Luận án Tính an toàn và sinh miễn dịch của vắc xin phối hợp sởi – Rubella sản xuất trong nước trên người Việt Nam tình nguyện khỏe mạnh từ 1- 45 tuổi

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO	 BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
NGUYỄN XUÂN ĐÔNG
TÍNH AN TOÀN VÀ SINH MIỄN DỊCH CỦA VẮC XIN PHỐI HỢP SỞI – RUBELLA SẢN XUẤT TRONG NƯỚC TRÊN NGƯỜI VIỆT NAM TÌNH NGUYỆN KHỎE MẠNH TỪ 1-45 TUỔI
LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC
HÀ NỘI - 2021
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO	 BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
NGUYỄN XUÂN ĐÔNG
TÍNH AN TOÀN VÀ SINH MIỄN DỊCH CỦA VẮC XIN PHỐI HỢP SỞI – RUBELLA SẢN XUẤT TRONG NƯỚC TRÊN NGƯỜI VIỆT NAM TÌNH NGUYỆN KHỎE MẠNH TỪ 1-45 TUỔI
Chuyên ngành: Dịch tễ học
Mã số: 	9 72 01 17
LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. PGS.TS.Đinh Hồng Dương
2. TS. Nguyễn Thúy Hường
HÀ NỘI - 2021
ơ
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan bản luận án này là công trình nghiên cứu nghiêm túc
và trung thực. Tất cả số liệu và kết quả trong luận án chưa được công bố
trong bất kỳ công trình nào khác.
 Nghiên cứu sinh
 Nguyễn Xuân Đông 
MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục chữ viết tắt
Danh mục bảng
Danh mục biểu đồ
Danh mục hình
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AE
 Adverse Events (biến cố bất lợi)
AGMK
 African Green Monkey Kidney cell (tế bào thận khỉ xanh Châu Phi)
ARN
Axit Ribonucleic
BTP
Bán thành phẩm
CCID50
Cell Culture Infective Dose 50 (liều gây nhiễm 50% tế bào nuôi cấy)
CDC
Center for Disease Control and Prevention
CRS
Congenital Rubella Syndrome (hội chứng rubella bẩm sinh)
cs
Cộng sự
ĐC
Đối chứng
EIA
Enzyme Immuno Assay (phản ứng miễn dịch enzyme)
GAVI
Global Alliance for Vaccines and Immunization (Liên minh toàn cầu về vắc xin và tiêm chủng)
GMC
Geometric Mean Concentration (nồng độ trung bình nhân)
GMT
Geometric Mean Titre (hiệu giá trung bình nhân)
GMV
Geometric Mean Values (giá trị trung bình nhân)
HGKT
Hiệu giá kháng thể
ISO
Tổ chức tiêu chuẩn hóa quốc tế (International Organization for Standardization)
IU
International Unit (đơn vị quốc tế)
KDSV
Kitasato Daiichi Sankyo Vaccine
M0
Mẫu máu lần thứ nhất
M1
Mẫu máu lần thứ hai
MMR
Measles Mump Rubella (vắc xin sởi-quai bị-rubella)
MR
Measles Rubella (vắc xin sởi-rubella)
n
Cỡ mẫu
PFU
Plaque Forming Unit (đơn vị hình thành đám hoại tử)
POLYVAC
Trung tâm nghiên cứu, sản xuất vắc xin và sinh phẩm y tế
RCV
Rubella Containing Vaccine (vắc xin chứa rubella)
SAE
Serious Adverse Events (biến cố bất lợi nghiêm trọng)
SL
Số lượng
SOP
Quy trình vận hành chuẩn (Standard Operating Procedure)
STiêm
Sau tiêm
TCMR
Tiêm chủng mở rộng
TCID50
Tissue Culture Infective Dose 50 (liều gây nhiễm 50% mô nuôi cấy)
TTiêm
Trước tiêm
VX
Vắc xin
WHO
World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế )
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng
Tên bảng
Trang
2.1. 	Đánh giá mức độ các biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm	51
2.2. 	Đánh giá mức độ các biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm	53
3.1. 	Phân bố đối tượng trong nhóm từ 1 đến 2 tuổi theo nhóm nghiên cứu	61
3.2. 	Phân bố đối tượng trong nhóm từ > 2 đến < 18 tuổi theo nhóm nghiên cứu	61
3.3. 	Phân bố đối tượng trong nhóm từ 18 đến 45 tuổi theo nhóm nghiên cứu	62
3.4. 	Phân bố đối tượng nghiên cứu theo giới và nhóm nghiên cứu	62
3.5. 	Các biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm ở hai nhóm nghiên cứu	63
3.6. 	Các biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm ở nhóm từ 1 đến 2 tuổi	64
3.7. 	Các biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm ở nhóm trên 2 đến dưới 18 tuổi	64
3.8. 	Các biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm ở nhóm từ 18 đến 45 tuổi	65
3.9. 	Phân bố biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm MRVAC theo giới	65
3.10. 	Phân bố biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm MRVAC theo tỉnh	66
3.11. 	Các biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm ở hai nhóm nghiên cứu	67
3.12. 	Các biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm ở nhóm từ 1 đến 2 tuổi	68
3.13. 	Các biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm ở nhóm trên 2 đến dưới 18 tuổi	69
3.14. 	Các biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm ở nhóm từ 18 đến 45 tuổi	70
3.15. 	Phân bố biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm MRVAC theo giới tính	71
Bảng
Tên bảng
Trang
