Luận án Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp và tinh chế mafenid acetat đạt tiêu chuẩn dược dụng

 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI 
NGUYỄN VĂN GIANG 
NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG 
QUY TRÌNH TỔNG HỢP VÀ TINH 
CHẾ MAFENID ACETAT ĐẠT TIÊU 
CHUẨN DƯỢC DỤNG 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC 
HÀ NỘI, NĂM 2018 
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI 
NGUYỄN VĂN GIANG 
NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG 
QUY TRÌNH TỔNG HỢP VÀ TINH 
CHẾ MAFENID ACETAT ĐẠT TIÊU 
CHUẨN DƯỢC DỤNG 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC 
CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM 
& BÀO CHẾ THUỐC 
MÃ SỐ: 9720202 
 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện 
HÀ NỘI, NĂM 2018 
LỜI CAM ĐOAN 
 Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết 
quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kì công trình 
nào khác. 
NCS. Nguyễn Văn Giang 
LỜI CẢM ƠN 
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện, người 
Thầy đã tận tình dìu dắt, chỉ bảo, hướng dẫn, giúp đỡ và có những động viên sâu sắc 
tôi để tôi có động lực hoàn thành được luận án này. 
 Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn đến cố PGS.TS. Đỗ Hữu Nghị, TS. Nguyễn 
Văn Hân, TS. Nguyễn Văn Hải và toàn thể các thầy cô giáo, đồng nghiệp của tôi tại 
Bộ môn Công nghiệp dược – ĐH Dược Hà Nội đã ủng hộ và động viên tôi trong suốt 
quá trình nghiên cứu. 
Tôi xin gửi lời cảm ơn đến sự gúp đỡ, cộng tác của các Thầy cô, anh chị của 
các Quý có quan: Chương trình hóa dược – Bộ Công thương, Viện Kiểm nghiệm 
thuốc Trung ương, Viện Hóa học – Viện Hàn lâm khoa học và Công nghệ Việt Nam, 
Khoa hóa học – Đại học Khoa học tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội, Viện Công 
nghệ dược phẩm quốc gia, Viện bỏng Quốc gia Lê Hữu Trác. 
Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại 
học, các Phòng chức năng, Bộ môn chuyên ngành công nghệ dược phẩm và bào chế 
thuốc – Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi trong quá trình 
học tập và hoàn thành luận án. 
Tôi xin chân thành cảm ơn đến các học viên cao học, các thế hệ sinh viện dược 
K65, K66, K66 đã cùng tôi làm việc để hoàn thành được những kết quả trong luận án. 
Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến vợ và hai con tôi, bố mẹ, người thân, 
bạn bè đã luôn là những người động viên và là động lực giúp tôi phấn đấu để hoàn 
thành luận án. 
NCS. Nguyễn Văn Giang 
MỤC LỤC 
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT 
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ 
DANH MỤC CÁC HÌNH 
DANH MỤC CÁC BẢNG 
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1 
Chương 1. TỔNG QUAN ......................................................................................... 3 
1.1. Tổng quan về mafenid acetat ......................................................................... 3 
1.1.1. Cấu trúc và tính chất hoá lý ............................................................... 3 
1.1.2. Tác dụng dược lý và ứng dụng trong điều trị ...................................... 4 
1.2. Tổng quan các phương pháp tổng hợp mafenid .............................................. 5 
1.2.1. Phương pháp của Klarer và cộng sự ................................................... 5 
1.2.2. Phương pháp của Angyal (1950) ........................................................ 9 
1.2.3. Phương pháp của Miller (1940) ....................................................... 10 
1.2.4. Phương pháp của Nikulina (1976) .................................................... 11 
1.2.5. Phương pháp của Momose ............................................................... 12 
1.2.6. Phương pháp tổng hợp của Masao (1944) ........................................ 13 
1.2.7. Phương pháp của Reed và cộng sự ................................................... 14 
1.2.8. Phương pháp tạo muối mafenid acetat .............................................. 14 
1.3. Một số quá trình tạo nhóm sulfonyl clorid (-SO2Cl) ...................................... 14 
1.3.1. Phương pháp tạo nhóm sulfonyl clorid bằng quá trình clorosulfo hóa 15 
1.3.2. Phương pháp tạo nhóm sulfonyl clorid từ acid sulfonic và dẫn chất ... 17 
1.3.3. Phương pháp tạo nhóm sulfonyl clorid bằng phản ứng oxy hóa ......... 17 
1.3.4. Một số phương pháp khác................................................................ 18 
1.4. Một số quá trình tạo nhóm amin bậc 1 (-NH2) .............................................. 19 
1.4.1. Khử hóa nhóm nitro (-NO2) ............................................................. 20 
1.4.2. Khử hóa oxim ................................................................................. 21 
1.4.3. Khử hóa amid ................................................................................. 21 
1.4.4. Khử hóa azid................................................................................... 21 
1.4.5. Amin hóa khử (alkyl hóa khử) ......................................................... 22 
