Luận án Nghiên cứu và phát triển thuốc bằng hệ thống phần mềm thông minh tự thành lập

 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 
CHUNG KHANG KIỆT 
NGHIÊN CỨU VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC 
BẰNG HỆ THỐNG PHẦN MỀM THÔNG MINH 
TỰ THÀNH LẬP 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC 
Thành phố Hồ Chí Minh - 2018
 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 
 CHUNG KHANG KIỆT 
NGHIÊN CỨU VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC 
BẰNG HỆ THỐNG PHẦN MỀM THÔNG MINH 
TỰ THÀNH LẬP 
Ngành: Công nghệ Dược phẩm và Bào chế thuốc 
Mã số: 9720202 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC 
Người hướng dẫn khoa học: 
GS.TS. Đặng Văn Giáp 
PGS.TS. Đỗ Quang Dương 
Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2018 
ii
LỜI CAM ĐOAN 
Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu và những kết quả nêu 
trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình 
nghiên cứu nào khác. 
Chung Khang Kiệt 
iii
MỤC LỤC 
TRANG PHỤ BÌA ii 
LỜI CAM ĐOAN ii 
MỤC LỤC iii 
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT iv 
DANH MỤC CÁC HÌNH vii 
DANH MỤC CÁC SƠ đỒ ix 
DANH MỤC CÁC BẢNG x 
MỞ ĐẦU 1 
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4 
1.1. Nghiên cứu và phát triển thuốc 4 
1.2. Các kỹ thuật thông minh 8 
1.3. Thẩm định phần mềm trong GxP 25 
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG và PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34 
2.1. Đối tượng nghiên cứu 34 
2.2. Xây dựng và đánh giá phần mềm 36 
2.3. Kiểm chứng và áp dụng Phasolpro RD 41 
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 43 
3.1. Xây dựng hệ thống Phasolpro RD 43 
3.2. Đánh giá hệ thống Phasolpro RD 82 
3.3. Kiểm chứng Phasolpro RD bằng cơ sở dữ liệu dã công bố 95 
3.4. Áp dụng Phasolpro RD vào NC & PT thuốc 116 
Chương 4. BÀN LUẬN 132 
4.1. Xây dựng hệ thống Phasolpro RD 132 
4.2. Đánh giá hệ thống Phasolpro RD 139 
4.3. Kiểm chứng Phasolpro RD bằng CSLD đã công bố 143 
4.4. Áp dụng Phasolpro RD trong nghiên cứu và phát triển thuốc 145 
KẾT LUẬN 148 
KIẾN NGHỊ 150 
TÀI LIỆU THAM KHẢO TLTK-1 
PHỤ LỤC PL -1- 
iv
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT 
ADL Angle Driven Learning 
ASTM American Society for Testing and 
Materials 
Hiệp hội của Mỹ về Thử nghiệm 
và Vật liệu 
BIC Bayesian Information Criterion - 
BPL Back Propagation Learning - 
CSDL - Cơ sở dữ liệu 
CV Cross Validation Thẩm định chéo 
DQ Design Qualification Đánh giá thiết kế 
EDQM European Directorate for the 
Quality of Medicines 
Ban chỉ đạo Châu Âu về Chất 
lượng thuốc 
FDA Food and Drug Administration Cơ quan quản lý Thực Phẩm và 
Dược Phẩm 
GA Genetic Algorithms Thuật toán di truyền 
GAMP Good Automated Manufacturing 
Practice 
Thực hành tốt Sản xuất tự động 
hóa 
GCP Good Clinical Practices Thực hành tốt Lâm sàng 
GLP Good Laboratory Practices Thực hành tốt Kiểm nghiệm 
GMP Good Manufacturing Practice Thực hành tốt Sản xuất thuốc 
GxP Good Practices Thực hành tốt 
ICH The International Conference for 
Harmonisation 
Hội nghị quốc tế về sự hòa hợp 
IEEE The Institute of Electrical and 
Electronics Engineers 
Viện kỹ nghệ điện và điện tử 
IT Intergration Testing Thử nghiệm bộ phận 
LOOCV Leave One Out Cross Validation - 
LRA Learning Rate Adaption - 
v
MDL Minimum Description Length - 
MLP Multilayer Perceptron Networks Mạng thần kinh nhiều lớp 
NC & PT - Nghiên cứu và phát triển 
NNs Neural networks Mạng thần kinh 
OQ Operation Qualification Đánh giá vận hành 
Phasolpro* Pharmaceutical Solution Provider Nhà cung cấp các giải pháp trong 
ngành Dược 
PIC/S Pharmaceutical Inspection Co-
operation Scheme 
Tổ chức hợp tác thanh tra Dược 
PQ Performance Qualification Đánh giá hiệu năng 
QP Quickprop - 
QTCX - Quy trình chiết xuất 
RP RPROP - 
SB Standard Batch - 
SDP Software development process - 
SI Standard Incremental - 
SRM Structural Risk Minimisation - 
SRS Software requirement 
specifications 
Tiêu chuẩn kỹ thuật 
