giá trị chẩn đoán kiểu gen với kiểu hình kháng kháng sinh .. 107 
4.3.3. Liên quan kiểu gen mã hóa beta-lactam với đáp ứng điều trị 111 
 Điểm mạnh và hạn chế của nghiên cứu ............................................ 114 
KẾT LUẬN ................................................................................................... 115 
KIẾN NGHỊ .................................................................................................. 116 
 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ CÔNG 
BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN .. t1 
TÀI LIỆU THAM KHẢO . t2 
PHỤ LỤC 
vi 
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT 
STT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 
1 1-POS 
Chủng mang ít nhất 1 trong 3 gen TEM, SHV và 
CTX-M 
2 2-POS 
Chủng mang ít nhất 2 trong 3 gen TEM, SHV và 
CTX-M 
3 3-POS Chủng mang cả 3 gen TEM, SHV và CTX-M 
4 Accu Accuracy (Độ chính xác) 
5 AM Ampicillin 
6 AMC Amoxicillin/Acid clavulanic 
7 CAZ Ceftazidime 
8 CDC 
Centers for Disease Control and Prevention 
(Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa bệnh tật 
Mỹ) 
9 CLSI 
Clinical and Laboratory Standards Institute 
(Viện tiêu chuẩn vi sinh lâm sàng) 
10 CN Chủng mang đồng thời CTX-M và NDM 
11 CRE 
Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae 
(Chủng Enterobacteriaceae kháng Carbapenem) 
12 CTX Cefotaxime 
13 CTX-M CTX: Cefotaxim và -M: Munich 
14 E. coli Escherichia coli 
15 ECDC 
European Centre for Disease Prevention and 
Control (Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa 
bệnh tật Châu Âu) 
vii 
STT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 
16 ESBL 
Extended-Spectrum Beta-lactamase (beta-
lactamase phổ rộng/enzyme kháng beta-lactam 
phổ rộng) 
17 Etest Epsilometer test 
18 ETP Ertapenem 
19 FEP Cefepime 
20 GES Guiana extended spectrum beta-lactamase 
21 IPM Imipenem 
22 K. pneumoniae Klebsiella pneumoniae 
23 KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase 
24 MBL Metallo-beta-lactamase 
25 MEM Meropenem 
26 MIC 
Minimum Inhibitory Concentration (Nồng độ ức 
chế tối thiểu) 
27 NDM New Delhi Metallo-beta-lactamase 
28 NKH Nhiễm khuẩn huyết 
29 NoC Chủng mang gen NDM và/hoặc CTX-M 
30 NoS Chủng mang gen NDM và/hoặc SHV 
31 NoT Chủng mang gen NDM và/hoặc TEM 
32 NPV 
Negative predict value (Giá trị tiên đoán âm 
tính) 
33 OXA Oxacillinase 
34 PCR 
Polymerase Chain Reaction (Phản ứng khuếch 
đại chuỗi) 
35 PPV 
Positive predict value (Giá trị tiên đoán dương 
tính) 
viii 
STT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 
36 Sen Sensitivity (Độ nhạy) 
37 SGPT Serum glutamic pyruvate transaminase 
38 SGOT Serum glutamic oxaloacetic transaminase 
39 SHV Sulfhydrine variable 
40 Spe Specificity (Độ đặc hiệu) 
41 SOFA Sequential organ failure assessment 
42 TC Chủng mang đồng thời CTX-M và TEM 
43 ToC Chủng mang gen TEM và/hoặc CTX-M 
44 TEM 
Temoniera (Từ tên của bệnh nhân, người đầu 
tiên được phân lập vi khuẩn mang gen này) 
45 TSCN 
Chủng mang cả 4 gen CTX-M, TEM, SHV và 
NDM-1 
46 TZP Piperacillin/Tazobactam 
47 VEB Vietnamese extended-spectrum beta-lactamase 
48 VIM 
Verona intergron encoded metallo-beta-
lactamase 
49 WGS 
Whole genome sequencing (giải trình tự toàn bộ 
bộ gen) 
50 WHO 
World Health Organization (Tổ chức Y tế thế 
giới) 
ix 
DANH MỤC BẢNG 
Số bảng Tên bảng Trang 
Bảng 1.1. Mức độ nguy hiểm của các chủng vi khuẩn kháng thuốc ............ 13 
Bảng 1.2. Một số báo cáo kháng kháng sinh ở Việt Nam ............................ 16 
Bảng 1.3. Các bộ kít PCR xác định mầm bệnh gây NKH [115] .................. 28 