3.16. 	Phân bố biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm MRVAC theo tỉnh	72
3.17. 	Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút sởi trước tiêm theo nhóm tuổi	74
3.18. 	Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút sởi trước tiêm theo giới tính	74
3.19. 	Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút rubella trước tiêm theo nhóm tuổi	75
3.20. 	Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút rubella trước tiêm theo giới tính	75
3.21. 	Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh kháng thể kháng vi rút sởi	76
3.22. 	Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút sởi sau tiêm ở hai nhóm nghiên cứu	76
3.23. 	Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút sởi trước và sau tiêm ở hai nhóm nghiên cứu	77
3.24. 	Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút sởi trước và sau tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu	78
3.25. 	Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút sởi trước và sau tiêm theo giới và nhóm nghiên cứu	79
3.26. 	Mức độ gia tăng hiệu giá kháng thể kháng vi rút sởi sau tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu	80
3.27. 	Mức độ gia tăng hiệu giá kháng thể kháng vi rút sởi sau tiêm theo giới tính và nhóm nghiên cứu	81
3.28. 	Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu	82
3.29. 	Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh theo giới tính và nhóm nghiên cứu	82
3.30. 	Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella sau tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu	83
3.31. 	Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella sau tiêm theo giới tính và nhóm nghiên cứu	84
3.32. 	Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella trước và sau tiêm ở hai nhóm nghiên cứu	85
Bảng
Tên bảng
Trang
3.33. 	Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella trước và sau tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu 	85
3.34. 	Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella trước và sau tiêm theo giới tính và nhóm nghiên cứu	88
3.35. 	Mức độ gia tăng hiệu giá kháng thể kháng vi rút rubella sau tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu	89
3.36. 	Mức độ gia tăng hiệu giá kháng thể sau tiêm theo giới và nhóm nghiên cứu	90
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ
Tên biểu đồ
Trang
1.1. 	Số ca mắc sởi và độ bao phủ vắc xin toàn cầu, 1983-1996 	7
1.2. 	Tỉ lệ tiêm chủng vắc xin sởi và mắc sởi tại Việt Nam, giai đoạn 1984-2014 	10
3.1. 	Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút sởi trước và sau tiêm ở hai nhóm nghiên cứu	77
3.2. 	Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella sau tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu	84
3.3. 	Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella sau tiêm theo giới tính và nhóm nghiên cứu	85
3.4. 	Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella trước, sau tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu	87
3.5. 	Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella trước và sau tiêm theo giới tính và nhóm nghiên cứu	88
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình
Tên hình
Trang
1.1. 	Hình thái và cấu trúc vi rút sởi 	4
1.2. 	Tỉ lệ mắc sởi/100.000 dân trên toàn cầu, năm 2004 	8
1.3. 	Tình hình mắc sởi năm 2018. Nguồn: WHO 	9
1.4. 	Cấu trúc vi rút rubella 	12
1.5. 	Tỉ lệ mắc rubella toàn cầu năm 2018 	17
1.6: 	Lịch sử các chủng sử dụng sản xuất vắc xin sởi 	19
1.7. 	Sơ đồ khái quát quá trình sản xuất vắc xin MRVAC 	24
2.1. 	Sơ đồ tuyển chọn và phân nhóm đối tượng tham gia nghiên cứu	46
2.2. 	Sơ đồ tiêm vắc xin và lấy máu xét nghiệm	48
ĐẶT VẤN ĐỀ
Sởi và rubella là các bệnh truyền nhiễm cấp tính do vi rút sởi và rubella gây ra. Bệnh lây qua đường hô hấp và dễ gây dịch. Biểu hiện của bệnh sởi bao gồm: sốt, phát ban, viêm long đường hô hấp và xuất hiện nốt Koplik ở niêm mạc miệng. Bệnh sởi có thể gây ra nhiều biến chứng nguy hiểm như viêm tai giữa, viêm phổi, tiêu chảy, khô loét giác mạc mắt, thậm chí có thể viêm não dễ dẫn đến tử vong, đặc biệt ở trẻ nhỏ, trẻ suy dinh dưỡng. Triệu chứng của bệnh rubella gồm sốt, phát ban, sưng hạch bạch huyết sau tai, cổ, chẩm, đau khớp... Bệnh rubella ở trẻ em thường nhẹ, ít biến chứng. Các biến chứng nặng thường gặp ở người lớn, đặc biệt là phụ nữ có thai. Nếu người mẹ nhiễm rubella trong 3 tháng đầu của thai kỳ có thể gây ra sảy thai, thai chết lưu, hội chứng rubella bẩm sinh (Congenital Rubella Syndrome) và nhiễm rubella bẩm sinh ở trẻ sơ sinh [1], [2], [3]. 