ST System Testing Thử nghiệm hệ thống (phần mềm) 
TG - Trung gian 
URS User’s Requirement Specification Yêu cầu kỹ thuật 
UT Unit Testing Thử nghiệm đơn vị 
WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới 
* Nhãn hiệu đăng ký số 106247 do Cục sở hữu trí tuệ - Bộ KHCN cấp theo quyết định số 1495/QĐ-SHTT 
ngày 31/07/2008 
vii
DANH MỤC CÁC HÌNH 
Hình 1.1. Nguyên lý hoạt động của tối ưu hóa và dự đoán thông minh 8 
Hình 1.2. Minh họa tổng quát về cấu trúc mạng thần kinh đa lớp 9 
Hình 1.3. Quy trình xử lý của hệ thống logic mờ - thần kinh 20 
Hình 3.4. Phác thảo giao diện Khởi động của Phasolpro RD 53 
Hình 3.5. Phác thảo giao diện Đầu vào của Phasolpro RD 54 
Hình 3.6. Phác thảo giao diện Tùy chọn của Phasolpro RD 55 
Hình 3.7. Phác thảo giao diện Luyện mạng của Phasolpro RD 56 
Hình 3.8. Phác thảo giao diện Mối liên quan của Phasolpro RD 57 
Hình 3.9. Phác thảo giao diện Quy luật của Phasolpro RD 58 
Hình 3.10. Phác thảo giao diện Biểu đồ của Phasolpro RD 59 
Hình 3.11. Phác thảo giao diện Điều kiện của Phasolpro RD 61 
Hình 3.12. Phác thảo giao diện Tối ưu hóa của Phasolpro RD 62 
Hình 3.13. Phác thảo giao diện Dự đoán của Phasolpro RD 63 
Hình 3.14. Phác thảo giao diện Báo cáo kết quả của Phasolpro RD 64 
Hình 3.15. Phác thảo giao diện Thiết kế mô hình của Phasolpro RD 65 
Hình 3.16. Biểu tượng của Phasolpro RD 66 
Hình 3.17. Giao diện Giới thiệu của Phasolpro RD sau khi khởi động 66 
Hình 3.18. Giao diện chính của Phasolpro RD 66 
Hình 3.19. Giao diện Đầu vào của Phasolpro RD 67 
Hình 3.20. Giao diện Tùy chọn biến số của Phasolpro RD 67 
Hình 3.21. Giao diện Tùy chọn thông số của Phasolpro RD 68 
Hình 3.22. Giao diện Luyện mạng của Phasolpro RD 69 
Hình 3.23. Giao diện Mối liên quan của Phasolpro RD 70 
Hình 3.24. Giao diện Quy luật của Phasolpro RD 70 
Hình 3.25. Giao diện Biểu đồ của Phasolpro RD 70 
Hình 3.26. Giao diện Điều kiện của Phasolpro RD 71 
viii
Hình 3.27. Giao diện Tối ưu hóa của Phasolpro RD 71 
Hình 3.28. Giao diện Dự đoán của Phasolpro RD 72 
Hình 3.29. Giao diện Báo cáo kết quả của Phasolpro RD 72 
Hình 3.30. Giao diện Thiết kế mô hình của Phasolpro RD 73 
Hình 3.31. Mối liên quan y1 = f(x1, x2) đối với CSDL A bởi FormRules 92 
Hình 3.32. Mối liên quan y1 = f(x1, x2) 92 
Hình 3.33. Mối liên quan y1 = f(x1, x2) đối với CSDL B bởi FormRules 92 
Hình 3.34. Mối liên quan y1 = f(x1, x2) đối với CSDL bởi Phasolpro RD 92 
Hình 3.35. Mối liên quan đối với CSDL viên nén glimepirid 2 mg 96 
Hình 3.36. Mối liên quan đối với CSDL viên nén loratidin 99 
Hình 3.37. Mối liên quan đối với CSDL của viên nén gliclazid 102 
Hình 3.38. Mối liên quan đối với CSDL của Rau Diếp cá 105 
Hình 3.39. Mối liên quan đối với CSDL của Cao khô Diệp hạ châu 108 
Hình 3.40. Mối liên quan đối với CSDL của quy trình HPLC 114 
Hình 3.41. Mối liên quan đối với CSDL của viên nén chứa meloxicam 119 
Hình 3.42. Mối liên quan đối với CSLD viên gliclazid cải thiện độ hòa tan 124 
Hình 3.43. Mối liên quan đối với CSDL của quy trình tổng hợp metformin 129 
ix
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ 
Sơ đồ 1.1. Minh họa quá trình xử lý của logic mờ 14 
Sơ đồ 1.2. Tóm tắt quá trình tối ưu hóa bằng thuật toán di truyền 19 
Sơ đồ 1.3. Minh họa nguyên lý hoạt động của quá trình tối ưu hóa thông minh 21 
Sơ đồ 1.4. Mô hình chữ V’- thử nghiệm và đánh giá phần mềm (Arnold L.) 30 
Sơ đồ 1.5. Mô hình chữ V’- thử nghiệm và đánh giá phần mềm (PIC/S) 30 
Sơ đồ 1.6. Mô hình chữ V’- nhấn mạnh về đánh giá phần mềm 31 
Sơ đồ 3.7. Quy trình vận hành INForm 47 
Sơ đồ 3.8. Quy trình vận hành FormRules 49 
Sơ đồ 3.9. Quy trình vận hành Phasolpro RD 52 
x
DANH MỤC CÁC BẢNG 
Bảng 1.1. Yêu cầu của FDA (Mỹ) chứng nhận thuốc gốc và generic 5 
Bảng 1.2. So sánh các kỹ thuật cải tiến thuật toán lan truyền ngược 14 
Bảng 1.3. Phân loại phần mềm và thẩm định theo PIC/S trong môi trường GxP 29 
Bảng 3.4. Đặc điểm của phần mềm tối ưu hóa thông minh INForm (a) 46 
Bảng 3.5. Đặc điểm của phần mềm tối ưu hóa thông minh INForm (b) 47 
