Luận án Nghiên cứu ứng dụng hóa trị trước phối hợp hóa xạ trị đồng thời ung thư hạ họng thanh quản giai đoạn III, IV (M0)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO 	 BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
ĐÀM TRỌNG NGHĨA
NGHI£N CøU øNG DôNG HãA TRÞ 
TR¦íC PHèI HîP HãA X¹ TRÞ §åNG THêI
 UNG TH¦ H¹ HäNG THANH QU¶N
 GIAI §O¹N III, IV(MO)
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI - 2018
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
========
ĐÀM TRỌNG NGHĨA
NGHI£N CøU øNG DôNG HãA TRÞ 
TR¦íC PHèI HîP HãA X¹ TRÞ §åNG THêI
 UNG TH¦ H¹ HäNG THANH QU¶N
 GIAI §O¹N III, IV(MO)
Chuyên ngành: Ung thư
Mã số: 62720149
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
 1. PGS.TS. Lê Chính Đại
 2.GS.TS. Nguyễn Đình Phúc
HÀ NỘI - 2018
LỜI CẢM ƠN
Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:
PGS.TS Lê Chính Đại, GS.TS Nguyễn Đình Phúc là những người thầy hướng dẫn đã tận tình bảo ban, quan tâm giúp đỡ và động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài nghiên cứu và hoàn thành luận án.
PGS.TS Lê Văn Quảng người thầy đã hết lòng giúp đỡ, chỉ bảo hướng dẫn tôi trong quá trình học tập.
PGS.TS Nguyễn Văn Hiếu, PGS.TS Trần Văn Thuấn, PGS.TS Nguyễn Văn Huy: những người thầy đã hướng dẫn tận tình để tôi hoàn thành các chuyên đề trong quá trình học tập, cho tôi những đóng góp ý quý báu để tôi hoàn thành luận văn.
PGS.TS Phạm Duy Hiển, người thầy đã chỉ bảo tận tình, hướng dẫn tôi 
về phương pháp nghiên cứu khoa học.
PGS.TS Trần Đăng Khoa, PGS.TS Phạm Tuấn Cảnh, PGS.TS Vũ Hồng Thăng, TS Trần Bảo Ngọc, TS Đặng Văn Xuyên, TS Mai Hươngnhững người thầy đã hướng dẫn, cho tôi những góp ý quý báu trong quá trình học tập và hoàn thành luận án.
Các thầy, các cô trong bộ môn Ung thư-Trường Đại học Y Hà Nội, các thầy cô trong các hội đồng chấm luận án đã giúp đỡ tôi từ những bài giảng cơ bản cho đến phương pháp nghiên cứu.
Tôi xin trân trọng cảm ơn sự giúp đỡ của:
Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học - Trường Đại học Y Hà Nội. Ban giám đốc, phòng Kế hoạch tổng hợp Bệnh viện K và Bệnh viện ung bướu Hà Nội. Tập thể y bác sỹ khoa Nội 3, Nội 1, Xạ 4, Xạ 1- Bệnh viện K. Khoa nội 2, khoa xạ trị và khoa ngoại đầu cổ - Bệnh viện Ung bướu Hà Nội.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới những người bệnh, người nhà người bệnh đã đồng ý tham gia vào nghiên cứu; cũng như xin bày tỏ sự chia sẻ với những nỗi đau đớn, mất mát mà người bệnh và gia đình họ không may phải trải qua.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới toàn thể các anh chị em đồng nghiệp, bạn bè về những tình cảm tốt đẹp, những động viên, giúp đỡ trong suốt quá trình học tập, công tác.
Tôi vô cùng biết ơn công lao sinh thành dưỡng dục của Cha Mẹ đã cho tôi ngày hôm nay. Tôi vô cùng trân trọng biết ơn những tình cảm, sẻ chia của vợ, các con và gia đình.
Hà Nội, ngày 09 tháng 03 năm 2018
Đàm Trọng Nghĩa
LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Đàm Trọng Nghĩa, nghiên cứu sinh khóa 31 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan:
Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Thầy PGS.TS. Lê Chính Đại và GS.TS. Nguyễn Đình Phúc.
Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam
Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực, khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 09 tháng 03 năm 2018
Người viết cam đoan
Đàm Trọng Nghĩa
MỘT SỐ THUẬT NGỮ VÀ VIẾT TẮT 
CF
Cisplatin - fluorouracil
CLVT
Cắt lớp vi tính
CR
Complete Response (Đáp ứng hoàn toàn)
EGFR
Epidermal growth factor receptor (Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô)
EORTC
European Organization for Research and Treatment of Cancer
(Tổ chức nghiên cứu điều trị ung thư châu âu)
HTTr
Hóa trị bổ trợ trước (Neoadjuvant chemotherapy)
HXTĐT
Hóa xạ trị đồng thời (Concurrent chemoradiotherapy)
IMRT
Intensity Modulated Radiation Therapy (Xạ trị điều biến liều)
MRI
Magnetic resonance imaging (Cộng hưởng từ)
PD
Progressive Disease (Bệnh tiến triển)
PET
Positron Emission Tomography – Computed Tomography
PR
Partial Response (Đáp ứng một phần)
PS
Performance status (Thể trạng)
QLQ-H&N C35
Quality of Life Core Questionnaire C35
(Bộ câu hỏi chất lượng cuộc sống bệnh nhân ung thư đầu cổ)
RECIST
Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc)
SCC
Squamous cell carcinoma (Ung thư biểu mô tế bào vảy)
SD
Stable Disease (Không đáp ứng)
ST
Sống thêm toàn bộ (Overall survival)
TC
Paclitaxel - cisplatin
TCF
Taxane – cisplatin - fluorouracil
UT
Ung thư (cancer)
UTHHTQ
Ung thư hạ họng thanh quản
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. 	Phân loại giai đoạn TNM	11
Bảng 1.2. 	Các nghiên cứu hóa trị trước thời kỳ chưa sử dụng Taxane	24
Bảng 1.3. 	Một vài nghiên cứu hóa trị trước kết hợp hóa xạ trị	25
Bảng 1.4. 	Đáp ứng phác đồ TC bệnh nhân UT HHTQ theo Dietz	31
Bảng 2.1. 	Đánh giá đáp ứng theo RECIST	46
Bảng 3.1. 	Độ tuổi bệnh nhân	52
Bảng 3.2. 	Thói quen uống rượu, hút thuốc	52
Bảng 3.3. 	Đánh giá giai đoạn theo khối u (T) và hạch vùng (N)	53
Bảng 3.4. 	Mở khí quản, phẫu thuật mở thông dạ dày	54
Bảng 3.5. 	Chấp hành liệu trình điều trị	55
Bảng 3.6. 	Thay đổi thể trạng qua quá trình điều trị	56
Bảng 3.7. 	Mức độ đáp ứng chủ quan qua quá trình điều trị	56
Bảng 3.8. 	Thay đổi điểm chất lượng cuộc sống sau điều trị	57
Bảng 3.9. 	Thay đổi đường kính tổn thương trên CLVT qua quá trình điều trị	58
Bảng 3.10. 	Đáp ứng khách quan qua quá trình điều trị	58
Bảng 3.11. 	Tác dụng không mong muốn lên hệ huyết	61
Bảng 3.12. 	Tác dụng không mong muốn lên gan, thận	62
Bảng 3.13. 	Tác dụng không mong muốn lên vài chỉ số sinh hóa máu	63
Bảng 3.14. 	Tác dụng không mong muốn ngoài hệ tạo huyết	64
Bảng 3.15. 	Vị trí di căn và ung thư thứ hai sau điều trị	66
Bảng 3.16. 	Sống thêm theo giai đoạn bệnh	67
Bảng 3.17. 	Nguyên nhân tử vong chính ở bệnh nhân	67
Bảng 3.18. 	Sống thêm toàn bộ theo thời gian theo dõi	68
Bảng 3.19. 	Yếu tố liên quan đến đáp ứng chủ quan sau điều trị	69
Bảng 3.20. 	Yếu tố liên quan đến đáp ứng khách quan sau HTTr	71
Bảng 3.21. 	Yếu tố liên quan đến đáp ứng khách quan sau HXTĐT	72
Bảng 3.22. 	Nguy cơ tử vong theo việc tuân thủ điều trị	73
Bảng 3.23. 	Nguy cơ tử vong theo đáp ứng chủ quan	74
Bảng 3.24. 	Nguy cơ tử vong theo thể trạng	76
Bảng 3.25. 	Nguy cơ tử vong theo đáp ứng khách quan	77
Bảng 3.26. 	Nguy cơ tử vong theo mô bệnh học, giai đoạn bệnh	79
Bảng 3.27. 	Nguy cơ tử vong theo các yếu tố dịch tễ	81
Bảng 3.28.	Nguy cơ tử vong theo tác dụng không mong muốn lên hệ tạo huyết	83
Bảng 3.29. 	Nguy cơ tử vong theo tác dụng không mong muốn lên gan, thận	84
Bảng 3.30. 	Ảnh hưởng các chỉ số sinh hoá máu đến nguy cơ tử vong	85
Bảng 4.1. 	So sánh tỷ lệ đáp ứng sau hoá chất trước	97
Bảng 4.2. 	So sánh tỷ lệ đáp ứng sau hoá chất trước phối hợp HXTĐT	98
Bảng 4.3. 	So sánh tỷ lệ và thời gian sống thêm của phác đồ HTTr kết hợp HXTĐT theo dõi sau 3 năm	111
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. 	Phân loại mô bệnh học	53
Biểu đồ 3.2. 	Phân bố theo giai đoạn bệnh	54
Biểu đồ 3.3. 	Giảm tế bào máu sau quá trình điều trị	59
Biểu đồ 3.4. 	Giảm bạch cầu sau quá trình điều trị	60
Biểu đồ 3.5. 	Tỷ lệ bệnh nhân có di căn/ung thư thứ hai sau điều trị	65
Biểu đồ 3.6. 	Thời gian bệnh nhân có di căn/ ung thư thứ hai sau điều trị	65
Biểu đồ 3.7. 	Theo dõi sống thêm sau điều trị	66
Biểu đồ 3.8. 	Thời gian sống thêm	68
Biểu đồ 3.9. 	Phân tích sống thêm theo việc tuân thủ điều trị HTTr	74
Biểu đồ 3.10. 	Phân tích sống thêm theo việc tuân thủ điều trị HXTĐT	74
Biểu đồ 3.11. 	Phân tích sống thêm theo đáp ứng chủ quan sau HTTr	75
Biểu đồ 3.12. 	Phân tích sống thêm theo đáp ứng chủ quan sau HXTĐT	75
Biểu đồ 3.13. 	Phân tích sống thêm theo thể trạng lúc nhập viện	76
Biểu đồ 3.14. 	Phân tích sống thêm theo thể trạng sau HXTĐT	76
Biểu đồ 3.15. 	Phân tích sống thêm theo mức độ đáp ứng khách quan	78
Biểu đồ 3.16. 	Phân tích sống thêm theo giai đoạn khối u	80
Biểu đồ 3.17. 	Phân tích sống thêm theo thời gian từ lúc có biểu hiện bệnh	82
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. 	Một vài hình ảnh tổn thương không mổ được trên CLVT PET	7
Hình 1.2. 	Trường chiếu cho u và hạch trong xạ trị UT HHTQ	18
Hình 1.3. 	Mô phỏng trường chiếu cho BN UT HHTQ	19
Hình 1.4. 	Cấu trúc cisplatin và carboplatin	21
Hình 1.5. 	Cấu trúc paclitaxel và docetaxel	22
Hình 2.1.	Hệ thống nội soi tai mũi họng và chẩn đoán hình ảnh	35
Hình 2.2. 	Máy xạ trị gia tốc Siemens	36
Hình 2.3. 	Các thể tích cần xạ trị theo ICRU 50	36
Hình 2.4. 	Biểu đồ thể tích liều lượng	36
Hình 2.5. 	Sơ đồ nghiên cứu	51
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư hạ họng thanh quản là ung thư xuất phát từ lớp biểu mô hạ họng hoặc thanh quản. Ở giai đoạn sớm, ung thư khu trú ở một vị trí nhưng sang giai đoạn muộn do vị trí giải phẫu cận kề, chúng có thể xâm lấn từ hạ họng sang thanh quản hoặc ngược lại. Khó phân định được xuất phát điểm, do vậy chúng thường được gọi chung là ung thư hạ họng thanh quản (UT HHTQ).