Bảng 2.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết [107], [133] .............. 38 
Bảng 2.2. Cách thức và thời điểm thu thập số liệu ....................................... 41 
Bảng 2.3. Các chỉ số về huyết học và đông máu .......................................... 42 
Bảng 2.4. Các chỉ số về sinh hóa máu .......................................................... 43 
Bảng 2.5. Kiểu gen kháng thuốc kết hợp của các chủng vi khuẩn ............... 45 
Bảng 2.6. Bảng điểm đánh giá suy tạng (SOFA) ......................................... 46 
Bảng 2.7. Tỷ lệ phát triển của các chủng vi khuẩn có MIC khác nhau ở các 
dải nồng độ kháng sinh ................................................................................. 49 
Bảng 2.8. Quy trình định danh vi khuẩn và làm kháng sinh đồ ................... 50 
Bảng 2.9. Giới hạn nồng độ ức chế tối thiểu của các kháng sinh với 
Enterobacteriaceae (CLSI M100-S24, 2014) ............................................... 51 
Bảng 2.10. Thành phần tham gia phản ứng PCR ......................................... 53 
Bảng 2.11. Các gen mã hóa beta-lactamase và cặp mồi tương ứng [136] ... 55 
Bảng 2.12. Bảng tính độ nhạy, độ đặc hiệu và giá trị chẩn đoán ................. 56 
Bảng 3.1. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân ............................................... 58 
Bảng 3.2. Đặc điểm xét nghiệm huyết học ................................................... 59 
Bảng 3.3. Đặc điểm xét nghiệm sinh hóa máu ............................................. 60 
Bảng 3.4. Đáp ứng điều trị ........................................................................... 60 
Bảng 3.5. Tỷ lệ kháng Penicillin và Cephalosporin ..................................... 62 
Bảng 3.6. Tỷ lệ kháng Carbapenem của các chủng vi khuẩn ....................... 63 
Bảng 3.7. Liên quan kiểu gen và kiểu hình sinh ESBL và kháng Cefotaxime 
của các chủng E. coli .................................................................................... 67 
x 
Số bảng Tên bảng Trang 
Bảng 3.8. Liên quan kiểu gen và kiểu hình kháng Ceftazidime và Cefepime 
của các chủng E. coli .................................................................................... 67 
Bảng 3.9. Liên quan kiểu gen và kiểu hình kháng Amoxicillin/Acid 
clavulanic và Piperacillin/Tazobactam của các chủng E. coli ..................... 68 
Bảng 3.10. Liên quan kiểu gen và kiểu hình sinh ESBL và kháng 
Cefotaxime của các chủng K. pneumoniae................................................... 69 
Bảng 3.11. Liên quan kiểu gen và kiểu hình kháng Ceftazidime và 
Cefepime của các chủng K. pneumoniae ...................................................... 69 
Bảng 3.12. Liên quan kiểu gen và kiểu hình kháng Amoxicillin/Acid 
clavulanic và Piperacillin/Tazobactam của các chủng K. pneumoniae ........ 70 
Bảng 3.13. Liên quan kiểu gen và kiểu hình kháng Carbapenem của các 
chủng K. pneumoniae ................................................................................... 71 
Bảng 3.14. Đặc điểm kiểu hình của các chủng mang kiểu gen đa kháng .... 72 
Bảng 3.15. Giá trị của CTX-M và NoC trong chẩn đoán kiểu hình kháng 
beta-lactam của E. coli .............................. ... oducing Enterobacteriaceae: 
overview of a major public health challenge. Med Mal Infect, 44(2): p. 
51-56. 
128. Nomura, F., S. Tsuchida, S. Murata et al (2020). Mass spectrometry-
based microbiological testing for blood stream infection. Clin 
Proteomics, 17: p. 14. 
129. Hou, T.Y., C. ChiangNi, and S.H. Teng (2019). Current status of 
MALDI-TOF mass spectrometry in clinical microbiology. Journal of 
food and drug analysis, 27(2): p. 404-414. 