Bảng 3.6. Đặc điểm của phần mềm phân tích liên quan nhân quả FormRules 48 
Bảng 3.7. Đặc điểm của hệ thống thông minh Phasolpro RD (a) 50 
Bảng 3.8. Đặc điểm của hệ thống thông minh Phasolpro RD (b) 51 
Bảng 3.9. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Khởi động của Phasolpro RD 53 
Bảng 3.10. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Đầu vào của Phasolpro RD 54 
Bảng 3.11. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Tùy chọn của Phasolpro RD 55 
Bảng 3.12. Đặc điểm công cụ trong giao diện Luyện mạng của Phasolpro RD 57 
Bảng 3.13. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Mối liên quan 58 
Bảng 3.14. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Quy luật của Phasolpro RD 59 
Bảng 3.15. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Biểu đồ của Phasolpro RD 60 
Bảng 3.16. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Điều kiện của Phasolpro RD 61 
Bảng 3.17. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Tối ưu hóa của Phasolpro RD 62 
Bảng 3.18. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Dự đoán của Phasolpro RD 64 
Bảng 3.19. Đặc điểm công cụ trong giao diện Báo cáo kết quả 64 
Bảng 3.20. Đặc điểm công cụ trong giao diện Thiết kế mô hình 65 
Bảng 3.21. Kết quả nhận dạng giao diện Đầu vào của Phasolpro RD 75 
Bảng 3.22. Kết quả nhận dạng giao diện Luyện mạng của Phasolpro RD 76 
Bảng 3.23. Kết quả nhận dạng giao diện Tối ưu hóa của Phasolpro RD 78 
Bảng 3.24. Kết quả nhận dạng giao diện Dự đoán của Phasolpro RD 78 
Bảng 3.25. Kết quả nhận dạng giao diện Báo cáo kết quả của Phasolpro RD 79 
Bảng 3.26. Kết quả nhận dạng giao diện Thiết kế thí nghiệm của Phasolpro RD 79 
xi
Bảng 3.27. Kết quả kiểm tra vận hành luyện mạng của Phasolpro RD 80 
Bảng 3.28. Kết quả vận hành phân tích nhân quả đối với Phasolpro RD 81 
Bảng 3.29. Kết quả kiểm tra vận hành tối ưu hóa của Phasolpro RD 81 
Bảng 3.30. Đánh giá về đóng gói và cài đặt Phasolpro RD 82 
Bảng 3.31. Kết quả lựa chọn nhóm thử của Phasolpro RD - CSDL A 83 
Bảng 3.32. Kết quả lựa chọn nhóm thử của INForm - CSDL A 83 
Bảng 3.33. Các giá trị R2 sử dụng thuật toán mặc định - CSDL A 83 
Bảng 3.34. Kết quả lựa chọn nhóm thử của Phasolpro RD – CSDL B 84 
Bảng 3.35. Kết quả lựa chọn nhóm thử của INForm - CSDL B 84 
Bảng 3.36. Các giá trị R2 sử dụng thuật toán mặc định - CSDL B 84 
Bảng 3.37. Các giá trị R2 thử sử dụng thuật toán QP - CSDL A 85 
Bảng 3.38. Các giá trị R2 sử dụng thuật toán QP - CSDL A 85 
Bảng 3.39. Các giá trị R2 thử sử dụng thuật toán QP - CSDL B 86 
Bảng 3.40. Các giá trị R2 sử dụng thuật toán QP - CSDL B 86 
Bảng 3.41. Kết quả chọn thuật toán của Phasolpro RD - CSDL A 86 
Bảng 3.42. Kết quả chọn thuật toán của INForm - CSDL A 87 
Bảng 3.43. Các giá trị R2 sử dụng thuật toán phù hợp - CSDL A 87 
Bảng 3.44. Kết quả chọn thuật toán của Phasolpro RD – CSDL B 87 
Bảng 3.45. Kết quả chọn thuật toán của INForm - CSDL B 88 
Bảng 3.46. Các giá trị R2 sử dụng thuật toán phù hợp - CSDL B 88 
Bảng 3.47. Các xu hướng và mức độ liên quan của Phasolpro RD - CSDL A 89 
Bảng 3.48. Các xu hướng và mức độ liên quan của FormRules - CSDL A 89 
Bảng 3.49. Các xu hướng và mức độ liên quan của Phasolpro RD - CSDL B 90 
Bảng 3.50. Các xu hướng và mức độ liên quan của FormRules - CSDL B 90 
Bảng 3.51. So sánh kết quả tối ưu của 2 phần mềm - CSDL A 93 
Bảng 3.52. So sánh kết quả tối ưu của 2 phần mềm - CSDL B 94 
Bảng 3.53. So sánh kết quả dự đoán của 2 phần mềm - CSDL A 94 
Bảng 3.54. So sánh kết quả dự đoán của 2 phần mềm - CSDL B 95 
Bảng 3.55. Xu hướng và mức độ liên quan giữa x và y 96 
xii
Bảng 3.56. So sánh kết quả tối ưu bởi Phasolpro RD và INForm v4.0 97 
Bảng 3.57. So sánh kết quả dự đoán bởi Phasolpro RD và INForm v4.0 97 
Bảng 3.58. Kết quả dự đoán bởi Phasolpro RD so với thực nghiệm kiểm chứng 98 
Bảng 3.59. Xu hướng và mức độ liên quan giữa x và y 98 
Bảng 3.60. So sánh kết quả tối ưu bởi Phasolpro RD và INForm v3.4 100 
Bảng 3.61. So sánh kết quả dự đoán bởi Phasolpro RD và INForm v3.4 100 