Trên thế giới, tình hình dịch tễ của bệnh sởi, rubella và hội chứng rubella bẩm sinh đã thay đổi rất nhiều trong vài thập kỷ qua sau khi triển khai vắc xin phòng chống. Tỉ lệ mắc, tử vong do bệnh sởi toàn cầu đã giảm 87% và 84% trong những năm gần đây, từ 145 ca/1 triệu dân và 550.100 người chết trong năm 2000 xuống còn 19 ca/1 triệu dân và 89.780 người trong năm 2016. Số mắc rubella giảm 97% từ 670.894 ca năm 2000 xuống 22.361 ca năm 2016. Năm 2012, Hội đồng Y tế Thế giới (World Health Assembly) đã thông qua Kế hoạch hành động vắc xin toàn cầu với mục tiêu loại trừ bệnh sởi ở năm khu vực và loại trừ bệnh rubella, hội chứng rubella bẩm sinh ở ít nhất năm khu vực (phân chia theo WHO) vào năm 2020. Tuy nhiên, tính đến nay, sởi và rubella vẫn lưu hành ở nhiều quốc gia với tỉ lệ mắc cao, mới chỉ có khu vực Châu Mỹ tuyên bố loại trừ sởi vào năm 2016, trong khi đó nhiều quốc gia chưa triển khai vắc xin chứa rubella (Rubella Containing Vaccine) vào Chương trình tiêm chủng quốc gia, đặc biệt là khu vực Châu Phi [4], [5], [6].
Tại Việt Nam, nhờ áp dụng Chương trình tiêm chủng mở rộng kết hợp với các Chương trình tiêm chủng chiến dịch hiệu quả đã góp phần giảm tỉ lệ mắc, tử vong nhưng bệnh sởi vẫn đang lưu hành ở nước ta với chu kì dịch từ 3-5 năm, mục tiêu loại trừ bệnh sởi năm 2017 được Chương trình tiêm chủng mở rộng và Bộ Y tế đặt ra đến nay vẫn chưa thực hiện được. Đối với rubella, bệnh cũng đang lưu hành và có thời điểm bùng phát dịch, đặc biệt bệnh gây nên hội chứng rubella bẩm sinh ở trẻ em hàng năm làm tăng gánh nặng về y tế, kinh tế và xã hội [7], [8], [9].
Lịch sử đã chứng minh vai trò của vắc xin trong công tác phòng chống sởi và rubella. Ở nước ta, vắc xin phối hợp sởi-rubella đã được Bộ Y tế đưa vào sử dụng trong Chương trình tiêm chủng mở rộng quốc gia từ tháng 5/2015. Tuy nhiên, việc nguồn vắc xin này vẫn phải nhập ngoại cũng góp phần làm chậm tiến trình đạt được mục tiêu loại trừ sởi và rubella. Để chủ động nguồn vắc xin nhằm đẩy mạnh nỗ lực trong công tác phòng chống dịch một cách tích cực hơn thì việc sản xuất vắc xin phối hợp sởi-rubella trong nước là yêu cầu cấp thiết. 
Được sự hỗ trợ từ chính phủ Nhật Bản, Trung tâm nghiên cứu, sản xuất vắc xin và sinh phẩm y tế - Bộ y tế (POLYVAC) đã được tiếp nhận công nghệ sản xuất vắc xin phối hợp sởi-rubella từ công ty KDSV (Kitasato Daiichi Sankyo Vaccines)-Nhật Bản. Vắc xin phối hợp sởi và rubella MRVAC do Trung tâm POLYVAC sản xuất có thành phần và hàm lượng chủng vi rút sởi AIK-C tương tự vắc xin sởi đơn MVVAC. Vắc xin này cũng do Trung tâm POLYVAC sản xuất và đang được sử dụng trong Chương trình tiêm chủng mở rộng quốc gia của nước ta. Vắc xin MRVAC được sản xuất từ vắc xin bán thành phẩm sởi chủng AIK-C và vắc xin bán thành phẩm rubella chủng Takahashi tương tự như công thức vắc xin phối hợp của Viện Kitasato, Nhật Bản. Tuy nhiên vắc xin MRVAC có một số yếu tố cải tiến trong quy trình sản xuất, chất ổn định để phù hợp với điều kiện tại Việt Nam [10].
Trước khi vắc xin MRVAC được sử dụng trong Chương trình tiêm chủng quốc gia, cần đặt ra cho chúng ta một số câu hỏi: MRVAC có đạt được yêu cầu về tính an toàn và tính sinh miễn dịch? Có phù hợp đặc điểm dịch tễ, giai đoạn phòng chống sởi và rubella hiện nay ở nước ta? Có những khuyến cáo gì khi sử dụng MRVAC rộng rãi trong Chương trình tiêm chủng định kì và chiến dịch ở nước ta?
Nhằm góp phần giải đáp những vấn đề nêu trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Tính an toàn và sinh miễn dịch của vắc xin phối hợp sởi-rubella sản xuất trong nước trên người Việt Nam tình nguyện khỏe mạnh từ 1-45 tuổi” để đánh giá các đặc điểm của MRVAC qua thử nghiệm lâm sàng với các mục tiêu cụ thể sau:
1. Đánh giá tính an toàn của vắc xin phối hợp Sởi - Rubella (MRVAC) do POLYVAC sản xuất ở người Việt Nam tình nguyện khỏe mạnh từ 1 - 45 tuổi tại hai tỉnh Hòa Bình và Hà Nam, năm 2016.