1.4.6. Alkyl hóa khử amin (phản ứng Leuckart) ......................................... 22 
1.4.7. Khử hóa nitril ................................................................................. 23 
1.4.8. Thủy phân amid .............................................................................. 23 
1.4.9. Thủy phân dẫn chất N-alkylphthalimid (Gabriel) .............................. 23 
1.4.10. N-Alkyl hóa dẫn chất alkyl halogenid với amoniac ......................... 24 
1.4.11. Phản ứng của hexamin và dẫn chất alkyl halogenid (phản ứng Delépine)
 ................................................................................................................ 24 
1.4.12. Thoái phân Hofmann ..................................................................... 25 
1.4.13. Thoái phân của acyl azid (chuyển vị Curtius) ................................. 25 
1.4.14. Thoái phân các acid hydroxamic (chuyển vị Lossen) ...................... 26 
1.4.15. Phản ứng của acid hydrazoic và hợp chất carbonyl (chuyển vị Schmidt)
 ................................................................................................................ 26 
1.4.16. Thủy phân isocyanat, isothiocyanat, urethan và ure ......................... 27 
1.4.17. Một số phương pháp khác .............................................................. 27 
1.5. Phân tích và lựa chọn phương pháp tổng hợp mafenid acetat ........................ 28 
Chương 2. NGUYÊN VẬT LIỆU, TRANG THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP 
NGHIÊN CỨU ......................................................................................................... 31 
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị .............................................................................. 31 
2.1.1 Thiết bị, dụng cụ .............................................................................. 31 
2.1.2. Nguyên vật liệu và hoá chất ............................................................. 32 
2.2. Nội dung nghiên cứu ................................................................................... 33 
2.3. Phương pháp nghiên cứu ............................................................................. 34 
2.3.1. Phương pháp tổng hợp hóa học ........................................................ 34 
2.3.2. Các phương pháp đánh giá độ tinh khiết của các chất trung gian và sản 
phẩm ........................................................................................................ 36 
2.3.3. Phương pháp phân tích cấu trúc ....................................................... 37 
2.3.4. Phương pháp kiểm nghiệm chất lượng của sản phẩm ........................ 37 
2.3.5. Phương pháp nghiên cứu độ ổn định của sản phẩm tổng hợp được .... 38 
Chương 3: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ ....................................................... 39 
3.1. Tổng hợp mafenid acetat từ các nguyên liệu khác nhau ở quy mô phòng thí 
nghiệm ......................................................................................................... 39 
3.1.1. Tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N-benzylacetamid .............. 39 
3.1.2. Tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N-benzylphthalimid ............ 68 
3.1.3. Tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N-benzylsuccinimid ............ 75 
3.1.4. Tổng hợp mafenid acetat qua các diamid (succinamid và phthalamid) 87 
3.2. Nghiên cứu tinh chế mafenid acetat đạt tiêu chuẩn về hàm lượng theo USP 38 
bằng dung môi EtOH 95%. ................................................................................ 92 
3.2.1. Khảo sát nhiệt độ kết tinh ................................................................ 92 
3.2.2. Khảo sát số lần kết tinh lại ............................................................... 93 
3.3. So sánh các phương pháp tổng hợp mafenid acetat từ N-benzylacetamid, N- 
benzylsuccinimid và N-benzylphthalimid ở quy mô phòng thí nghiệm. ................ 95 
3.4. Nâng cấp quy trình tổng hợp mafenid acetat ở quy mô 100 g/mẻ .................. 96 
3.4.1.Tổng hợp mafenid acetat ở quy mô 100 g/mẻ qua trung gian N-
benzylacetamid ........................................................................................ 96 
3.4.2. Tổng hợp mafenid acetat ở quy mô 100 g/mẻ qua trung gian N-
benzylsuccinimid. ................................................................................... 102 
3.4.3. Nghiên cứu tinh chế mafenid acetat đạt tiêu chuẩn USP 38 ở quy mô 100 
g/mẻ ...................................................................................................... 104 
3.5. Nâng cấp quy trình tổng hợp mafenid acetat ở quy mô 1000 g/mẻ ............... 105 
3.5.1. Tổng hợp mafenid acetat ở quy mô 200 g/mẻ qua trung gian N-
benzylsuccinimid. ................................................................................... 105 
3.5.2. Triển khai quy trình tổng hợp mafenid acetat quy mô 500 g/mẻ ...... 111 
3.5.3. Triển khai tổng hợp mafenid acetat quy mô 1000 g/mẻ qua trung gian N-
benzylsuccinimid. ................................................................................... 116 