Bảng 3.62. Kết quả dự đoán bởi Phasolpro RD so với thực nghiệm kiểm chứng 101 
Bảng 3.63. Xu hướng và mức độ liên quan giữa x và y 101 
Bảng 3.64. So sánh kết quả tối ưu của Phasolpro RD và INForm v3.4 103 
Bảng 3.65. So sánh kết quả dự đoán của Phasolpro RD và INForm v3.4 104 
Bảng 3.66. Kết quả dự đoán của Phasolpro RD so với thực nghiệm kiểm chứng 104 
Bảng 3.67. Xu hướng và mức độ liên quan giữa x và y 105 
Bảng 3.68. So sánh kết quả tối ưu của Phasolpro RD và INForm v3.7 106 
Bảng 3.69. So sánh kết quả dự đoán của Phasolpro RD và INForm v3.7 106 
Bảng 3.70. Kết quả dự đoán của Phasolpro RD và thực nghiệm kiểm chứng 107 
Bảng 3.71. Xu hướng và mức độ liên quan giữa x và y 107 
Bảng 3.72. So sánh kết quả tối ưu của Phasolpro RD và INForm v3.6 109 
Bảng 3.73. So sánh kết quả dự đoán của Phasolpro RD và INForm v3.6 109 
Bảng 3.74. Kết quả dự đoán của Phasolpro RD so với thực nghiệm kiểm chứng 110 
Bảng 3.75. Xu hướng và mức độ liên quan giữa x và y 111 
Bảng 3.76. So sánh kết quả tối ưu của Phasolpro RD và INForm v4.0 115 
Bảng 3.77. So sánh kết quả dự đoán của Phasolpro RD và INForm v4.0 115 
Bảng 3.78. Kết quả dự đoán của Phasolpro RD so với thực nghiệm kiểm chứng 116 
Bảng 3.79. Dữ liệu thực nghiệm đầu vào cho Phasolpro RD 117 
Bảng 3.80. Các giá trị R2 thử và R2 luyện đối với CSDL viên nén rã nhanh 118 
Bảng 3.81. Xu hướng và mức độ liên quan giữa y và x 118 
Bảng 3.82. Kết quả tính chất sản phẩm của 3 lô kiểm chứng 121 
Bảng 3.83. So sánh kết quả thực nghiệm với dự đoán của Phasolpro RD 121 
Bảng 3.84. Dữ liệu thực nghiệm đầu vào cho phần mềm Phasolpro RD 122 
xiii
Bảng 3.85. Các giá trị R2 thử và R2 luyện đối với CSDL viên chứa gliclazid 123 
Bảng 3.86. Xu hướng và mức độ liên quan giữa y và x 123 
Bảng 3.87. Kết quả tính chất sản phẩm của 3 lô kiểm chứng 125 
Bảng 3.88. So sánh kết quả thực nghiệm với dự đoán của Phasolpro RD 125 
Bảng 3.89. Dữ liệu thực nghiệm đầu vào cho Phasolpro RD 127 
Bảng 3.90. Giá trị R2 thử và luyện đối với CSDL quy trình tổng hợp metformin 128 
Bảng 3.91. Xu hướng và mức độ liên quan giữa y và x 128 
Bảng 3.92. Kết quả hiệu suất và tạp chất của 3 lần thực nghiệm 131 
Bảng 3.93. So sánh kết quả thực nghiệm với dự đoán của Phasolpro RD 131 
Bảng 4.94. Tóm tắt kết quả luyện mạng của 6 CSDL kiểm chứng 143 
Bảng 4.95. Tóm tắt kết quả phân tích nhân quả của 6 CSDL kiểm chứng 144 
Bảng 4.96. Tóm tắt kết quả tối ưu của 6 CSDL kiểm chứng 144 
Bảng 4.97. Tóm tắt kết quả dự đoán của 6 CSDL kiểm chứng bởi Phasolpro RD 145 
1
MỞ ĐẦU 
Theo nguyên tắc GMP, chất lượng của thuốc cần được thiết kế và xây dựng 
ngay từ giai đoạn nghiên cứu và phát triển. Trong giai đoạn này, trước đây việc 
thành lập công thức được thực hiện dựa trên kinh nghiệm nên thường tốn nhiều thời 
gian, chi phí và công sức. Giữa thành phần công thức và/ hoặc điều kiện sản xuất (là 
các nguyên nhân mà trong toán thống kê gọi là biến số độc lập) với tính chất sản 
phẩm (là các kết quả mà trong toán thống kê gọi là biến số phụ thuộc) có các mối 
liên quan biện chứng với nhau. Mối liên hệ này thường phức tạp, do có nhiều 
nguyên nhân (loại tá dược, lượng tá dược, phương pháp điều chế, thiết bị sản 
xuất) và nhiều kết quả (các chỉ tiêu kiểm nghiệm lý hóa, tác dụng in vitro, in 
vivo). Đôi khi các kết quả này lại mâu thuẫn lẫn nhau (viên có độ cứng cao nhưng 
lại cần độ rã thấp) ... o phương pháp dập thẳng nhằm tận dụng lợi thế của phương pháp này. Thông 
qua khảo sát của viên hiện có trên thị trường, khối lượng viên được cố định là 
160mg. Các thành phần tá dược chức năng như tá dược dính avicel pH102, tá dược 
độn Lactose phun sấy, tá dược trơn bóng aerosil và tá dược rã primellose được cố 
định. Tá dược trợ tan sepitrap 80 và sepitrap 4000 được thay đổi như Bảng PL 
18.28. Công thức nghiên cứu thử nghiệm với cỡ lô 300 viên. 
Cả ba công thức đều có thể dập viên được. Về mặt cảm quan, bề mặt viên DT2 
không láng do bị dính chày. Điều này có thể do tá dược sepitrap 4000 hút ẩm cao. 