130. Dubourg, G. and D. Raoult (2016). Emerging methodologies for 
pathogen identification in positive blood culture testing. Expert Rev Mol 
Diagn, 16(1): p. 97-111. 
t.18 
131. Wielinga, P.R., R.S. Hendriksen, F.M. Aarestrup et al (2017). Global 
microbial identifier. Applied Genomics of Foodborne Pathogens: p. 13-
31. 
132. Su, M., S.W. Satola, and T.D. Read (2019). Genome-based prediction of 
bacterial antibiotic resistance. J Clin Microbiol, 57(3): p. e01405-01418. 
133. Bộ Y tế (2015). Hướng dẫn chẩn đoán và xử trí hồi sức tích cực; sốc 
nhiễm khuẩn. Bộ Y tế: p. 73-79. 
134. Singer, M., C.S. Deutschman, C.W. Seymour et al (2016). The third 
international consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis-
3). JAMA, 315(8): p. 801-810. 
135. Bazzicalupo, M., and S. Fancelli, (1997). DNA Extraction from Bacterial 
Cultures. Springer: p. 41-45. 
136. Trung, N.T., T.T. Hien, T.T. Huyen et al (2015). Simple multiplex PCR 
assays to detect common pathogens and associated genes encoding for 
acquired extended spectrum betalactamases (ESBL) or carbapenemases 
from surgical site specimens in Vietnam. Ann Clin Microbiol 
Antimicrob, 14: p. 23(1-7). 
137. Trevethan, R. (2017). Sensitivity, specificity, and predictive values: 
foundations, pliabilities, and pitfalls in research and practice. Frontiers 
in public health, 5: p. 307-307. 
138. Dagher, G.A., M. Saadeldine, R. Bachir et al (2015). Descriptive 
analysis of sepsis in a developing country. International journal of 
emergency medicine, 8: p. 19-25. 
139. Park, D.W., B.C. Chun, J.M. Kim et al (2012). Epidemiological and 
clinical characteristics of community-acquired severe sepsis and septic 
shock: a prospective observational study in 12 university hospitals in 
Korea. Journal of Korean medical science, 27(11): p. 1308-1314. 
t.19 
140. Tumbarello, M., T. Spanu, M. Sanguinetti et al (2006). Bloodstream 
Infections caused by extended-spectrum-β-lactamase-producing 
Klebsiella pneumoniae: Risk factors, molecular epidemiology, and 
clinical outcome. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 50(2): p. 
498-504. 
141. Phạm Thị Ngọc Thảo (2013). Giá trị tiên lượng của các cytokine TNF-
α, IL-6, IL-10 ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng. Tạp chí Y học TP. 
Hồ Chí Minh, Tập 17(Phụ bản số 2): tr. 7-14. 
142. McPherson, D., C. Griffiths, M. Williams et al (2013). Sepsis-associated 
mortality in England: an analysis of multiple cause of death data from 
2001 to 2010. BMJ Open, 3(8): p. e002586(1-7). 
143. Pano-Pardo, J.R., B. Lopez Quintana, F. Lazaro Perona et al (2016). 
Community-onset bloodstream and other infections, caused by 
carbapenemase-producing Enterobacteriaceae: epidemiological, 
microbiological, and clinical features. Open Forum Infect Dis, 3(3): p. 
ofw136(1-7). 
144. Zhang, Q., H.Y. Gao, D. Li et al (2019). Clinical outcome of Escherichia 
coli bloodstream infection in cancer patients with/without biofilm 
formation: a single-center retrospective study. Infect Drug Resist, 12: p. 
359-371. 
145. Quan, J., D. Zhao, L. Liu et al (2016). High prevalence of ESBL-
producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae in community-
onset bloodstream infections in China. Journal of Antimicrobial 
Chemotherapy, 72(1): p. 273-280. 
146. Cars, O., S. Molstad, and A. Melander (2001). Variation in antibiotic use 
in the European Union. Lancet, 357(9271): p. 1851-1853. 
t.20 
147. Mol, P.G., J.E. Wieringa, P.V. Nannanpanday et al (2005). Improving 
compliance with hospital antibiotic guidelines: a time-series intervention 
analysis. J Antimicrob Chemother, 55(4): p. 550-557. 