3.6. Kiểm nghiệm sản phẩm tổng hợp được theo USP 38 .................................. 131 
3.6.1. Kết quả kiểm nghiệm sản phẩm mafenid acetat tổn hợp được ở quy mô 
100 g/mẻ ................................................................................................ 131 
3.6.2. Kết quả kiểm nghiệm mẫu mafenid acetat tổng hợp được ở quy mô 1000 
g/mẻ ...................................................................................................... 132 
3.7. Kết quả nghiên cứu độ ổn định của mafenid acetat tổng hợp được ............... 133 
3.7.1. Điều kiện lão hoá cấp tốc............................................................... 133 
3.7.2. Điều kiện thực .............................................................................. 134 
3.7.3. Dự đoán tuổi thọ sản phẩm ............................................................ 136 
Chương 4: BÀN LUẬN ......................................................................................... 137 
4.1. Về các phản ứng tổng hợp hoá học ............................................................ 137 
4.1.1. Các phản ứng tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N-benzylacetamid
 .............................................................................................................. 137 
4.1.2. Các phản ứng tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N-
benzylphthalimid .................................................................................... 143 
4.1.3. Các phản ứng tổng hợp mafenid acetat qua trung gian các diamid ... 144 
4.1.4. Các phản ứng tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N-
benzylsuccinimid .................................................................................... 145 
4.2. Về quá trình tinh chế sản phẩm mafenid acetat ........................................... 151 
4.3. Về cấu trúc của các chất tổng hợp được ..................................................... 152 
4.3.1. Về cấu trúc các chất trung gian theo con đường N-benzylacetamid .. 152 
4.3.2. Về cấu trúc các chất trung gian theo con đường N-benzylsuccinimid154 
4.3.3. Về cấu trúc của mafenid acetat ...................................................... 156 
4.4. Về độ ổn định của sản phẩm mafenid acetat tổng hợp được ........................ 157 
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .............................................................................. 159 
1. KẾT LUẬN ....................................................................................... 159 
2. KIẾN NGHỊ ...................................................................................... 159 
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
PHỤ LỤC 
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT 
STT Ký hiệu Chú giải 
1 13C-NMR 
Phổ cộng hưởng từ C-13 
(Carbon-13 nuclear magnetic resonance) 
2 1H-NMR 
 Phổ cộng hưởng từ proton 
(Proton nuclear magnetic resonance) 
3 Ac Acetyl 
4 AR Thuốc thử phân tích (Analytical reagent) 
5 CTCT Công thức cấu tạo 
6 CTPT Công thức phân tử 
7 d Doublet 
8 DMF Dimethylformamide 
9 Et Ethyl 
10 GC Sắc ký khí (Gas chromatography) 
11 HPLC 
Sắc ký lỏng hiệu năng cao 
(High-performance liquid chromatography) 
12 IPA Isopropanol 
13 IR Hồng ngoại (Infrared) 
14 KL Khối lượng 
15 MS Phổ khối (Mass spectrometry) 
16 Rf Hệ số lưu giữ (Retention factor) 
17 s Singlet 
18 SKLM Sắc ký lớp mỏng 
19 Ts Tosyl (p-methylphenyl) 
20 TT-BYT Thông tư – Bộ Y tế 
21 USP 38 Dược điển Mỹ 38 (United States Pharmacopeia 38) 
22 UV Tử ngoại (Ultraviolet) 
23 νmax Dao động hóa trị cực đại 
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ 
STT Tên sơ đồ Trang 
1 Sơ đồ 1.1. Sơ đồ tổng hợp mafenid base từ N-benzylacetamid 5 
2 Sơ đồ 1.2. Sơ đồ tổng hợp mafenid hydroclorid từ ethyl phenylacetat 6 
3 Sơ đồ 1.3: Tổng hợp mafenid base từ N-benzylurethan 7 
4 Sơ đồ 1.4: Tổng hợp mafenid hydroclorid đi qua trung gian imin 7 
5 Sơ đồ 1.5: Tổng hợp mafenid hydroclorid từ phenylnitromethan 8 
6 Sơ đồ 1.6: Tổng hợp mafenid base từ 4-(bromomethyl)benzensulfonamid 8 
7 Sơ đồ 1.7: Tổng hợp mafenid base từ amin 10 9 
8 Sơ đồ 1.8: Sơ đồ tổng hợp mafenid base từ p-toluensulfonyl clorid 9 
9 Sơ đồ 1.9: Sơ đồ tổng hợp mafenid hydroclorid từ sulfanilamid 10 
10 
Sơ đồ 1.10: Tổng hợp p-cyanobenzensulfonamid từ acid 4-
sulfamoylbenzoic 
11 
11 Sơ đồ 1.11: Tổng hợp mafenid từ phenylacetamid 12 
12 Sơ đồ 1.12: Tổng hợp mafenid base từ p-toluensulfonamid 12 
13 Sơ đồ 1.13: Sơ đồ tổng hợp mafenid hydroclorid từ N-benzylphthalimid 13 
14 Sơ đồ 1.14: Sơ đồ phản ứng tổng hợp phthalimid 13 
15 
Sơ đồ 1.15: Sơ đồ phản ứng dự kiến tổng hợp mafenid qua trung gian N-
benzylsuccinimid 
14 
16 
Sơ đồ 1.16: Sơ đồ phản ứng dự kiến tổng hợp mafenid qua trung gian N-
benzylsuccinimid 
29 
17 
Sơ đồ 1.17: Sơ đồ phản ứng dự kiến tổng hợp mafenid qua trung gian p-
(hydroxymethyl)benzensulfonamid 
29 
18 
Sơ đồ 1.18: Sơ đồ phản ứng dự kiến tổng hợp mafenid qua trung gian các 
diamid 
30 
19 
Sơ đồ 1.19: Sơ đồ phản ứng dự kiến tổng hợp mafenid sử dụng muối 
diazoni 
30 
20 
Sơ đồ 2 ... try, 
60(5), pp. 276–284. 