Viên DT1 và DT3 đều có bề mặt cảm quan đẹp. Kết quả thử nghiệm độ hòa tan của 
viên DT1 và DT3 được trình bày trong Hình PL 18.6. Trong đó, viên DT3 có độ 
hòa tan chậm và không hoàn toàn (80% sau 60 phút). Viên DT1 có độ hòa tan 
nhanh, đạt được gần 90% sau 10 phút và đạt độ hòa tan 100% sau 20 phút. Công 
thức DT1 được chọn để tiến hành những thí nghiệm tiếp theo. 
0
20
40
60
80
100
120
0 20 40 60 80
Thời gian (phút)
Tỉ 
lệ 
ph
ón
g t
híc
h (
%)
DT1
DT3
 Hình PL 18.6. Độ hòa tan của viên DT1 và DT3 
Mặc dù DT1 cho kết quả khả quan trên máy dập viên tâm sai, tuy nhiên do hàm 
lượng gliclazid trong viên chiếm 50% có thể khiến công thức trên gặp khó khăn khi 
triển khai ở qui mô lớn hơn. Ngoài ra, khi kiểm tra thông số về độ trơn chảy của 
khối bột trong công thức DT1, tỉ số Hausner đo được là 1,30. Tỉ số này cho thấy 
khối bột trơn chảy trung bình. Do đó, công thức DT1 được thử nghiệm trên máy 
dập viên xoay tròn với cỡ lô 500 viên. 
Viên DT1 dập trên máy xoay tròn bị bong mặt. Nguyên nhân có thể do thiếu tá 
dược dính hoặc do thiếu tá dược trơn bóng. Công thức DT4 và DT5 được điều 
chỉnh nhằm khắc phục lỗi bong mặt viên. Thành phần công thức DT4 và DT5 được 
trình bày trong Bảng PL 18.29. 
Bảng PL 18.29. Thành phần công thức DT4 và DT5 
Thành phần DT4 DT5 
Gliclazid 50% 50% 
Avicel pH102 10% 10% 
Sepitrap 80 10% 10% 
Natri starch glycolate 5% 5% 
Aerosil 0,20% 0,20% 
Talc 3% 0% 
PVP K-30 0% 5% 
Lactose PS 21,800% 19,800% 
 PL 
- 58 -
Công thức DT4 và DT5 không dập được viên, lỗi bong mặt viên không được khắc 
phục. Do đó, công thức dập thẳng viên gliclazid 80mg có khối lượng 160 mg không 
thực hiện được. 
3.2. Phương pháp xát hạt ướt 
Dập viên trên máy tâm sai 
Dập viên bằng phương pháp xát hạt ướt thông thường cần thêm tá dược rã nhằm 
giúp viên rã nhanh và đạt độ hòa tan theo yêu cầu. Trong công thức khảo sát viên 
gliclazid 80mg bằng phương pháp xát hạt ướt, các thành phần cơ bản của công thức 
như lactose, talc, magnesi stearat được cố định. Thành phần và tỉ lệ các tá dược rã 
và dính được thay đổi. Lượng tinh bột thay đổi đảm bảo khối lượng viên 160mg. 
Bảng PL 18.30. Thành phần công thức xát hạt ướt XH1 – XH3 
Thành phần XH1 XH2 XH3 
Gliclazid 50% 50% 50% 
Lactose 20% 20% 20% 
HPMC 5% 5% 2% 
Primellose 0% 0% 5% 
Natri Starch glycollat 0% 8% 8% 
PVP K-30 3% 3% 1% 
Talc 1% 1% 1% 
Magnesi Stearat 0,25% 0,25% 0,25% 
Tinh bột 20,75% 12,75% 12,75% 
Cả 3 công thức trên được đánh giá nhanh bằng thử nghiệm thời gian rã của viên. 
Theo nghiên cứu đã công bố, HPMC có khả năng trương nở và giúp phóng thích 
hoạt chất gliclazid ra khỏi viên nén. Tuy nhiên khi sử dụng HPMC ở nồng độ cao 
và không có tá dược rã trong công thức (XH1), thời gian rã của viên lên đến 25 
phút. Giảm tỉ lệ HPMC, giảm tỉ lệ PVP K-30 và bổ sung thêm tá dược rã (XH2 và 
XH3) giúp cải thiện thời gian rã về lần lượt là 11 phút và 9 phút đối với XH2 và 
XH3. Thời gian rã này còn tương đối cao so với yêu cầu về độ hòa tan. Những nỗ 
lực cải thiện độ rã của công thức có HPMC đã không thực hiện được. Trong công 
thức XH2 và XH3, tổng lượng tá dược rã primellose và natri starch glycolate đã 
tăng đến 13%. 
Dập trên máy xoay tròn 
Công thức XH4 được xây dựng với thành phần tá dược dính thấp, tổng lượng tá 
dược rã được điều chỉnh về mức thấp và bổ sung thêm tá dược trợ tan sepitrap 80. 
Để kiểm tra khả năng thực hiện công thức trên máy dập viên xoay tròn, công thức 
 PL 
- 59 -
XH4 được chuẩn bị với lô 500 viên trên máy xoay tròn. Viên bị bong mặt. Hai công 
thức XH5 và XH6 được xây dựng như trong Bảng PL18.31. 