Ung thư hạ họng thanh quản có tỷ lệ bệnh mắc cao, ước tính năm 2012 có khoảng 115130 bệnh nhân mới mắc trên toàn cầu [1]. Tại Việt Nam, bệnh đứng thứ hai trong các ung thư vùng đầu cổ, sau ung thư vòm. Theo Nguyễn Tuấn Hưng, tỷ lệ mắc ung thư hạ họng ở nam giới là 2,8/100 000/năm, nữ giới là 0,3/100 000/năm; với ung thư thanh quản ở nam giới là 2,3/100 000/năm, nữ giới là 0,4/100 000/năm [2].
Ung thư hạ họng thanh quản ít được chẩn đoán ở giai đoạn sớm do các triệu chứng khởi đầu thường âm thầm, bệnh nhân chủ quan. Phát hiện tổn thương nhỏ dễ bị bỏ sót hoặc nhầm với viêm nhiễm thông thường. Do đó, phần lớn bệnh nhân đến viện khi bệnh đã ở giai đoạn muộn (III-IV). Khi đó u lớn, lan rộng, đã di căn hạch, hạch xâm lấn mạch máu lớn hoặc di căn xa nên điều trị ít hiệu quả, tiên lượng xấu. 
Trước đây, điều trị ung thư hạ họng thanh quản giai đoạn III-IV(Mo) chủ yếu là phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ thanh quản, mất đi khả năng phát âm, ảnh hưởng lớn đến chất lượng sống. Song tỉ lệ tái phát và di căn vẫn cao, nghiên cứu trong nước của Trần Văn Thiệp (2004) tỷ lệ tái phát 29% với phẫu trị đơn thuần và 15% phẫu trị kết hợp xạ trị, vì thế đây vẫn là vấn đề cần quan tâm nghiên cứu [3]. Nghiên cứu điều trị ung thư hạ họng thanh quản trong 30 năm trở lại đây, cho thấy hóa xạ trị là những phác đồ cơ bản[4]. Từ nghiên cứu TAX 323 và TAX 324 chỉ ra rằng phác đồ có taxanes, cisplatin, và 5-fluorouracil (TCF) cải thiện sống thêm tốt hơn so với phác đồ cisplatin và 5-fluorouracil [5],[6]. Phác đồ TCF là phác đồ hóa trị được chấp nhận nhiều nhất [7]. Mặc dù vậy, phác đồ này có tác dụng không mong muốn cao và bệnh nhân thường không chịu được quá trình điều trị tiếp theo [5],[8].
Nghiên cứu của Luciano de Souza Viana (2015); trên bệnh nhân ung thư đầu cổ (có ung thư hạ họng thanh quản) hóa trị bổ trợ trước với nhóm taxane và platin cho thấy có đáp ứng cao và ít tác dụng không mong muốn [9]. Andreas Dietz (2009) hóa trị trước phác đồ (TC) cisplatin và paclitaxel 2 chu kỳ sau đó hóa xạ trị bệnh nhân ung thư hạ họng thanh quản giai đoạn sớm nhằm bảo tồn thanh quản [10]. Tuy nhiên, còn ít nghiên cứu điều trị ung thư hạ họng thanh quản bằng hóa trị bổ trợ trước sau đó hóa xạ trị cũng như chưa đánh giá đầy đủ về đáp ứng và các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị.
Ở Việt Nam, chưa có nhiều nghiên cứu hóa trị kết hợp với xạ trị bệnh ung thư hạ họng thanh quản giai đoạn muộn (III, IV). Ngô Thanh Tùng (2011), hóa xạ trị đồng thời với liều thấp cisplatin [11]. Trần Bảo Ngọc (2011) nghiên cứu ung thư đầu cổ giai đoạn III, IV (trong đó có ung thư hạ họng thanh quản) với phác đồ hóa xạ trị tuần tự với 3 thuốc taxan, cisplatin và 5-Fluouracil [12]. 