100. Ookawa A., Soai K. (1986), "Mixed solvents containing methanol as useful 
reaction media for unique chemoselective reductions within lithium borohydride", 
The Journal of Organic Chemistry, 51(21), pp. 4000–4005. 
101. Ookawa A., Soai K. (1986), “Mixed solvents containing methanol as useful 
reaction media for unique chemoselective reductions within lithium borohydride”, 
J. Org. Chem., 51(21), pp. 4000–4005. 
102. Osby J. O., Martin M. G., Ganem B. (1984), “An Exceptionally Mild 
Deprotection of Phthalimides”, Tetrahedron Lett., 25 (20), p. 2093. 
103. Otera J., Nishikido J. (2003), “Esterification: Methods, Reactions, and 
Applications”, Wiley, p.7. 
104. Paulshock M. P., Watts J. C. (1967), “Pharmaceutical compositions and 
methods utilizing 1-aminoadamantane and its derivative”, US Patent 3310469 A. 
105. Peck M. D. ( 2011), “Epidemiology of burns throughout the world. Part I: 
Distribution and risk factors”, Burns : journal of the International Society for 
Burn Injuries, 37(7), pp. 1087–1100. 
106. Periasamy M., Thirumalaikumar M. (2000), “Methods of enhancement of 
reactivity and selectivity of sodium borohydride for applications in organic 
synthesis”, J. Organometal. Chem., 609, pp. 137–151. 
107. Pharmaceutical Press (2009), Martindale 36. 
108. Prakash G. K. S., Mathew T., Panja C., Olah G. A. (2007), 
“Chlorotrimethylsilane−Nitrate Salts as Oxidants:  Direct Oxidative Conversion 
of Thiols and Disulfides to Sulfonyl Chlorides”, J. Org. Chem., 72(15), pp. 5847-
5850. 
109. Rahman A. U. (1956), “Applications, limitations and the mechanism of amide 
formation from acids and urea”, Recueil Review, 75(2), pp.164-168. 
110. Reed F. R, Paul L. B. (1947), “Process for the production of para-amino-methyl-
benzene-sulphonamides”, GB 595857A. 
111. Ritter J. J., Minieri P. P. (1948). "A New Reaction of Nitriles. I. Amides from 
Alkenes and Mononitriles", Journal of the American Chemical Society, 70(12), 
pp. 4045–8. 
112. Sanguigni J. A., Levine R., (1964), "Amides from Nitriles and Alcohols by the 
Ritter Reaction”, J. Med. Chem, 7(4), pp. 573-574. 
113. Satzinger G., Hartenstein J., Herrmann M., Heldt W. (1978), “Treatment of 
cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids ”, US 4087544 A. 
114. Schechter M. S., Haller H. L. (1941), “The Preparation of 
Trichloromethanesulfonyl Chloride”, J. Am. Chem. Soc., 63(6), 1764-1765. 
115. Scriven E. F. V., Turnbull K. (1988), “Azides: their preparation and synthetic 
uses”, Chem. Rev., 88(2), pp. 297–368. 
116. Shibata K. et al. (1981), “Antiulcer phenoxypropylamine derivatives”, US 
Patent 4293557 A. 
117. Shuck J. M, Thorne L. W, Cooper C. G. (1975), “Mafenide acetate solution 
dressings: an adjunct in burn wound care”, J Trauma, 15. pp. 595–9. 