148. Thu, T.A., M. Rahman, S. Coffin et al (2012). Antibiotic use in 
Vietnamese hospitals: a multicenter point-prevalence study. Am J Infect 
Control, 40(9): p. 840-844. 
149. Sidjabat, H.E. and D.L. Paterson (2015). Multidrug-resistant Escherichia 
coli in Asia: epidemiology and management. Expert Rev Anti Infect 
Ther, 13(5): p. 575-591. 
150. Papp-Wallace, K.M., A. Endimiani, M.A. Taracila et al (2011). 
Carbapenems: Past, Present, and Future. Antimicrob Agents Chemother, 
55(11): p. 4943-4960. 
151. Temkin, E., A. Adler, A. Lerner et al (2014). Carbapenem-resistant 
Enterobacteriaceae: biology, epidemiology, and management. Annals of 
the New York Academy of Sciences, 1323(1): p. 22-42. 
152. Falagas, M.E., G.S. Tansarli, D.E. Karageorgopoulos et al (2014). 
Deaths attributable to carbapenem-resistant Enterobacteriaceae 
infections. Emerging infectious diseases, 20(7): p. 1170-1175. 
153. McDanel, J., M. Schweizer, V. Crabb et al (2017). Incidence of 
extended-spectrum beta-Lactamase (ESBL)-producing Escherichia coli 
and Klebsiella Infections in the United States: A Systematic Literature 
Review. Infect Control Hosp Epidemiol, 38(10): p. 1209-1215. 
154. Somily, A.M., H.A. Habib, M.M. Absar et al (2014). ESBL-producing 
Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae at a tertiary care hospital in 
Saudi Arabia. J Infect Dev Ctries, 8(9): p. 1129-1136. 
155. Chander, A. and C.D. Shrestha (2013). Prevalence of extended spectrum 
beta lactamase producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae 
t.21 
urinary isolates in a tertiary care hospital in Kathmandu, Nepal. BMC 
Research Notes, 6(1): p. 487-493. 
156. Kim, D., J.Y. Ahn, C.H. Lee et al (2017). Increasing resistance to 
extended-spectrum cephalosporins, fluoroquinolone, and carbapenem in 
Gram-negative bacilli and the emergence of carbapenem non-
susceptibility in Klebsiella pneumoniae: analysis of Korean 
antimicrobial resistance monitoring system (KARMS) Data From 2013 
to 2015. Ann Lab Med, 37(3): p. 231-239. 
157. Tian, L., Z. Sun, and Z. Zhang (2018). Antimicrobial resistance of 
pathogens causing nosocomial bloodstream infection in Hubei Province, 
China, from 2014 to 2016: a multicenter retrospective study. BMC 
Public Health, 18(1): p. 1121. 
158. Jean, S.S., W.S. Lee, P.R. Hsueh et al (2018). Ertapenem non-
susceptibility and independent predictors of the carbapenemase 
production among the Enterobacteriaceae isolates causing intra-
abdominal infections in the Asia-Pacific region: results from the Study 
for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends (SMART). Infection 
and drug resistance, 11: p. 1881-1891. 
159. Li, Y., H. Shen, C. Zhu et al (2019). Carbapenem-resistant Klebsiella 
pneumoniae infections among ICU admission patients in central China: 
prevalence and prediction model. Biomed Res Int, 2019: p. 97673(1-10). 
160. Bush, K. and G.A. Jacoby (2010). Updated functional classification of 
beta-lactamases. Antimicrobial agents and chemotherapy, 54(3): p. 969-
976. 
161. Ghafourian, S., N. Sadeghifard, S. Soheili et al (2015). Extended 
spectrum beta-lactamases: definition, classification and epidemiology. 
Curr Issues Mol Biol, 17: p. 11-21. 
t.22 
162. Kiratisin, P., A. Apisarnthanarak, C. Laesripa et al (2008). Molecular 
characterization and epidemiology of extended-spectrum-beta-
lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae 
isolates causing health care-associated infection in Thailand, where the 
CTX-M family is endemic. Antimicrobial agents and chemotherapy, 
52(8): p. 2818-2824. 