2. Đánh giá tính sinh miễn dịch của vắc xin MRVAC do POLYVAC sản xuất ở người Việt Nam tình nguyện khỏe mạnh từ 1 - 45 tuổi tại hai tỉnh Hòa Bình và Hà Nam, năm 2016.
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Dịch tễ học bệnh sởi
1.1.1. Mầm bệnh
1.1.1.1. Hình thái và cấu trúc
Vi rút sởi thuộc họ Paramyxoviridae, chi Morbillivirus, hình cầu, đường kính 100-250 nm, chứa ARN sợi đơn, trọng lượng phân tử 4,6 x 106 dalton, vỏ capsid đối xứng xoắn và có bao ngoài [11].
Hình 1.1. Hình thái và cấu trúc vi rút sởi
*Nguồn: Moss W.J. và cộng sự (2006) [12] 
Cấu trúc vi rút sởi gồm sợi xoắn ARN, nucleocapsid (N), phosphoprotein (P), Larger protein (L), protein Matrix (M), protein C, V và các gai nhú glycoprotein do Hemag-glutinin (H) và Fusion (F) tạo thành [13].
1.1.1.2. Sức đề kháng của vi rút
Vi rút sởi có tính đề kháng yếu, ở 560C sau 30 phút vi rút mất khả năng lây nhiễm, tồn tại trên 5 năm ở nhiệt độ lạnh -700C. Vi rút sởi nhạy cảm với ánh sáng mặt trời và nhiều tác nhân lý hóa, rất nhạy cảm với ether [11]. 
1.1.1.3. Phân bố kiểu gen vi rút sởi 
Hiện nay, tổ chức y tế thế giới đã ghi nhận 24 kiểu gen vi rút sởi bao gồm: A, B1, B2, B3, C1, C2, D1, D2, D3, D4, D5, D6, D7, D8, D9, D10, D11, E, F, G1, G2, G3, H1 và H2. Năm 2016, có 4.796 báo cáo về trình tự vi rút sởi, trong đó bao gồm 666 mẫu kiểu gen B3 (36 nước), 44 mẫu kiểu gen D4 (4 nước), 1.407 mẫu kiểu gen D8 (43 nước), 87 mẫu kiểu gen D9 (4 nước) và 2.592 mẫu kiểu gen H1 (13 nước) [4], [14].
Tại Việt Nam, các nghiên cứu của Nguyễn Hạnh Phúc, Vũ Thị Phương Liên và cộng sự cho thấy kiểu gen vi rút sởi gây dịch tại miền bắc Việt Nam giai đoạn 2006-2013 là H1 [15], [16].
1.1.2. Nguồn truyền nhiễm
Người bệnh là nguồn truyền nhiễm duy nhất. Thời kỳ lây nhiễm vi rút xuất hiện từ cuối giai đoạn ủ bệnh tương ứng với khoảng thời gian 4 ngày trước đến 4 ngày sau khi xuất hiện ban. Thời kỳ tiền triệu với các triệu chứng ho, hắt hơi là giai đoạn lây nhiễm mạnh nhất. Do vậy, khi ca sởi được phát hiện, chủ yếu sau xuất hiện ban thì người bệnh đã có thể gây lây nhiễm cho nhiều người khác. Không có tình trạng người lành mang vi rút [17], [18].
1.1.3. Phương thức lây truyền
Bệnh sởi lây bằng những giọt nhỏ từ mũi họng người bệnh phát tán vào trong không khí trong khi ho và hắt hơi, vi rút xâm nhập vào đường hô hấp trên của người lành, qua niêm mạc vào máu rồi sinh sản ở các tổ chức đường hô hấp, sau đó gây bệnh và phát tán [18]. 
Vi rút sởi có khả năng lây truyền cao nên dễ gây dịch có quy mô lớn. Một ca sởi có thể lây bệnh cho 12-18 người khác. Khả năng lây truyền cho các đối tượng cảm nhiễm trong quần thể hẹp là trên 90% [19], [20].