118. Sigal Jr. M. V, Arendonk A. M. V. (1967), “Phenylsulfonyl cyclo-alkylureas 
and the preparation thereof”, US Patent 3320312 A. 
119. Siuda J. F., Cihonski C. D. (1972). "New compounds: carbamate derivatives of 
mafenide (homosulfanilamide)", J. Pharm. Sci. 61(11), pp.1856–1857. 
120. Smith M. B., March J. (2007), “Advanced Organic Chemistry: Reactions, 
Mechanisms, and Structure (6th ed.)”, New York: Wiley-Interscience. 
121. Smith P. A. S. (1946), “The Curtius reaction”, Org. React, 3, pp. 337–449. 
122. Suh Y. G, et al. (2008), “Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical 
compositions containing the same”, US Patent 20080064687 A1. 
123. Suter C. M., Moffett E. W. (1934), “The Reduction of Aliphatic Cyanides and 
Oximes with Sodium and n-Butyl Alcohol”, J. Am. Chem. Soc, 56(2), pp. 487–
487. 
124. Szostak M., Sautier B., Spain M., Procter D. J. (2014), “Electron Transfer 
Reduction of Nitriles Using SmI2–Et3N–H2O: Synthetic Utility and Mechanism”, 
Org. Lett., 16(4), pp. 1092-1095. 
125. Thompson R. E. M, Colley E. W , Chinnock-Jones G. J (1969), “Sensitivity of 
hospital strains of Ps. aeruginosa to sulfamylon acetate”, Br. J. Plast. Surg., 22, 
pp.207-209. 
126. USP 38, NF 33 (2015), p. 4167. 
127. Veisi H., Sedrpoushan A., Hemmati S., Kordestani D. (2012), 
“Trichloroisocyanuric Acid (TCCA) and N-Chlorosuccinimide (NCS) as 
Efficient Reagents for the Direct Oxidative Conversion of Thiols and Disulfides 
toSulfonyl Chlorides”, Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem., 187(6), pp.769-
775. 
128. Vogel A. I (1989), Textbook of Practical Organic Chemistry, Fifth Edition, a) 
p. 696, b) p. 697. 
129. Wagner R. B., Zook H. D. (1953), “Synthetic organic chemistry”, John Wiley 
& Sons, Inc., New York, p. 658, p. 662, p. 679, p. 674-675. 
130. Wang X., et al. (2004), “Synthesis of Cinacalcet congeners”, Tetrahedron 
Letters, 45(45), pp. 8355 – 8358. 
131. Wiberg K. B. (1963). “2-Thiophenaldehyde”, Org. Synth. Coll. Vol., 3, p. 811. 
132. Wolff H. (2011) “The Schmidt Reaction”, Org. React, pp. 307–336. 
133. Yale H. L. (1943), “The Hydroxamic Acids”, Chem. Rev., 33(3), p. 209. 
134. Yanagisawa H. et al. (1987), “Angiotensin-converting enzyme inhibitors: 
perhydro-1,4-thiazepin-5-one”, J. Med. Chem., 30(11), 1984-1991. 
135. Yang Z., Xu J. (2013), “Convenient and Environment-Friendly Synthesis of 
Sulfonyl Chlorides from S-Alkylisothiourea Salts via N-Chlorosuccinimide 
Chlorosulfonation”, Synthesis, 45, pp. 1675-1682. 
136. Yang Z., Zheng Y., Xu J., “Simple Synthesis of Sulfonyl Chlorides from Thiol 
Precursors and Derivatives by NaClO2-Mediated Oxidative Chlorosulfonation”, 
Synlett, 24, pp. 2165-2169. 
137. Yang Z., Zhou B., Xu J. (2014), “Clean and Economic Synthesis of 
Alkanesulfonyl Chlorides from S-Alkyl Isothiourea Salts via Bleach Oxidative 
Chlorosulfonation”, Synthesis, 46, 225-229. 
138. Yuan J., Liu K., Li L., Yuan Y., Liu X., Li Y. (2014), “A Novel Synthesis of the 
Oxazolidinone Antithrombotic Agent Rivaroxaban”, Molecules, 19(9), pp. 
14999-15004. 
Tiếng Đức 
139. Asinger F., Schmidt W., Ebeneder F. (1942), “Zur Kenntnis der Produkte der 
Die Produkte der gemeinsamen Einwirkung von Schwefeldioxyd und Chlor auf 
Propan in Tetrachlorkohlenstofflösung gemeinsamen Einwirkung von 
Schwefeldioxyd und Chlor auf aliphatische Kohlenwasserstoffe im ultravioletten 
Licht, I. Mitteil”, Ber. Deut. Chem. Ges., 75(17), pp. 34-41. 