Điều trị bệnh nhân ung thư hạ họng thanh quản giai đoạn muộn còn gặp nhiều thách thức. Tìm kiếm phác đồ điều trị đáp ứng tốt, ít tác dụng không mong muốn và an toàn là rất cần thiết. Do đó, chúng tôi tiến hành: “Nghiên cứu ứng dụng hóa trị trước phối hợp hóa xạ trị đồng thời ung thư hạ họng thanh quản giai đoạn III, IV(M0)” với hai mục tiêu:
Đánh giá kết quả điều trị ung thư hạ họng thanh quản giai đoạn III, IV (M0) bằng hóa trị trước phác đồ paclitaxel và cisplatine kết hợp hóa xạ trị đồng thời.
Nhận xét một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị.
 CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC UNG THƯ HẠ HỌNG THANH QUẢN
1.1.1. Tỷ lệ mắc ung thư hạ họng thanh quản
Ung thư (UT) biểu mô hạ họng thanh quản trên thế giới ước tính khoảng 1,7% tổng số mới mắc [13]. Tỷ lệ mắc có sự khác biệt ở các vùng địa lý, đa số mắc ở nam giới. Ở Pháp, Ý, Ba Lan và Tây Ban Nha, tỷ lệ khoảng 18/100.000 dân/năm. Ở nữ giới, tỷ lệ mắc khác nhau dao động từ 0,1- 2,9/100.000 dân [14]. Bệnh có xu hướng gia tăng ở một số khu vực và gặp ở cả 2 giới nam và nữ [16],[17],[18].
Tại Việt Nam, báo cáo của dự án quốc gia về phòng chống UT giai đoạn 2008-2010: tỷ lệ mắc của các UT ở Việt Nam năm 2010 là 181,3/100.000 dân. Trong đó UT vòm, UT khoang miệng và UT hạ họng thanh quản là 3 loại UT hay gặp ở nam giới. Theo Nguyễn Tuấn Hưng tỷ lệ mắc UT hạ họng thanh quản của Hà Nội giai đoạn 2001-2005 như sau:
UT hạ họng: Nam: 2,8/100 000/năm, Nữ: 0,3/100 000/năm 
UT thanh quản: Nam: 2,3/100 000/năm, Nữ: 0,4/100 000/năm[2] 
Nhóm tuổi hay gặp nhất là khoảng 40-60 tuổi, hiếm gặp ở người trẻ dưới 40 tuổi [18],[19],[20]. Ở nữ giới thường gặp ở nhóm tuổi trẻ [21]. Nhìn chung nam và nữ tỷ lệ 20/1 [22],[23]. 
UT hạ họng, theo một số nghiên cứu thì tỷ lệ mắc bệnh ở hai giới nam/nữ: 3/1. Phụ nữ mắc UT vùng sau nhẫn cao hơn nam giới liên quan đến thiếu dinh dưỡng (hội chứng Plummer-Vinson). Tiên lượng bệnh ở nữ thường tốt hơn. Tuổi mắc bệnh thường tăng ở lứa tuổi trên 40; hiếm gặp ở người trẻ dưới 30 tuổi. Kéo dài thời gian tiếp xúc với các tác nhân sinh UT sẽ thúc đẩy quá trình mất điều chỉnh tế bào. Nguyên nhân là thay đổi gen ức chế sinh ung như P53; khuếch đại tiền gen Cyclin D1 và làm tổn hại các yếu tố tự điều chỉnh như: TGF (Transforming growth factor beta) [24],[25].
1.1.2. Yếu tố nguy cơ 
Uống rượu và hút thuốc: 
Uống rượu, hút thuốc là những yếu tố nguy cơ gây ra UT HHTQ đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu [21],[29]
Rượu có ảnh hưởng nhiều đến nguy cơ UT vùng trên thanh môn, mức độ tác động của rượu phụ thuộc vào liều lượng [30]. Không có bằng chứng về tác động độc lập giữa các loại đồ uống có cồn đến UT HHTQ (IARC 1988) [28]. Hầu hết nghiên cứu kết luận rằng có sự tác động kết hợp của rượu và thuốc lá và là cấp số nhân [17],[33],[34].
Yếu tố nguy cơ khác:
Các yếu tố nguy cơ khác đã được tìm thấy trong một số nghiên cứu như: hút thuốc lá [30],[31]; khẩu phần ăn như hoa quả và rau [35],[37]; thiếu dinh dưỡng và tiêu thụ thịt muối và cá muối [36],[38]; nghề nghiệp phơi nhiễm với a-mi-ăng, khói diesel [32],[39],[40]; gỗ [41], bụi bẩn, acid sulphuric [39], nhiễm HPV [40], [41] và trào ngược dạ dày [45],[47]. Mặc dù vậy, vai trò của các yếu tố còn chưa được rõ ràng [45], [46].
1.2. CHẨN ĐOÁN UNG THƯ HẠ HỌNG THANH QUẢN
1.2.1. Chẩn đoán lâm sàng 
Triệu chứng cơ năng
- Khàn tiếng: liên tục, kéo dài, điều trị chống viêm không  ... RTC QLQ-C30 Scoring Manual (2001). Third edition, 2001,ISBN 2-9300 64-22-6.
Parkin DM, Whelan SL, Ferlay J, Raymond L, Theppp L, Thomas DB, (2002). Cancer incidence in five continents vol VII. IARC, 155. Scientific Publications.
IARC Monographs programme on the evaluation of the carcinogenic risk of chemicals to humans (1986). Preamble, IARC Monogr. Eval. Carcinog. Risk Chem. Hum, 39, 13–32.