1.1.4. Tính cảm nhiễm và miễn dịch
Tất cả những người chưa có miễn dịch đầy đủ với sởi ở tất cả mọi lứa tuổi đều có nguy cơ mắc bệnh. Miễn dịch sau mắc sởi là bền vững suốt đời. Miễn dịch đối với bệnh sởi có được qua nhiều con đường như: mẹ sang con, truyền máu, huyết thanh, miễn dịch sau mắc sởi và tiêm  ... 55.28
56.87
50.89
49.23
A303
18.33
12.37
2.00
8.22
A304
39.94
36.64
82.34
74.79
A305
2.00
60.53
56.44
54.13
A306
19.40
22.65
48.22
43.04
A307
39.58
45.17
73.38
73.72
A308
16.96
37.36
19.21
69.96
A309
47.26
52.01
43.13
42.03
A310
4.63
37.30
23.00
23.97
A311
23.84
26.73
A312
23.17
66.97
2.00
46.58
A313
10.04
26.20
65.38
66.29
A314
25.82
53.53
75.21
82.51
A315
16.67
87.71
77.95
75.69
A316
11.03
96.82
53.42
55.61
A317
2.00
68.20
2.00
32.35
A318
12.99
2.00
A319
40.94
58.09
2.00
35.30
A320
18.82
57.55
79.39
85.22
A321
26.26
28.53
2.00
39.59
A322
26.18
31.71
54.26
42.47
A323
4.85
35.99
105.88
99.41
A324
68.24
75.31
39.08
46.16
A325
62.57
65.12
61.82
59.20
A326
5.69
50.07
34.92
61.23
A327
35.52
39.94
59.32
54.34
A328
10.76
48.08
2.00
46.87
A329
20.09
53.47
2.00
29.67
A330
39.58
61.06
32.90
32.71
A331
13.52
33.77
2.00
25.41
A332
30.03
23.82
2.00
11.56
A333
29.34
52.93
2.00
41.45
A334
14.43
61.01
2.00
14.29
A335
33.12
38.28
2.00
47.50
A336
48.74
67.46
2.00
64.84
A337
18.29
37.31
2.00
41.39
A338
27.25
27.30
2.00
43.33
A339
25.39
98.98
2.00
69.41
A340
14.72
54.43
2.00
47.66
A341
20.29
85.82
2.00
57.69
A342
40.65
57.00
2.00
10.55
A343
21.86
32.72
2.00
37.18
A344
32.61
15.09
2.00
51.42
A345
2.00
79.21
2.00
27.10
A346
9.64
28.26
2.00
58.61
A347
26.17
35.48
2.00
19.65
A348
27.15
63.75
2.00
42.83
A349
22.96
30.55
2.00
27.41
A350
18.75
2.00
A351
32.44
22.51
2.00
47.78
A352
31.25
40.59
2.00
53.49
A353
7.37
60.35
2.00
33.73
A354
11.25
82.98
2.00
51.11
A355
46.82
30.92
2.00
46.44
A356
41.69
50.68
2.00
40.03
A357
25.55
53.76
2.00
32.13
A358
67.98
77.92
2.00
59.98
A359
5.97
65.69
2.00
31.13
A360
2.00
73.94
2.00
32.80
A361
4.58
74.28
2.00
30.32
A362
30.28
66.93
2.00
43.64
A363
26.12
45.33
2.00
33.01
A364
25.65
40.61
2.00
57.36
A365
16.03
55.73
2.00
66.42
A366
28.45
25.55
2.00
59.22
A367
7.24
42.16
2.00
55.45
A368
22.32
51.25
2.00
82.49
A369
69.46
49.82
2.00
73.48
A370
61.23
49.64
2.00
64.26
A371
25.55
111.44
2.00
34.55
A372
8.90
30.20
2.00
50.14
A373
27.36
32.56
2.00
24.99
A374
24.78
39.54
2.00
63.10
A375
47.10
55.61
2.00
58.91
A376
71.00
46.74
2.00
27.65
A377
16.91
48.04
2.00
2.00
A378
16.59
44.47
2.00
57.42
A379
46.92
61.29
2.00
62.01
A380
55.67
64.93
2.00
71.91
A381
16.63
30.79
2.00
35.20
A382
7.20
66.90
2.00
24.30
A383
8.06
40.73
2.00
19.46
A384
2.00
36.51
2.00
62.26
A385
21.03
44.23
2.00
15.80
A386
22.47
59.42
2.00
63.68
A387
33.43
83.49
2.00
36.77
A388
10.26
64.49
2.00
42.26
A389
37.90
49.64
2.00
63.23
A390
28.56
26.17
2.00
15.12
A391
31.08
65.69
2.00
18.77
A392
18.56
35.68
54.06
59.48
A393
27.25
51.07
61.69
72.86
A394
4.84
39.75
2.00
44.25
A395
31.35
85.28
49.01
49.39
A396
16.60
57.75
2.00
20.34
A397
20.04
73.95
69.30
37.49
A398
7.07
17.90
2.00
6.53
A399
8.71
39.01
2.00
17.09
A400
25.66
19.18
2.00
26.07
A401
19.13
34.19
2.00
33.08
A402
41.94
51.24
2.00
25.58
A403
17.72
38.55
2.00
8.06
A404
60.80
50.45
2.00
57.99
A405
16.24
24.04
2.00
40.54
A406
52.65
72.74
2.00
60.40
A407
27.68
28.42
2.00
21.05
A408
72.14
41.60
2.00