Bảng PL 18.31. Thành phần công thức XH4, XH5 và XH6 
Thành phần XH4 XH5 XH6 
Gliclazid 50% 50% 50% 
Avicel pH 101 10% 10% 10% 
Primellose 3,5% 3,5% 3,5% 
Natri starch glycolate 3% 3% 3% 
Sepitrap 80 10% 10% 10% 
PVP K-30 2% 5% 2% 
Talc 1% 1% 2,5% 
Magnesi Stearat 0,25% 0,25% 0,5% 
Lactose 20,25% 17,25% 18,5% 
Kết quả công thức XH5 và XH6 đều dập được trên máy dập viên xoay tròn. Trong 
đó công thức XH6 có thời gian rã là 3 phút nhanh hơn công thức XH5 là 5 phút. Do 
đó, công thức XH6 được lựa chọn để xây dựng các công thức XH7 và XH8 nhằm 
khảo sát thành phần và tỉ lệ tá dược trợ tan. Các công thức khảo sát đều được thực 
hiện trên máy dập viên xoay tròn. 
Bảng PL18.32. Thành phần công thức XH6, XH7 và XH8 
Thành phần XH6 XH7 XH8 
Gliclazid 50% 50% 50% 
Avicel 101 10% 10% 10% 
Natri Starch glycolate 3% 3% 3% 
Primellose 3,5% 3,5% 3,5% 
Sepitrap 80 10% 0% 0% 
Sepitrap 4000 0% 10% 0% 
PVP 2% 2% 2% 
Talc 2,5% 2,5% 2,5% 
Magnesi Stearat 0,5% 0,5% 0,5% 
Lactose 18,5% 18,5% 28,5% 
Kết quả đánh giá sơ bộ các công thức trên được trình bày trong Bảng PL18.33. Cả 
3 công thức đều cho viên bóng đẹp, thời gian rã nhanh. Đồ thị theo dõi độ hòa tan 
cho thấy tá dược trợ tan sepitrap 80 hoặc sepitrap 4000 đều tăng độ giải phóng hoạt 
chất. Trong đó sepitrap 80 giúp viên đạt độ hòa tan nhanh chóng nhất. Công thức 
XH6 được lựa chọn làm công thức cơ bản để thành lập các thí nghiệm xác định 
công thức tối ưu hóa. 
 PL 
- 60 -
Bảng PL18.33. Kết quả đánh giá viên XH6, XH7 và XH8 
Chỉ tiêu XH6 XH7 XH8 
Hình thức Viên bóng đẹp Viên bóng đẹp Viên bóng đẹp 
Độ rã 3 phút 5 phút 3 phút 
Độ hòa tan 5 phút 87,23 % 69,75 % 46,73 % 
Độ hòa tan 10 phút 96,06 % 98,31 % 79,67 % 
Độ hòa tan 15 phút 100,21 % 101,83 % 98,88 % 
0
20
40
60
80
100
120
0 5 10 15 20
Thời gian (phút)
Tỉ 
lệ 
ph
ón
g t
híc
h (
%)
XH6
XH7
XH8
 Hình 18.7. Đồ thị độ hòa tan của viên XH6, XH7 và XH8. 
4. CÔNG THỨC CƠ BẢN 
Công thức XH6 được sử dụng để làm công thức cơ bản. Các thành phần thay đổi để 
tối ưu hóa là: tá dược rã nội primellose, tá dược trợ tan sepitrap 80, tá dược dính 
PVP K-30 với khoảng mở rộng về 2 phía được trình bày trong Bảng PL 18.34. và 
sử dụng quy trình xát hạt ướt dập trên máy xoay tròn với cỡ lô 1000 viên. 
Bảng PL 18.34. Công thức cơ bản để tối ưu hóa 
Thành phần 1 viên 
Gliclazid 80 mg 
Avicel pH 101 16 mg 
Primellose 3,2 - 5,6 -8 mg 
Sepitrap 80 8 - 16 - 24 mg 
PVP K-30 3,2 - 8 mg 
Natri starch glycolate 4,8 mg 
Talc 4 mg 
Magnesi stearat 0,8 mg 
Lactose vđ 160 mg 
 PL 
- 61 -
Phụ lục 13. Tối ưu hóa quy trình tổng hợp Metformin Hydroclorid 
1. ĐẶT VẤN ĐỀ 
Đái tháo đường là bệnh phổ biến hiện nay trên thế giới cũng như tại Việt nam, có 
nhiều loại thuốc điều trị bệnh đái tháo đường như insulin, nhóm biguanid, nhóm 
sulfunyure, nhóm acarbose, nhóm thiazolidindion. metformin là 1 thuốc thuộc 
nhóm biguanid, giúp tăng sử dụng glucose ở tế bào, cải thiện liên kết của insulin với 
thụ thể. Nguyên liệu metformin hiện nay đã được sản xuất khá phổ biến trên toàn 
thế giới. Ở Việt Nam, metformin vẫn được nhập khẩu hàng năm. Về phương pháp 
tổng hợp metformin thì hiện nay trên thế giới cũng có rất nhiều phương pháp khác 
nhau để tổng hợp. Đề tài khảo sát một số phương pháp khác tổng hợp metformin, từ 
đó cải thiện quy trình tổng hợp nhằm tăng hiệu suất và giảm tính chất độc hại với 
môi trường. 
2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 
Thằm dò một số phương pháp tổng hợp, từ đó xác định phương pháp cho hiệu suất 
tổng hợp metformin cao và tạp chất 2-cyanoguanidin thấp. 