Alcohol drinking. Biological data relevant to the evaluation of carcinogenic risk to humans (1988). IARC Monogr. Eval. Carcinog. Risks Hum, 44, 101–152.
Guénel P, Chastang JF, Luce D, Leclerc A, Brugère J (1988). A study of the interaction of alcohol drinking and tobacco smoking among French cases of laryngeal cancer, J. Epidemiol. Community Health, 42(4), 350–354.
K. Pruegsanusak et al (2012)., Survival and prognostic factors of different sites of head and neck cancer: an analysis from Thailand’, Asian Pac. J. Cancer Prev. APJCP, 13(3), 885–890.
Lê Văn Quảng (2012), Nghiên cứu điều trị ung thư lưỡi giai đoạn III, IV (MO) bằng Cisplatin - 5Fluorouracil bổ trợ trước phẫu thuật và/ hoặc xạ trị 2012, Luận án Tiến sỹ, Đại học Y Hà Nội.
Herman LC et al (2014).Comparison of carboplatin-paclitaxel to docetaxel-cisplatin-5-flurouracil induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiation for locally advanced head and neck cancer, Oral Oncol., 50(1), 52–58.
	Eisenhauer EA et al (2009). New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1), Eur. J. Cancer Oxf. Engl. 1990, 45(2), 228–247.
	Chougule PB et al (2008). Concurrent chemoradiotherapy with weekly paclitaxel and carboplatin for locally advanced head and neck cancer: Long-term follow-up of a Brown University Oncology Group Phase II Study (HN-53), Head Neck, vol. 30(3), 289–296.
Wang HM et al (2017). Induction chemotherapy with dose-modified docetaxel, cisplatin, and 5-fluorouracil in Asian patients with borderline resectable or unresectable head and neck cancer, J. Formos. Med. Assoc. Taiwan Yi Zhi, 116(3), 185–192.
Phụ lục 1. CA LÂM SÀNG MINH HỌA
Ca lâm sàng 1: BN N. Đ. T, 56 tuổi.
Chẩn đoán: Ung thư hạ họng thanh quản T3N2M0 giai đoạn IVa
Hình ảnh nội soi: U sùi xoang lê phải
Trước điều trị
 Sau điều trị
Hình ảnh chụp cắt lớp vi tính
Ca lâm sàng 2: BN Đ.D.P, 60 tuổi
Chẩn đoán: Ung thư hạ họng T2N2M0, giai đoạn IVa
Trước điều trị
Sau điều trị
Hình ảnh chụp cắt lớp vi tínhPhụ lục 2. PHIẾU ĐIỀU TRA SỐ LIỆU
Mã bệnh nhân:.....................Bệnh viện.......................................................
A. THÔNG TIN CHUNG
STT
Câu hỏi
Đáp án
Thông tin chung
Họ tên
....................................................
Địa chỉ
............................................................
.............................................................
Giới tính
£ 1. Nam £2. Nữ
Năm
..............................
Ngày vào viện
......./....../.............
Tiền sử
Hút thuốc
Có
Không
Uống rượu
Có
Không
Ăn trầu
Có
Không
Viêm thanh quản cũ
Có
Không
Tiền sử mắc ung thư
UT đầu cổ
Loại khác
Tiền sử mắc viêm mũi dị ứng
Có
Không
Tiền sử hen phế quản
Có
Không
Gia đình
Tiền sử gia đình có người mắc UT
Có
Không
Loại ung thư người trong gia đình mắc
UT đầu cổ
Loại khác
Thông tin quá trình điều trị
15.
Chỉ định mở khí quản
1. Có
2. Không
16
Chỉ định mở ống thông dạ dày
Có
Không
17
Gia đình từ chối mổ
Từ chối
Đồng ý
18
Tuân thủ hóa trị trước
Kéo dài
Tuân thủ
19
Tuân thủ điều trị hóa xạ trị đồng thời
Kéo dài
Tuân thủ
B. ĐÁNH GIÁ LÂM SÀNG TRONG QUÁ TRÌNH ĐIỀU TRỊ
Cơ năng
TT
Biểu hiện
Ban đầu
Sau hóa trị bổ trợ trước
Sau hóa xạ trị đồng thời
Khàn tiếng
£
£
£
Mất tiếng
£
£
£
Nuốt vướng
£
£
£
Nuốt sặc
£
£
£
Nuốt đau
£
£
£
Nuốt nghẹn
£
£
£
Ho khạc ra máu
£
£
£
Khó thở
£
£
£
Cảm giác dị vật
£
£
£
Hơi thở hôi
£
£
£
Đau họng lan lên tai
£
£
£
12. Từ lúc có biểu hiện ban đầu đến khi vào viện là: 
£ 6 tháng
13. Thể trạng:	
Biểu hiện
Ban đầu
Sau HTTr
Sau HXTĐT
0. Hoạt động bình thường, không có triệu chứng bệnh.
£
£
£
1. Có triệu chứng bệnh nhưng hoạt động bình thường.
£
£
£
2: Có triệu chứng bệnh, nằm nghỉ dưới 50% thời gian thức tỉnh. 
£
£
£
3:Có triệu chứng bệnh, nằm nghỉ trên 50% thời gian thức tỉnh, không nằm liệt giường. 
£
£
£
4: Nằm liệt giường 100% thời gian thức tỉnh. 