20.57
A409
16.54
42.37
58.93
45.50
A410
7.89
49.41
39.57
39.67
A411
29.86
47.23
52.27
51.02
A412
10.48
43.54
75.86
71.44
A413
8.28
23.00
64.43
78.08
A414
5.36
46.69
83.47
75.11
A415
12.51
52.17
72.82
59.72
A416
17.78
40.98
51.58
47.23
A417
5.30
48.80
25.01
18.13
A418
14.58
78.74
91.30
90.71
A419
49.65
55.78
93.10
103.94
A420
2.00
19.32
82.90
78.85
A421
10.09
46.46
60.46
58.85
A422
10.36
24.58
65.72
53.03
A423
16.95
32.66
67.11
68.79
A424
27.02
31.70
108.59
105.42
A425
38.37
83.28
2.00
55.38
A426
31.70
67.01
48.09
47.75
A427
9.63
45.25
76.86
69.66
A428
13.32
22.78
37.21
31.05
A429
4.95
36.68
60.49
42.26
A430
18.76
46.44
66.23
59.28
A431
33.38
65.79
53.33
56.53
A432
33.07
46.13
46.06
42.77
A433
15.07
53.04
61.26
64.86
A434
31.05
63.85
85.88
83.39
A435
10.98
38.23
49.43
59.33
A436
31.64
81.42
44.16
55.31
A437
6.06
26.08
42.25
33.90
A438
45.82
61.29
69.41
74.10
A439
85.18
74.49
79.99
61.01
A440
24.16
56.52
80.65
79.79
A441
17.66
25.72
79.72
78.94
A442
9.80
28.33
80.72
79.58
A443
29.92
36.04
62.32
66.25
A444
2.00
30.20
2.00
18.06
A445
30.56
86.45
56.71
49.01
A446
39.59
45.08
28.35
27.32
A447
49.03
52.41
73.31
68.46
A448
47.44
28.69
21.93
18.82
A449
15.45
34.29
68.33
84.50
A450
13.45
25.24
45.12
42.12
A451
11.64
40.57
53.27
70.52
A452
38.34
49.45
62.85
46.92
A453
32.53
47.64
62.58
63.57
A454
40.87
41.49
86.45
63.64
A455
59.71
63.85
85.67
77.63
A456
61.97
61.06
98.03
89.09
A457
22.77
18.34
58.99
43.74
A458
60.35
66.86
38.52
40.84
A459
48.82
43.66
78.36
46.33
A460
14.79
10.17
15.53
18.97
A461
97.15
114.27
90.06
94.21
A462
70.18
75.92
35.50
39.32
A463
23.11
56.64
52.72
50.02
A464
92.83
79.29
45.88
32.18
A465
82.69
81.02
75.51
82.10
A466
2.00
13.75
48.11
47.73
A467
6.90
18.43
51.13
47.45
A468
35.76
49.24
64.37
60.15
A469
43.08
32.93
36.31
20.01
A470
28.50
25.84
61.77
55.94
A471
88.18
92.04
79.92
79.99
A472
45.02
41.50
31.22
40.53
A473
48.50
58.25
60.94
70.56
A474
24.52
36.47
21.59
32.41
A475
89.53
77.98
112.29
103.62
A476
60.35
71.56
60.27
67.99
A477
6.62
23.97
48.66
54.41
A478
18.31
76.99
27.34
19.10
A479
34.35
42.02
50.28
47.98
A480
2.00
39.91
2.00
34.03
A481
34.92
57.30
2.00
11.80
A482
82.94
88.11
42.06
55.65
A483
47.35
42.34
38.10
35.40
A484
19.26
43.40
46.66
46.87
A485
28.77
54.37
49.58
50.97
A486
42.34
50.63
66.36
61.65
A487
44.78
40.73
32.07
32.34
A488
42.40
59.95
59.19
63.31
A489
9.65
19.72
15.03
18.21
A490
21.47
34.61
54.70
60.72
A491
2.00
33.87
8.46
14.63
A492
19.39
56.22
68.00
70.03
A493
22.03
28.59
55.87
53.05
A494
24.49
33.23
64.41
71.51
A495
60.39
68.07
57.28
61.42
A496
2.00
38.80
20.25
23.45
A497
74.97
71.52
86.25
77.87
A498
45.94
61.23
A499
13.71
25.94
23.72
38.73
A500
29.86
35.62
29.06
33.28
A501
57.20
59.03
61.60
58.95
A502
24.64
23.93
34.28
24.53
A503
52.40
70.49
49.98
61.93
A504
80.16
70.57
65.30
53.00
B001
26.35
25.78
2.00
53.48
B002
5.70
55.90
2.00
47.49
B003
7.03
42.30
2.00
36.94
B004
23.37
36.47
2.00
58.32
B005
57.20
64.90
2.00
57.76
B006
19.90
47.70
2.00
72.21
B007
2.00
59.04
2.00
24.07
B008
9.25
2.00
B009
39.19
37.92
2.00
69.14
B010
29.70
52.80
2.00
39.51
B011
49.87
50.28
2.00
61.82
B012
52.80
44.60
2.00
50.61
B013
8.61
37.88
2.00
47.22
B014
29.17
60.30
2.00
48.80
B015
65.37
44.52
2.00
68.99
B016
66.47
56.38
2.00
60.55
B017
26.75
2.00
B018
36.31
26.95
2.00
71.44
B019
11.79
18.86
2.00
43.37