2.1. Phương pháp tổng hợp dùng dung môi ethanol 
Cho dimethylamin hydroclorid (815 mg; 10 mmol) và 2-cyanoguanidin (840 mg; 
10mmol) vào bình cầu đáy tròn. Cho ethanol 96o (5ml) vào. Lắp sinh hàn đun hồi 
lưu. Điều chỉnh nhiệt độ bếp 120 oC, 140 oC. Theo dõi nguyên liệu đầu và sản phẩm 
tại các thời điểm cách nhau 30 phút tính từ sau khi phản ứng bắt đầu 90 phút cho 
đến sau khi phản ứng kết thúc 30 phút bằng sắc ký lớp mỏng. Tinh chế sản phẩm 
bằng 10ml*2 lần sử dụng cồn 96o : nước = 95 : 5 khoảng 6 tiếng. Lọc qua phễu 
Buchner. Sấy trong tủ sấy 2 ngày. 
2.2. Phương pháp tổng hợp dùng ethanol để hòa tan 
Cho dimethylamin hydroclorid (815 mg; 10 mmol) vào bình cầu đáy tròn. Tiếp tục 
cho ethanol 96o vào. Đun nóng cho tan hoàn toàn. 
Cho 2-cyanoguanidin(840 mg; 10 mmol) vào. Lắp bình cầu đáy tròn vào máy cô 
quay.Tiếp tục cô cho đến khi dung môi qua hết. Đưa bình cầu vào bếp từ gia nhiệt. 
Điều chỉnh nhiệt độ bếp ở 120 oC, 130 oC, 140 oC, 150 oC. Theo dõi nguyên liệu 
đầu và sản phẩm tại các thời điểm khác nhau cách nhau 30 phút tính từ sau khi phản 
ứng bắt đầu 90 phút cho đến sau khi phản ứng kết thúc 30 phút bằng sắc ký lớp 
mỏng. Tinh chế sản phẩm bằng 10ml*2 lần sử dụng cồn 96o : nước = 95 : 5 khoảng 
6 tiếng. Lọc qua phễu Buchner. Sấy tủ sấy 2 ngày. 
 PL 
- 62 -
2.3. Phương pháp tổng hợp dùng lò vi sóng 
Cho dimethylamin hydroclorid (815 mg; 10 mmol) và 2-cyanoguanidin (840 mg; 10 
mmol), ethanol 96 oC lần lượt là 0 ml, 1 ml, 2 ml vào becher 100. Điều chỉnh nhiệt 
trong lò vi sóng theo các mức độ khác nhau 50 W, rã đông, 380 W. Theo dõi 
nguyên liệu đầu và sản phẩm tại các thời điểm khác nhau cách nhau 2 phút tính từ 
sau khi phản ứng bắt đầu 1 phút cho đến sau khi phản ứng kết thúc 2 phút bằng sắc 
ký lớp mỏng. Tinh chế sản phẩm bằng 10ml * 2 lần sử dụng cồn 96o : nước = 95 : 5 
khoảng 6 tiếng. Lọc qua phễu Buchner. Sấy trong tủ sấy 2 ngày. 
2.4. Phương pháp tổng hợp dùng bể siêu âm 
Cho dimethylamin hydroclorid (815 mg;10 mmol) và 2-cyanoguanidin (840 mg; 10 
mmol) vào bình cầu đáy tròn. Đặt vào becher 250. Điều chỉnh nhiệt độ bể siêu âm 
lên 60 oC. Điều chỉnh mức năng lượng của sóng siêu âm ở mức trung bình. Theo 
dõi nguyên liệu đầu và sản phẩm tại các thời điểm khác nhau cách nhau 30 phút tính 
từ sau khi phản ứng bắt đầu 90 phút cho đến sau khi phản ứng kết thúc 30 phút 
bằng sắc ký lớp mỏng. Tinh chế sản phẩm bằng 10ml*2 lần sử dụng cồn 96o: nước 
= 95 : 5 khoảng 6 tiếng. Lọc qua phễu Buchner. Sấy trong tủ sấy 2 ngày. 
2.5. Phương pháp tổng hợp bằng cách trộn trực tiếp 2 chất 
Cho dimethylamin HCl (815 mg;10 mmol) và 2-cyanoguanidin (840 mg; 10 mmol) 
vào bình cầu đáy tròn. Điều chỉnh nhiệt độ bếp ở các nhiệt độ khác nhau nhau 120 
oC, 130 oC, 140 oC, 150 oC . Theo dõi nguyên liệu đầu và sản phẩm tại các thời 
điểm khác cách nhau 30 phút tính từ sau khi phản ứng bắt đầu 90 phút cho đến sau 
khi phản ứng kết thúc 30 phút. Theo dõi nguyên liệu đầu và sản phẩm tại các thời 
điểm khác nhau bằng sắc ký lớp mỏng. Tinh chế sản phẩm bằng 10ml*2 lần sử 
dụng cồn 96o : nước = 95 : 5 khoảng 6 tiếng. Lọc qua phễu Buchner. Sấy trong tủ 
sấy 2 ngày. 
2.6. Phương pháp tổng hợp dùng tủ sấy 
Cho dimethylamin hydroclorid (815 mg; 10 mmol) và 2-cyanoguanidin (840 mg; 10 
mmol) vào becher 50ml. Điều chỉnh nhiệt độ tủ sấy 120 oC, 130 oC, 140 oC.Theo 
dõi nguyên liệu đầu và sản phẩm tại các thời điểm khác nhau cách nhau 30 phút tính 
từ sau khi phản ứng bắt đầu 90 phút cho đến sau khi phản ứng kết thúc 30 phút 
bằng sắc ký lớp mỏng. Tinh chế sản phẩm bằng 10ml*2 lần sử dụng cồn 96o: nước 
= 95 : 5 khoảng 6 tiếng. Lọc qua phễu Buchner. Sấy trong tủ sấy 2 ngày. 