£
£
£
5: Chết
£
£
£
14. Đánh giá đáp ứng chủ quan 
a. Sau hóa trị trước
£ CR	£ PR	£ SD	£ PD
b. Sau hóa xạ trị đồng thời
£ CR	£ PR	£ SD	£ PD
Biểu hiện lâm sàng lên tóc, tiêu hóa, da qua quá trình điều trị
Biểu hiện
Ban đầu
Sau HTTr
Sau HXTĐT
15. Nôn
£
£
£
16. Buồn nôn
£
£
£
17. Viêm miệng
£
£
£
18. Tiêu chảy
£
£
£
19. Rụng tóc
£
£
£
C. Chụp CLVT (hoặc MRI)
Hình ảnh khối tổn thương trên CLVT, MRI
Kích thước tổn thương
Ban đầu
Sau HTTr
Sau HXTĐT
1. Kích thước tổn thương đích (mm)
2. Kích thước tổn thương không đích (mm)
3. Đáp ứng tổn thương đích (target lesion)
4. Đáp ứng tổn thương không đích (non-taget lesion)
Đánh giá chung: Đáp ứng sau HTTr	 Đáp ứng sau HXTĐT
Ghi chú: Các mục 3,4,5: CR: Đáp ứng hoàn toàn, PR đáp ứng 1 phần, SD không thay đổi, PD tiến triển.
5. Giai đoạn bệnh
6. Giai đoạn N:
 0. N0	1. N1	2. N2	3. N3	 
7. Giai đoạn T:
0. T0	1. T1	 2. T2	 3. T3	4. T4a	 5.T4b
Giai đoạn bệnh:
GĐ I	2. GĐ II	3. GĐ III	4. GĐ IVa	 5. GĐ IVb	
D. XÉT NGHIỆM MÔ BỆNH HỌC, HUYẾT HỌC, SINH HÓA
Mô bệnh học....................................................
Huyết học
Chỉ số
Sau hóa trị bổ trợ trước
Sau hóa xạ trị đồng thời
WBC (g/l)
Neut (%)
Lympho (%)
Mono (%)
Neut (#)
Lympho (#)
Mono (#)
RBC (t/l)
HGB (g/l)
HCT (l/l)
HCV (f/l)
HCHC (g/l)
PLT (g/l)
MCV (fl)
Sinh hóa máu
Chỉ số
Sau hóa trị bổ trợ trước
Sau hóa xạ trị đồng thời
Ure (mmol/l)
Creatinin(mmol/l)
Glucose (mmol/l)
Acid uric (mmol/l)
Bilirubin TP (mmol/l)
AST (u/l)
ALT (u/l)
Protein TP (g/l)
Albumin (g/l)
Điện giải đồ
K+ (mmol/l)
Na+(mmol/l)
Canci TP(mmol/l)
Cl-(mmol/l)
Cholesterol
E. KẾT QUẢ SAU ĐIỀU TRỊ
1. Hình ảnh di căn phát hiện được: □ Có	 □ Không
2. Vị trí di căn:......................................................................................
3. Ngày phát hiện di căn: ............/............./................
Sống còn
4. Tử vong 0 Không tử vong 0
5. Ngày tử vong:..................../................/....................
6. Nguyên nhân chính gây tử vong: 
...................................................................................................................
7. Còn sống không bệnh:	0 
F. ĐÁNH GIÁ CHẤT LƯỢNG CUỘC SỐNG
Bảng câu hỏi chất lượng cuộc sống EORTC QLQ-H&N35
TT
Câu hỏi
Trước điều trị
Sau HTTr
Sau HXTĐT
Ông/bà có thấy đau trong miệng không?
Ông/bà có thấy đau trong hàm không?
Ông/bà có thấy đau nhức trong miệng không?
Ông/bà có thấy đau họng không?
Ông/bà có thấy khó nuốt đồ lỏng không?
Ông/bà có thấy khó nuốt đồ ăn thô không?
Ông/bà có thấy khó nuốt đồ cứng không?
Ông/bà có thấy bị nuốt nghẹn không?
Ông/bà có vấn đề gì với răng của mình không?
Ông/bà há miệng rộng khó khăn không?
Ông/bà có thấy bị khô miệng không?
Ông/bà có thấy nước bọt dính không?
Ông/bà có gặp vấn đề về ngửi không?
Ông/bà có gặp vấn đề về nếm không?
Ông/bà có bị ho không?
Ông/bà có bị khàn tiếng không?
Ông/bà thấy mệt không?
Hình dáng bản thân có làm phiền ông/bà không?
Ông/bà thấy ăn uống khó khăn không?
Ông/bà có gặp vấn đề khi ăn uống trước mặt người trong gia đình không?
Ông/bà có gặp vấn khi ăn uống trước mặt người khác không?
Ông/bà có cảm thấy ngon miệng không? 
Ông/bà có gặp vấn đề khi nói chuyện với người khác không? 
Ông/bà có gặp vấn đề khi nói chuyện điện thoại không? 
Ông/bà có gặp vấn đề khi giao tiếp xã hội với người trong nhà không? 
Ông/bà có gặp vấn đề khi giao tiếp xã hội với bạn bè không?
Ông/bà có gặp vấn đề khi ra nơi công cộng không?
Ông/bà có gặp vấn đề khi tiếp xúc thân thể với người nhà hoặc bạn bè không?
Ông/bà có cảm thấy thiếu thú vị về tình dục không?
Ông/bà có cảm thấy thiếu ham muốn tình dục không?
Ông/bà đã từng dùng thuốc giảm đau chưa?
Ông/bà đã dùng các chất bổ dưỡng chưa (kể cả vitamin)?
Ông/bà đã phải dùng sonde ăn chưa?
Ông/bà có bị sút cân không?
Ông/bà có tăng cân không?
Ngày........tháng....năm....................