B020
25.77
36.29
2.00
39.25
B021
58.80
62.20
2.00
55.34
B022
5.39
28.16
2.00
45.18
B023
77.90
90.10
79.54
65.81
B024
33.40
76.10
2.00
42.69
B025
22.23
35.92
66.24
39.24
B026
54.47
77.51
2.00
61.54
B027
12.27
28.13
2.00
60.34
B028
67.32
65.50
2.00
80.36
B029
19.64
18.06
2.00
63.92
B030
13.91
39.70
2.00
39.69
B031
5.09
56.48
2.00
75.17
B032
21.69
39.57
2.00
5.34
B033
17.75
17.75
2.00
34.86
B034
65.40
55.35
2.00
56.01
B035
5.88
53.18
2.00
60.82
B036
10.40
58.77
2.00
63.39
B037
31.34
38.92
2.00
69.85
B038
32.06
38.78
B039
13.67
7.24
2.00
13.80
B040
41.76
34.34
2.00
61.08
B041
7.09
35.41
2.00
62.15
B042
22.77
38.83
2.00
67.32
B043
8.54
10.50
2.00
46.11
B044
4.73
44.86
2.00
66.06
B045
26.86
94.81
2.00
77.55
B046
46.61
42.62
2.00
57.23
B047
36.88
48.16
2.00
61.69
B048
15.79
65.28
2.00
62.21
B049
35.25
18.35
2.00
47.81
B050
9.43
25.52
2.00
51.36
B051
14.15
13.81
2.00
49.00
B052
24.11
28.23
2.00
60.76
B053
50.11
2.00
B054
7.26
19.53
2.00
56.08
B055
7.96
24.49
2.00
56.41
B056
8.39
17.79
2.00
40.30
B057
49.33
41.09
2.00
54.82
B058
2.00
43.76
28.52
25.30
B059
25.49
29.70
2.00
44.31
B060
15.36
29.59
2.00
58.24
B061
36.46
49.28
2.00
49.09
B062
26.80
31.40
2.00
57.73
B063
32.68
2.00
B064
16.05
10.80
2.00
53.76
B065
19.60
30.30
2.00
77.91
B066
25.33
71.49
2.00
58.30
B067
10.52
28.87
2.00
56.32
B068
2.00
30.91
2.00
41.29
B069
56.54
43.31
2.00
60.64
B070
38.19
77.80
2.00
59.67
B071
25.13
45.14
60.78
62.01
B072
11.58
21.50
2.00
73.81
B073
38.98
51.89
2.00
67.60
B074
89.75
94.29
2.00
61.64
B075
10.54
21.29
2.00
59.43
B076
81.38
66.00
2.00
68.60
B077
18.14
40.12
2.00
67.33
B078
2.00
38.28
2.00
45.90
B079
29.19
43.16
2.00
30.31
B080
32.01
20.74
2.00
61.89
B081
22.30
28.06
2.00
43.09
B082
21.29
54.43
2.00
48.44
B083
17.88
41.58
2.00
9.00
B084
11.02
30.10
2.00
58.02
B085
55.61
83.65
2.00
44.40
B086
4.36
41.52
2.00
46.40
B087
53.91
68.53
2.00
59.97
B088
2.00
17.14
2.00
46.23
B089
7.94
31.51
2.00
47.61
B090
12.97
26.35
2.00
67.04
B091
15.10
38.89
41.20
58.75
B092
5.94
19.05
6.16
42.04
B093
53.68
59.29
66.51
66.19
B094
71.43
57.36
2.00
54.53
B095
5.60
34.09
27.58
42.51
B096
20.60
45.30
2.00
63.18
B097
107.08
75.04
2.00
66.42
B098
6.73
12.27
19.83
22.33
B099
59.71
35.91
2.00
58.95
B100
2.00
12.71
58.43
52.31
B101
21.04
33.95
2.00
65.10
B102
9.27
24.19
20.85
48.46
B103
31.90
44.69
2.00
64.32
B104
13.63
15.29
31.28
46.37
B105
6.35
13.47
21.20
23.12
B106
33.45
23.03
80.36
72.64
B107
23.74
48.80
43.21
61.88
B108
10.21
11.89
49.12
54.14
B109
2.00
12.78
56.27
60.16
B110
25.41
30.94
46.00
64.80
B111
12.45
11.38
11.27
13.05
B112
22.92
27.82
43.14
54.19
B113
11.70
24.03
115.79
107.26
B114
7.94
17.42
53.42
54.48
B115
9.23
43.30
2.00
64.70
B116
11.02
20.34
48.99
62.56
B117
11.33
15.55
48.71
51.45
B118
19.89
17.75
72.41
56.31
B119
2.00
44.75
64.69
67.78
B120
7.46
69.36
2.00
52.02
B121
38.88
44.43
2.00
63.78
B122
11.58
38.37
2.00
56.86
B123
16.29
15.77
32.17
33.28
B124
34.47
35.88
41.59
42.13
B125
51.62
48.21
88.68
92.98
B126
9.94
49.12
50.88
76.92
B127
10.81
14.28
2.00
2.00
B128
25.08
31.51
31.27
38.17
B129
4.07
5.04
66.98
62.20
B130
13.67
13.37
67.80
68.87
B131
14.76
37.48
2.00
45.06
B132
37.38
39.05
61.47
55.48
B133
32.12
32.44
2.00
54.65
B134
13.18
15.87
2.00
50.52
B135
38.02
28.80
73.01
58.14
B136
17.62
28.91
73.56
74.35
B137
61.95
63.42