140. Billeter C. O. (1905), “V. Entstehung von Anhydriden der Sulfonsäuren durch 
Einwirkung von Sulfochloriden auf cyansaures Silber”, Ber. Deut. Chem. Ges., 
38 (2), 2018. 
141. Bockmuehl M., Schwarz A. (1922), “Verfahren zur Darstellung von N-
methylschwefligsauren Salzen sekundaerer aromatisch-aliphatischer Amine”, DE 
476663. 
142. Erickson J. L. E. (1926), “Über substituierte Amine: Darstellung von 
substituierten Acetamiden und den entsprechenden primären Aminen”, 
Chem.ber., 59(10), pp. 2665-2668. 
143. Rudolph Ch. (1879), “Beiträge zur Kenntniss des Benzylamins”, Chem.ber., 
12(2), pp.1297-1298. 
Tiếng Nhật 
144. Kakuji I. et al. (1948), “Synthesis of p-aminomethyl benzenesulfonamide”, 
J. Pharm. Soc. Japan, 69, pp. 417. 
145. Masao K. et al. J. Pharm. Soc. Japan, 64, No. 9A, p.51 (1944). 
146. Masao K. et al. (1950), “p-(aminomethyl)benzenesulfonamide”, JP 25002377. 
147. Masao K. et al. (1950), “p-(aminomethyl)benzenesulfonamide”, JP 25001796. 
148. Masao K. et al. (1951), “p-(aminomethyl)benzenesulfonamide”, JP 26007121. 
149. Momose U. (1947), Yakugaku Zasshi, 67, p. 23. 
150. Ozawa I. et al. (1946), “Sulfonamide compounds”, Japanese Patent 172722. 
Tiếng Ý 
151. Bracco S. P. A et. al (1998), “Processo per la produzione di ormoni tiroidei”, 
Italian Patent, IT 1302201 B1. 
PHỤ LỤC 
STT Tên 
1 Phụ lục 1 Phổ IR của N-benzylacetamid 
2 Phụ lục 2 Phổ MS của N-benzylacetamid 
3 Phụ lục 3 Phổ 1H-NMR của N-benzylacetamid 
4 Phụ lục 4 Phổ 13C-NMR của N-benzylacetamid 
5 Phụ lục 5 Phổ IR của sulfonamid III 
6 Phụ lục 6 Phổ MS của sulfonamid III 
7 Phụ lục 7 Phổ 1H-NMR của sulfonamid III 
8 Phụ lục 8 Phổ 13C-NMR của sulfonamid III 
9 Phụ lục 9 Phổ IR của hợp chất nitro IIa 
10 Phụ lục 10 Phổ MS của hợp chất nitro IIa 
11 Phụ lục 11 Phổ 1H-NMR của hợp chất nitro IIa 
12 Phụ lục 12 Phổ IR của hợp chất amin IIIa 
13 Phụ lục 13 Phổ MS của hợp chất amin IIIa 
14 Phụ lục 14 Phổ 1H-NMR của hợp chất amin IIIa 
15 Phụ lục 15 Phổ IR của alcol IIIb 
16 Phụ lục 16 Phổ MS của alcol IIIb 
17 Phụ lục 17 Phổ 1H-NMR của alcol IIIb 
18 Phụ lục 18 Phổ 13C-NMR của alcol IIIb 
19 Phụ lục 19 Phổ IR của mafenid base 
20 Phụ lục 20 Phổ MS của mafenid base 
21 Phụ lục 21 Phổ 1H-NMR của mafenid base 
22 Phụ lục 22 Phổ 13C-NMR của mafenid base 
23 Phụ lục 23 Phổ IR của imin IV theo con đường acetamid 
24 Phụ lục 24 Phổ MS của imin IV theo con đường acetamid 
25 Phụ lục 25 Phổ 1H-NMR của imin IV theo con đường acetamid 
26 Phụ lục 26 Phổ 13C-NMR của imin IV theo con đường acetamid 
27 Phụ lục 27 Phổ IR của mafenid acetat 
28 Phụ lục 28 Phổ MS của mafenid acetat 
29 Phụ lục 29a Phổ 1H-NMR của mafenid acetat trong dung môi D2O 
30 Phụ lục 30a Phổ 13C-NMR của mafenid acetat trong dung môi D2O 
31 Phụ lục 29b Phổ 1H-NMR của mafenid acetat trong dung môi DMSO-d6 
32 Phụ lục 30b Phổ 13C-NMR của mafenid acetat trong dung môi DMSO-d6 