 PL 
- 63 -
3. KẾT QUẢ THĂM DÒ CÔNG THỨC 
3.1. Phương pháp tổng hợp dùng dung môi ethanol 
Điều kiện: 
- Dimethylamin hydroclorid (815 mg;10 mmol) 
- Dicano diamid (840 mg; 10 mmol) 
- Ethanol 96o: 5 ml 
Kết quả: 
120 oC 140 oC 
Thời gian Hiệu suất Thời gian Hiệu suất 
7h 68% 5h 15p 62% 
Nhận xét: thời gian kết thúc phản ứng quá dài, hiệu suất thấp. 
Giải thích: Do khi ở trong môi trường Ethanol 96o thì nồng độ hai chất tham gia bị 
giảm đi khả năng tiếp xúc giữa hai chất giảm nên thời gian kết thúc phản ứng kéo 
dài. Mặt khác Ethanol 96o khi đun nóng cũng hòa tan một phần Metformin dẫn đến 
hiệu suất giảm. 
3.2. Phương pháp tổng hợp dùng ethanol để hòa tan 
Điều kiện: 
- Dimethylamin hydroclorid (815 mg;10 mmol) 
- Dicano diamid (840 mg; 10 mmol) 
- Ethanol hòa tan 5ml 
Kết quả: 
120 oC 130 oC 140 oC 
Thời gian Hiệu suất Thời gian Hiệu suất Thời gian Hiệu suất 
4h 73,5% 3h 30p 60,6% 3h 66,67% 
Nhận xét: thời gian ngắn hơn, hiệu suất cải thiện hơn. 
Giải thích: do khả năng tiếp xúc giữa hai chất tham gia phản ứng tăng lên so với 
phương pháp dùng dung môi nên thời gian phản ứng kết thúc ngắn hơn.Hiệu suất 
cải thiện do ít bị hao hụt. 
3.3. Phương pháp tổng hợp dùng lò vi sóng 
Điều kiện: 
- Dimethylamin hydroclorid (815mg;10mmol) 
- Dicano diamid (840 mg; 10mmol) 
 PL 
- 64 -
Kết quả: 
 50W Rã đông 380W 
 Thời 
gian 
Tình 
trạng 
Thời 
gian 
Tình 
trạng 
Thời 
gian 
Tình 
trạng 
Chỉ trộn đều 2 chất 
lại với nhau 2 phút Vàng 2 phút Vàng 2 phút 
Cháy 
vàng 
Dùng 1ml ethanol 2 phút Vàng 2 phút Vàng 2 phút vàng 
Dùng 2ml ethanol 2 phút Vàng sữa 2 phút Vàng 2 phút vàng 
Nhận xét: sản phẩm dễ cháy, hiệu suất thấp. 
Giải thích: Do năng lượng cung cấp rất lớn nên thời gian kết thúc phản ứng rút 
ngắn gấp nhiều lần nhưng sản phẩm lại dễ bị cháy. 
3.4. Phương pháp tổng hợp dùng bể siêu âm 
Điều kiện: 
- Dimethylamin hydroclorid (815 mg;10 mmol) 
- Dicano diamid (840 mg; 10 mmol) 
- Nhiệt độ 60o 
Kết quả: Sau 2 giờ 30 phút phản ứng chưa kết thúc. 
Nhận xét: thời gian cho phản ứng kéo dài, tốn nhiều năng lượng điện. 
Giải thích: năng lượng cung cấp không đủ nên thời gian kết thúc phản ứng kéo dài. 
3.5. Phương pháp tổng hợp bằng cách trộn trực tiếp 2 chất 
Điều kiện: 
- Dimethylamin hydroclorid (815 mg;10 mmol) 
- 2-Cyanoguanidin (840 mg; 10 mmol) 
Kết quả: 
120 oC 130 oC 140 oC 150 oC 
Thời 
gian 
Hiệu 
suất 
Thời 
gian 
Hiệu 
suất 
Thời 
gian 
Hiệu 
suất 
Thời 
gian 
Hiệu 
suất 
4h30p 57,6% 4h 46% 2h45p 52,7% 3h 60,6% 
Nhận xét: hiệu suất vẫn cao như phương pháp dùng dung môi hòa tan trong khi 
không phải dùng đến dung môi độc hại nhiều. 
3.6. Phương pháp tổng hợp dùng tủ sấy 
Điều kiện: 
- Dimethylamin hydroclorid (815mg;10 mmol) 
- Dicano diamid (840 mg; 10mmol) 
 PL 
- 65 -
Kết quả: 
120 oC 130 oC 140 oC 
Thời gian Hiệu suất Thời gian Hiệu suất Thời gian Hiệu suất 
5h45p 61% 4h45p 65% 3h30p 67% 
Nhận xét: Thời gian kết thúc phản ứng dài hơn so với cùng điều kiện được tiến hành 
trên bếp từ được gia nhiệt. 
Giải thích: Điều này có thể được lý giải là do nhiệt độ cung cấp trong tủ sấy không 
được ổn định như trên bếp từ gia nhiệt. 
4. QUY TRÌNH CƠ BẢN 
Từ khảo sát trên cho thấy Phương pháp tổng hợp dùng ethanol để hòa tan đạt hiệu 
suất tương đối và ít độc hại, Dung môi được thu hồi và có thể tái sử dụng lại nên 
không gây độc hại cho môi trường. Sử dụng làm quy trình cơ bản để tiến hành thay 
đổi thông số để đạt hiệu suất cao hơn và ít tạp chất hơn.