47.98
66.86
B138
6.70
17.30
35.33
42.25
B139
23.74
23.74
14.87
21.67
B140
71.44
73.56
66.80
71.68
B141
62.20
66.93
82.91
81.38
B142
87.77
90.98
36.66
56.67
B143
45.49
36.78
8.71
27.32
B144
46.24
59.02
61.59
78.79
B145
13.55
37.60
40.06
53.99
B146
5.20
15.19
2.00
44.56
B147
7.55
14.69
41.85
42.08
B148
7.83
11.77
34.75
45.10
B149
70.42
57.87
35.92
33.04
B150
14.67
41.90
62.77
68.15
B151
8.52
16.72
49.18
55.46
B152
2.00
29.61
65.86
66.59
B153
22.22
28.61
51.11
61.53
B154
4.50
10.65
86.60
93.83
B155
89.55
63.01
2.00
70.65
B156
10.61
17.38
33.66
45.95
B157
38.18
46.57
33.71
35.59
B158
90.84
85.39
34.62
32.34
B159
60.01
55.13
65.30
65.75
B160
12.24
60.09
2.00
62.00
B161
16.19
27.34
2.00
76.78
B162
34.41
67.16
2.00
50.03
B163
63.29
95.89
2.00
49.45
B164
26.19
38.76
58.14
75.81
B165
8.96
11.41
43.29
42.52
B166
7.98
23.16
46.50
53.25
B167
10.71
24.25
36.40
75.00
B168
37.01
121.70
61.08
33.66
B169
24.35
46.45
2.00
45.03
B170
66.06
52.40
2.00
49.27
B171
47.18
34.26
2.00
52.09
B172
62.17
75.72
2.00
72.37
B173
22.10
66.76
2.00
51.72
B174
9.83
10.67
2.00
55.66
B175
21.71
34.87
2.00
70.88
B176
26.79
49.83
2.00
61.58
B177
14.19
41.69
2.00
39.61
B178
32.39
19.28
2.00
52.29
B179
86.30
53.20
2.00
46.64
B180
15.13
21.62
2.00
39.84
B181
17.29
20.54
2.00
56.61
B182
33.82
50.56
2.00
59.92
B183
43.21
58.32
2.00
53.02
B184
63.81
31.90
2.00
66.10
B185
32.18
52.52
2.00
70.96
B186
19.86
20.45
2.00
73.27
B187
37.40
30.63
2.00
67.87
B188
7.33
2.00
B189
6.74
106.26
2.00
32.05
B190
58.13
30.57
67.21
71.23
B191
22.27
22.62
2.00
62.07
B192
39.76
38.19
2.00
73.82
B193
41.87
34.91
2.00
76.95
B194
57.76
51.73
2.00
75.27
B195
44.47
29.99
2.00
72.72
B196
27.41
16.03
2.00
73.96
B197
34.74
25.97
48.53
55.74
B198
16.97
19.13
2.00
63.45
B199
46.71
38.38
2.00
45.03
B200
23.63
82.92
2.00
38.37
B201
30.49
41.02
54.95
59.22
B202
36.47
28.26
2.00
57.82
B203
8.36
25.00
2.00
58.46
B204
29.42
43.64
2.00
56.20
B205
62.59
31.62
2.00
41.89
B206
9.47
16.42
88.63
87.88
B207
12.80
13.72
68.35
66.36
B208
10.05
22.66
58.06
76.34
B209
24.98
23.74
99.21
102.27
B210
5.01
118.95
B211
7.83
21.64
36.16
48.72
B212
48.82
39.26
84.48
80.40
B213
39.50
40.12
48.00
43.64
B214
18.35
22.33
57.16
55.62
B215
33.00
46.28
2.00
53.83
B216
21.23
47.98
52.55
53.81
B217
15.68
17.95
68.49
70.09
B218
2.00
17.23
107.54
103.98
B219
30.15
23.26
50.98
40.93
B220
49.20
41.64
113.50
102.62
B221
8.11
28.75
91.16
91.58
B222
62.17
62.11
2.00
70.00
B223
15.35
19.31
61.66
56.53
B224
11.60
14.09
10.14
37.68
B225
37.64
41.81
2.00
27.98
B226
30.95
31.55
59.44
64.02
B227
89.49
90.68
77.31
80.15
B228
37.69
36.53
38.00
46.55
B229
48.65
47.05
81.47
73.13
B230
22.37
32.07
45.67
62.02
B231
48.53
40.79
37.35
64.18
B232
2.00
20.78
90.36
100.46
B233
7.16
16.93
97.79
101.97
B234
81.08
85.29
91.03
99.13
B235
63.60
63.36
92.63
91.33
B236
63.91
65.42
87.73
91.11
B237
108.08
107.30
74.73
71.85
B238
47.27
41.69
38.06
48.21
B239
86.56
62.01
69.33
68.83
B240
45.03
48.44
25.04
38.10
B241
82.80
72.57
50.45
51.79
B242
51.51
35.86
24.86
34.83
B243
41.18
47.46
39.72
47.23
B244
35.26
79.79
2.00
44.05
B245
41.41
39.89
75.70
89.12
B246
45.87
29.26
2.00
47.47
B247
63.01
66.86
90.24
83.00
B248
31.14
31.09
59.19
57.22
B249
63.56
45.70
55.14
54.42
B250
31.20
34.40
35.06
39.70
B251
38.56
42.26
29.08
51.67
B252
97.13
99.67
2.00
47.91