Người ghi nhận
Phụ lục 3. ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN HỆ TẠO HUYẾT ( CTCAE v3.0)
Chỉ số
Độ 0
Độ I
Độ II
Độ III
Độ IV
Bạch cầu (Giga/lít)
≥4
3 -3,9
2-2,9
1-1,9
<1
Bạch cầu hạt (Giga/lít)
≥2
1,5-1,9
1-1,4
0,5-0,9
<0,5
Hemoglobin(g/l)
120-140
100-BT
80-100
65-79
<65
Tiểu cầu (Giga/lít)
150-300
75-BT
50-74,9
25-49,9
<25
ẢNH HƯỞNG NGOÀI HỆ TẠO HUYẾT 
Chỉ số
Độ 0
Độ 1
Độ 2
Độ 3
Độ 4
AST (U/L)
<40
<2,5 lần bình thường
2,6-5 lần bình thường
5,1-20 lần bình thường
>20 lần bình thường
ALT (U/L)
<40
<2,5 lần bình thường
2,6-5 lần bình thường
5,1-20 lần bình thường
>20 lần bình thường
Ure (mmol/l)
<7,5
7,6-10,9
11-18
>18
>18
Creatinin (µmol/l)
96-106
<1,5 lần bình thường
1,5-3 lần bình thường
3,1-6 lần bình thường
>6 lần bình thường
Nôn
Không
Có thể ăn được
Khó ăn
Không thể ăn được
Buồn nôn (Lần/24 giờ)
Không
1
2-5
6-10
>10
Viêm miệng
Không
Nổi ban, chợt, loét nhẹ
Nổi ban, phù nề, loét còn ăn được
Nổi ban, phù nề,loét không ăn được
Cần nuôi dưỡng bằng đường tĩnh mạch
Tiêu chảy (lần/ngày)
Không
2-3
4-6
7-9
>9
Rụng tóc
Không
Rụng nhẹ
Rụng gần hết hoặc toàn bộ
ẢNH HƯỞNG ĐẾN VÀI CHỈ SỐ SINH HÓA MÁU
Độ 1
Độ 2
Độ 3
Độ 4
Độ 5
Tăng ion kali
>5.5 mmol/L
>5.5 - 6.0 mmol/L 
>6.0 - 7.0 mmol/L
>7mmol/L đe dọa tính mạng
Chết
Giảm ion Kali
< 3.0 mmol/L
<3.0 mmol/
Dấu hiệu cần can thiệp
<3.0 - 2.5 mmol/
Can thiệp
<2.5 mmol/
Đe dọa tính mạng
Chết
Tăng ion Natri
> 150mmol/L
>150-155 mmol/L
>155-160 mmol/L 
can thiệp
>160mmol/L đe dọa tính mạng
Chết
Giảm ion Natri
< 130 mmol/L
-
<130 - 120 mmol/L
<120 mmol/L đe dọa tính mạng
Tăng aicd uric
> 10 mg/dL (0.59
mmol/L với không gây hậu quả thể chất
-
> 10 mg/dL (0.59
mmol/L)
Gây hậu quả thể chất
>10 mg/dL; >0.59 mmol/L;
Đe dọa tính mạng
Chết
Tăng glucose máu
> 
160 mg/dL hoặc > 8.9 mmol/L
>160 -
250 mg/dL hoặc>8.9 - 13.9 mmol/L
>250 - 500 mg/dL; >13.9 -
27.8 mmol/L phải can thiệp
>500 mg/dL; >27.8 mmol/L đe dọa tính mạng
Chết
Giảm glucose máu
< 55mg/dL; < 3.0 mmol/L
<55 - 40 mg/dL; <3.0 - 2.2
mmol/L
<40 - 30 mg/dL; <2.2 - 1.7
mmol/L
<30 mg/dL; <1.7 mmol/L
Đe dọa tính mạng
Chết
Tiêu chuẩn ghi nhận biến chứng xạ trị cấp tại vùng
Tác dụng không mong muốn
Độ 0
Độ 1
Độ 2
Độ 3
Độ 4
Da
Không thay đổi
Tạo nang, ban đỏ mờ hoặc nhạt rụng lông, tróc vảy khô, giảm mồ hôi
Ban đỏ phơn phớt hoặc rõ, da tróc vảy ướt rải rác, phù thũng vừa phải
Tróc vảy ướt liền kề trừ chỗ nếp gấp, phù thũng thành nước
Loét, chảy máu, hoại tử
Màng niêm mạc
Không thay đổi
Sung huyết có thể đau nhẹ không đòi hỏi giảm đau
Viêm niêm mạc rải rác có thể gây viêm chẩy xuyết huyết, có thể đau vừa cần tới thuốc giảm đau
Viêm niêm mạc tơ huyết mảng có thể gây đau nặng cần tới giảm đau
Loét, chảy máu, hoại tử
Tuyến nước bọt
Không thay đổi
Khô miệng nhẹ, nước bọt hơi quánh, có thể hơi thay đổi vị giác(vị kim loại) nhỡng thay đổi này không ảnh hưởng tới thói quen ăn uống(tăng dùng đồ ăn lỏng)
Khô nước bọt mức độ vừa, nước bọt quánh, dính, thay đổi vị giác rõ ràng
Hoại tử tuyến nước bọt cấp tính
Hầu và thực quản
Không thay đổi
Hơi khó nói hoặc nuốt đaucó thể cần tê tại chỗ, giảm đau không gây ngủ, có thể cần chế độ ăn mềm