163. Pourakbari, B., S. Mamishi, M.R. Shokrollahi et al (2019). Molecular 
characteristics and antibiotic resistance profiles of Escherichia coli 
strains isolated from urinary tract infections in children admitted to 
children's referral hospital of Qom, Iran. Ann Ig, 31(3): p. 252-262. 
164. Sugawara, Y., Y. Akeda, N. Sakamoto et al (2017). Genetic 
characterization of blaNDM-harboring plasmids in carbapenem-resistant 
Escherichia coli from Myanmar. PLoS One, 12(9): p. e0184720(1-15). 
165. Chang, Y.T., L.K. Siu, J.T. Wang et al (2019). Resistance mechanisms 
and molecular epidemiology of carbapenem-nonsusceptible Escherichia 
coli in Taiwan, 2012-2015. Infect Drug Resist, 12: p. 2113-2123. 
166. Lin, C.F., S.K. Hsu, C.H. Chen et al (2010). Genotypic detection and 
molecular epidemiology of extended-spectrum beta-lactamase-
producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae in a regional 
hospital in central Taiwan. J Med Microbiol, 59(Pt 6): p. 665-671. 
167. Xia, S., X. Fan, Z. Huang et al (2014). Dominance of CTX-M-type 
extended-spectrum beta-lactamase (ESBL)-producing Escherichia coli 
isolated from patients with community-onset and hospital-onset 
infection in China. PLoS One, 9(7): p. e100707(1-7). 
t.23 
168. Knothe, H., P. Shah, V. Krcmery et al (1983). Transferable resistance to 
cefotaxime, cefoxitin, cefamandole and cefuroxime in clinical isolates of 
Klebsiella pneumoniae and Serratia marcescens. Infection, 11(6): p. 
315-317. 
169. Jean, S.S., P.R. Hsueh et al (2016). Distribution of ESBLs, AmpC β-
lactamases and carbapenemases among Enterobacteriaceae isolates 
causing intra-abdominal and urinary tract infections in the Asia-Pacific 
region during 2008–14: results from the study for monitoring 
antimicrobial resistance trends (SMART). Journal of Antimicrobial 
Chemotherapy, 72(1): p. 166-171. 
170. Beigverdi, R., L. Jabalameli, F. Jabalameli et al (2019). Prevalence of 
extended-spectrum β-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae: First 
systematic review and meta-analysis from Iran. Journal of Global 
Antimicrobial Resistance, 18: p. 12-21. 
171. Yong, D., M.A. Toleman, C.G. Giske et al (2009). Characterization of a 
new metallo-beta-lactamase gene, bla(NDM-1), and a novel 
erythromycin esterase gene carried on a unique genetic structure in 
Klebsiella pneumoniae sequence type 14 from India. Antimicrob Agents 
Chemother, 53(12): p. 5046-5054. 
172. Chen, L., B. Mathema, K.D. Chavda et al (2014). Carbapenemase-
producing Klebsiella pneumoniae: molecular and genetic decoding. 
Trends in microbiology, 22(12): p. 686-696. 
173. Dortet, L., L. Poirel, and P. Nordmann (2014). Worldwide dissemination 
of the NDM-type carbapenemases in Gram-negative bacteria. Biomed 
Res Int, 2014: p. 249856(1-12). 
t.24 
174. Logan, L.K. and R.A. Weinstein (2017). The Epidemiology of 
carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: the impact and evolution of a 
global menace. J Infect Dis, 215(suppl_1): p. S28-36. 
175. Malchione, M.D., L.M. Torres, D.M. Hartley et al (2019). Carbapenem 
and colistin resistance in Enterobacteriaceae in Southeast Asia: review 
and mapping of emerging and overlapping challenges. Int J Antimicrob 
Agents: p. s0924-8579. 
176. Koh, T.H., D. Cao, Q.Y. Shan et al (2013). Acquired carbapenemases in 
Enterobactericeae in Singapore, 1996-2012. Pathology, 45(6): p. 600-
603. 
177. Netikul, T., H. Sidjabat, D. Paterson et al (2014). Emergence of novel 
bla(KPC-13) among carbapenem-resistant Enterobacteriaceae in 
Thailand. Int J Antimicrob Agents, 44(6): p. 568-569. 