33 Phụ lục 31 Phổ IR của N-benzylphthalimid 
34 Phụ lục 32 Phổ MS của N-benzylphthalimid 
35 Phụ lục 33 Phổ 1H-NMR của N-benzylphthalimid 
36 Phụ lục 34 Phổ IR của sulfonamid VII 
37 Phụ lục 35 Phổ MS của sulfonamid VII 
38 Phụ lục 36 Phổ 1H-NMR của sulfonamid VII 
39 Phụ lục 37 Phổ IR của sulfonamid VIII 
40 Phụ lục 38 Phổ MS của sulfonamid VIII 
41 Phụ lục 39 Phổ 1H-NMR của sulfonamid VIII 
42 Phụ lục 40 Phổ IR của mafenid hydroclorid 
43 Phụ lục 41 Phổ MS của mafenid hydroclorid 
44 Phụ lục 42 Phổ 1H-NMR của mafenid hydroclorid 
45 Phụ lục 43 Phổ IR của N-benzylsuccinimid 
46 Phụ lục 44 Phổ MS của N-benzylsuccinimid 
47 Phụ lục 45 Phổ 1H-NMR của N-benzylsuccinimid 
48 Phụ lục 46 Phổ 13C-NMR của N-benzylsuccinimid 
49 Phụ lục 47 Phổ IR của sulfonamid X 
50 Phụ lục 48 Phổ MS của sulfonamid X 
51 Phụ lục 49 Phổ 1H-NMR của sulfonamid X 
52 Phụ lục 50 Phổ 13C-NMR của sulfonamid X 
53 Phụ lục 51 Phổ IR của sulfonamid XI 
54 Phụ lục 52 Phổ MS của sulfonamid XI 
55 Phụ lục 53 Phổ 1H-NMR của sulfonamid XI 
56 Phụ lục 54 Phổ 13C-NMR của sulfonamid XI 
57 Phụ lục 55 Phổ IR của imin IV theo đường succinimid 
58 Phụ lục 56 Phổ MS của imin IV theo đường succinimid 
59 Phụ lục 57 Phổ 1H-NMR của imin IV theo đường succinimid 
60 Phụ lục 58 Phổ 13C-NMR của imin IV theo đường succinimid 
61 Phụ lục 59 Phổ IR của dẫn chất succinamid XIIa 
62 Phụ lục 60 Phổ MS của dẫn chất succinamid XIIa 
63 Phụ lục 61 Phổ 1H-NMR của dẫn chất succinamid XIIa 
64 Phụ lục 62 Phổ 13C-NMR của dẫn chất succinamid XIIa 
65 Phụ lục 63 Phổ IR của dẫn chất phthalamid XIIb 
66 Phụ lục 64 Phổ MS của dẫn chất phthalamid XIIb 
67 Phụ lục 65 Phổ 1H-NMR của dẫn chất phthalamid XIIb 
68 Phụ lục 66 Phổ 13C-NMR của dẫn chất phthalamid XIIb 
69 Phụ lục 67 Phổ IR của dẫn chất sulfonamid XIIIa 
70 Phụ lục 68 Phổ MS của dẫn chất sulfonamid XIIIa 
71 Phụ lục 69 Phổ 1H-NMR của dẫn chất sulfonamid XIIIa 
72 Phụ lục 70 Phổ 13C-NMR của dẫn chất sulfonamid XIIIa 
73 Phụ lục 71 Phổ MS của dẫn chất sulfonamid XIIIb 
74 Phụ lục 72 Phổ 1H-NMR của dẫn chất sulfonamid XIIIb 
75 Phụ lục 73 Phiếu kiểm nghiệm mafenid acetat quy mô 100 g/mẻ 
76 Phụ lục 74 Phiếu kiểm nghiệm mafenid acetat quy mô 1000 g/mẻ 
Phụ lục 1: Phổ IR của N-benzylacetamid 
Phụ lục 2: Phổ MS của N-benzylacetamid 
Phụ lục 3: Phổ 1H-NMR của N-benzylacetamid 
Phụ lục 4: Phổ 13C-NMR của N-benzylacetamid 
Phụ lục 5: Phổ IR của sulfonamid III 
Phụ lục 6: Phổ MS của sulfonamid III 
Phụ lục 7: Phổ 1H-NMR của sulfonamid III 
Phụ lục 8: Phổ 13C-NMR của sulfonamid III 
Phụ lục 9: Phổ IR của hợp chất nitro IIa 
Phụ lục 10: Phổ MS của hợp chất nitro IIa 
Phụ lục 11: Phổ 1H-NMR của hợp chất nitro IIa 
Phụ lục 12: Phổ IR của hợp chất amin IIIa 
Phụ lục 13: Phổ MS của hợp chất amin IIIa 
Phụ lục 14: Phổ 1H-NMR của hợp chất amin IIIa 
Phụ lục 15: Phổ IR của alcol IIIb 
Phụ lục 16: Phổ MS của alcol IIIb 