Khó nói hoặc nuốt đau vừa phải, có thể cần giảm đau gây ngủ, cần chế độ ăn tinh và có dịch
Khó nói hoặc nuốt đau nặng kèm theo mất nước hoặc sút cân{>15%so với trước điều trị) đòi hỏi ăn sond, truyền dịch hoặc tăng cường nuôi dưỡng
Tắc hoàn toàn, loét, thủng, rò
Thanh quản
Không thay đổi
Khản giọng nhẹ hoặc gián đoạn
Khản giọng dai dẳng nhưng có thể phát âm, đau tai, họng, khạc dây huyết hoặc phù nhẹ sụn phễu, không cần giảm đaugây ngủ, ho cần thuốc giảm ho
Giọng thì thào, đau họng, tai cần thuốc giảm đau gây ngủ, khạc máu nhiều, phù nề sụn phễu rõ
Khó khăn về hô hấp rõ, tiếng thở rít hoặc ho ra máu
DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 
BỆNH VIỆN K 
(1/2012- 12/2016)
TT
Họ và tên
Năm sinh
Mã hồ sơ
Ngày vào viện
Địa Chỉ
Nguyễn Văn
Q
1952
9970/11
10/19/2011
Ninh Giang, Hải Dương
Nguyễn Văn
H
1946
1156411
12/14/2011
Văn Giang, Hưng Yên
Nguyễn Lý
T
1962
2061/12
3/1/2012
Hoàn Kiếm, Hà Nội
Bùi Văn
M
1957
12110458
11/13/2012
Trấn Yên, Yên Bái
Trần Văn
X
1956
12111247
12/24/2012
Quỳnh Lưu, Nghệ An
Bùi Trọng
H
1945
13100688
1/23/2013
Uông Bí, Quảng Ninh
Nguyễn Văn
Y
1954
13300294
3/11/2013
Thanh Trì, Hà Nội
Mùi Văn
S
1961
13110565
12/13/2013
Phú Yên, Sơn La
Đinh Văn
Y
1959
14100996
12/29/2013
Yên Khánh, Ninh Bình
Nguyễn Xuân
V
1961
14101400
3/5/2014
Phú Yên, Sơn La
Hoàng Văn
D
1972
14101954
3/19/2014
Hiệp Hòa, Bắc Giang
Phạm Minh
H
1958
14102772
4/14/2014
Nha Trang, Khánh Hòa
Lưu Trí
Đ
1953
14301575
5/29/2014
Khoái Châu, Hưng Yên
Lâm Văn
Đ
1963
14104734
6/30/2014
Lương Sơn, Hòa Bình
Trần Đình
N
1975
14105112
7/23/2014
Diễn Châu, Nghệ An
Nguyễn Văn
Q
1958
14106314
9/26/2014
Đông Hưng, Thái Bình
Tạ Tuấn
K
1957
14108432
12/25/2014
Cầu Giấy, Hà Nội
DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU BỆNH VIỆN UNG BƯỚU HÀ NỘI (1/2012-12/2016)
TT
Họ và tên
Năm sinh
Mã hồ sơ
Ngày vào viện
Địa chỉ
Nguyễn Văn
M
1967
8913/12
12/14/2012
Quỳnh Lưu , Nghệ An
Nguyễn Văn
T
1955
14311/13
5/24/2013
Sóc Sơn, Hà Nội
Đinh Văn
Đ
1949
829/14
7/4/2013
Long Biên, Hà Nội
Lê Tiến
B
1970
8422/13
9/4/2013
Thanh Trì, Hà Nội
Nguyễn Như 
P
1959
8519/13
9/9/2013
Hai Bà Trưng, Hà Nội
Nguyễn Văn
M
1965
10062/13
10/22/2013
Gia Lâm, Hà Nội
Trịnh Văn 
H
1950
10018/13
10/21/2013
Phú Xuyên, Hà Nội
Nguyễn Văn
H
1958
10117/13
10/24/2013
Đan Phượng, Hà Nội 
Nguyễn Văn
S
1961
11208/13
12/5/2013
Phú Xuyên, Hà Nội 
Lê Thừa
C
1954
11572/13
12/19/2013
Từ Liêm, Hà Nội 
Đào Văn 
L
1962
576/14
1/17/2014
Phú Xuyên, Hà Nội 
Tưởng Duy 
N
1948
6657/14
7/3/2014
Thái Nguyên
Lê Văn
T
1959
8632/14
8/11/2014
Thường Tín, Hà Nội 
Chử Văn 
N
1964
9129/14
8/19/2014
Thanh Trì, Hà Nội 
Vũ Xuân 
T
1965
9914/14
9/9/2014
Nam Từ Liêm, Hà Nội 
Trần Văn 
X
1961
10724/14
9/16/2014
Gia Lâm, Hà Nội 
Lê Văn
T
1966
10392/14
9/22/2014
Đan Phượng, Hà Nội 
Nguyễn Ngọc 
L
1958
3183/16
3/3/2016
Đông Anh, Hà Nội 
Lê Duy
T
1973
4888/16
4/4/2016
Mỹ Hào, Hưng Yên
Hoàng Văn
T
1970
6156/16
4/26/2016
Tam Điệp, Ninh Bình
Hoàng Anh
T
1979
6872/16
5/11/2016
Đống Đa, Hà Nội
Tưởng Xuân
H
1967
16010017
7/4/2016
Thường Tín, Hà Nội 
Đặng Duy 
L
1958
16010535
7/6/2016
Đống Đa, Hà Nội 
Phạm Đức
D
1972
16017000
8/8/2016
Cầu Giấy, Hà Nội