178. Kollenda, H., H. Frickmann, R. Ben Helal et al (2019). Screening for 
carbapenemases in ertapenem-resistant Enterobacteriaceae collected at 
a Tunisian hospital between 2014 and 2018. Eur J Microbiol Immunol 
(Bp), 9(1): p. 9-13. 
179. Delarampour, A., Z. Ghalehnoo, F. Khademi et al (2019). Molecular 
detection of carbapenem-resistant genes in clinical isolates of Klebsiella 
pneumoniae. Annali di igiene, 31: p. 349-355. 
180. Hong, J.S., W. Song, H.M. Park et al (2019). Clonal spread of extended-
spectrum cephalosporin-resistant Enterobacteriaceae between 
companion animals and humans in South Korea. Frontiers in 
microbiology, 10: p. 1371-1371. 
181. Palmer, A.C., R. Chait, and R. Kishony (2018). Nonoptimal gene 
expression creates latent potential for antibiotic resistance. Mol Biol 
Evol, 35(11): p. 2669-2684. 
t.25 
182. Chong, Y., H. Yakushiji, Y. Ito et al (2011). Clinical and molecular 
epidemiology of extended-spectrum beta-lactamase-producing 
Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae in a long-term study from 
Japan. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 30(1): p. 83-87. 
183. Eskandari-Nasab, E.M., M.M. Moghadampour, and A.M. Tahmasebi 
(2018). Prevalence of bla(CTX-M) Gene among Extended-Spectrum β-
Lactamases Producing Klebsiella pneumoniae Clinical Isolates in Iran: 
A Meta-Analysis. Iranian journal of medical sciences, 43(4): p. 347-
354. 
184. Anjum, M.F., E. Zankari, and H. Hasman (2017). Molecular methods for 
detection of antimicrobial resistance. Microbiol Spectr, 5(6): p. 1-17. 
185. Ellington, M.J., O. Ekelund, F.M. Aarestrup et al (2017). The role of 
whole genome sequencing in antimicrobial susceptibility testing of 
bacteria: report from the EUCAST Subcommittee. Clin Microbiol Infect, 
23(1): p. 2-22. 
186. Suzuki, S., T. Horinouchi, and C. Furusawa (2014). Prediction of 
antibiotic resistance by gene expression profiles. Nature 
Communications, 5: p. 5792(1-12). 
187. Mak, S., Y. Xu, and J.R. Nodwell (2014). The expression of antibiotic 
resistance genes in antibiotic-producing bacteria. Mol Microbiol, 93(3): 
p. 391-402. 
188. Evans, S.R., A.M. Hujer, H. Jiang et al (2016). Rapid molecular 
diagnostics, antibiotic treatment Ddecisions, and developing approaches 
to inform empiric therapy: PRIMERS I and II. Clin Infect Dis, 62(2): p. 
181-189. 
t.26 
189. Zankari, E., H. Hasman, R.S. Kaas et al (2013). Genotyping using whole-
genome sequencing is a realistic alternative to surveillance based on 
phenotypic antimicrobial susceptibility testing. J Antimicrob Chemother, 
68(4): p. 771-777. 
190. Rhodes, A., L.E. Evans, W. Alhazzani et al (2017). Surviving sepsis 
campaign: international guidelines for management of sepsis and septic 
shock: 2016. Intensive Care Med, 43(3): p. 304-377. 
191. Depardieu, F., I. Podglajen, R. Leclercq et al (2007). Modes and 
modulations of antibiotic resistance gene expression. Clinical 
Microbiology Reviews, 20(1): p. 79-114. 
192. Nolivos, S., J. Cayron, A. Dedieu et al (2019). Role of AcrAB-TolC 
multidrug efflux pump in drug-resistance acquisition by plasmid 
transfer. Science, 364(6442): p. 778-782. 
193. Hanberger, H., M. Antonelli, M. Holmbom et al (2014). Infections, 
antibiotic treatment and mortality in patients admitted to ICUs in 
countries considered to have high levels of antibiotic resistance 
compared to those with low levels. BMC infectious diseases, 14: p. 513-
513. 
194. Founou, R.C., L.L. Founou, and S.Y. Essack (2017). Clinical and 
economic impact of antibiotic resistance in developing countries: A 
systematic review and meta-analysis. PloS one, 12(12): p. e0189621-
e0189621.