Phụ lục 17: Phổ 1H-NMR của alcol IIIb 
Phụ lục 18: Phổ 13C-NMR của alcol IIIb 
Phụ lục 19: Phổ IR của mafenid base 
Phụ lục 20: Phổ MS của mafenid base 
Phụ lục 21: Phổ 1H-NMR của mafenid base 
Phụ lục 22: Phổ 13C-NMR của mafenid base 
Phụ lục 23: Phổ IR của imin IV theo con đường acetamid 
Phụ lục 24: Phổ MS của imin IV theo con đường acetamid 
Phụ lục 25: Phổ 1H-NMR của imin IV theo con đường acetamid 
Phụ lục 26: Phổ 13C-NMR của imin IV theo con đường acetamid 
Phụ lục 27: Phổ IR của mafenid acetat 
Phụ lục 28: Phổ MS của mafenid acetat 
Phụ lục 29a: Phổ 1H-NMR của mafenid acetat trong dung môi D2O 
Phụ lục 30a: Phổ 13C-NMR của mafenid acetat trong dung môi D2O 
Phụ lục 29b: Phổ 1H-NMR của mafenid acetat trong dung môi DMSO-d6 
Phụ lục 30b: Phổ 13C-NMR của mafenid acetat trong dung môi DMSO-d6 
Phụ lục 31: Phổ IR của N-benzylphthalimid 
Phụ lục 32: Phổ MS của N-benzylphthalimid 
Phụ lục 33: Phổ 1H-NMR của N-benzylphthalimid 
Phụ lục 34: Phổ IR của sulfonamid VII 
Phụ lục 35: Phổ MS của sulfonamid VII 
Phụ lục 36: Phổ 1H-NMR của sulfonamid VII 
Phụ lục 37: Phổ IR của sulfonamid VIII 
Phụ lục 38: Phổ MS của sulfonamid VIII 
Phụ lục 39: Phổ 1H-NMR của sulfonamid VIII 
Phụ lục 40: Phổ IR của mafenid hydroclorid 
Phụ lục 41: Phổ MS của mafenid hydroclorid 
Phụ lục 42: Phổ 1H-NMR của mafenid hydroclorid 
Phụ lục 43: Phổ IR của N-benzylsuccinimid 
Phụ lục 44: Phổ MS của N-benzylsuccinimid 
Phụ lục 45: Phổ 1H-NMR của N-benzylsuccinimid 
Phụ lục 46: Phổ 13C-NMR của N-benzylsuccinimid 
Phụ lục 47: Phổ IR của sulfonamid X 
Phụ lục 48: Phổ MS của sulfonamid X 
Phụ lục 49: Phổ 1H-NMR của sulfonamid X 
Phụ lục 50: Phổ 13C-NMR của sulfonamid X 
Phụ lục 51: Phổ IR của sulfonamid XI 
Phụ lục 52: Phổ MS của sulfonamid XI 
Phụ lục 53: Phổ 1H-NMR của sulfonamid XI 
Phụ lục 54: Phổ 13C-NMR của sulfonamid XI 
Phụ lục 55: Phổ IR của imin IV theo đường succinimid 
Phụ lục 56: Phổ MS của imin IV theo đường succinimid 
Phụ lục 57: Phổ 1H-NMR của imin IV 
Phụ lục 58: Phổ 13C-NMR của imin IV 
Phụ lục 59: Phổ IR của dẫn chất succinamid XIIa 
Phụ lục 60: Phổ MS của dẫn chất succinamid XIIa 
Phụ lục 61: Phổ 1H-NMR của dẫn chất succinamid XIIa 
Phụ lục 62: Phổ 13C-NMR của dẫn chất succinamid XIIa
Phụ lục 63: Phổ IR của dẫn chất phthalamid XIIb 
Phụ lục 64: Phổ MS của dẫn chất phthalamid XIIb 
Phụ lục 65: Phổ 1H-NMR của dẫn chất phthalamid XIIb 
Phụ lục 66: Phổ 13C-NMR của dẫn chất phthalamid XIIb 
Phụ lục 67: Phổ IR của dẫn chất sulfonamid XIIIa 
Phụ lục 68: Phổ MS của dẫn chất sulfonamid XIIIa 
Phụ lục 69: Phổ 1H-NMR của dẫn chất sulfonamid XIIIa 
Phụ lục 70: Phổ 13C-NMR của dẫn chất sulfonamid XIIIa 
Phụ lục 71: Phổ MS của dẫn chất sulfonamid XIIIb 
Phụ lục 72: Phổ 1H-NMR của dẫn chất sulfonamid XIIIb 
Phụ lục 73: Phiếu kiểm nghiệm mafenid acetat (quy mô 100 g/mẻ) 
Phụ lục 74: Phiếu kiểm nghiệm mafenid acetat (quy mô 1000 g/mẻ)