Luận án Tổng hợp và thử tác dụng sinh học của một số acid hydroxamic mang khung 2 - Oxoindolin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI 
ĐỖ THỊ MAI DUNG 
TỔNG HỢP VÀ THỬ TÁC DỤNG 
SINH HỌC CỦA MỘT SỐ ACID 
HYDROXAMIC MANG KHUNG 
2-OXOINDOLIN 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC 
HÀ NỘI, NĂM 2020 
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI 
ĐỖ THỊ MAI DUNG 
TỔNG HỢP VÀ THỬ TÁC DỤNG 
SINH HỌC CỦA MỘT SỐ ACID 
HYDROXAMIC MANG KHUNG 
2-OXOINDOLIN 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC 
Chuyên ngành : Hóa dược 
Mã số : 62720403 
Người hướng dẫn khoa học: 
 GS.TS. Nguyễn Hải Nam 
HÀ NỘI, NĂM 2020
 LỜI CAM ĐOAN 
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu khoa học của riêng tôi. Các 
số liệu được sử dụng phân tích trong luận án có nguồn gốc rõ ràng. Các kết quả này 
chưa từng được công bố trong bất kỳ nghiên cứu nào khác. 
 Nghiên cứu sinh 
 Đỗ Thị Mai Dung 
 LỜI CẢM ƠN 
Sau một thời gian thực hiện đề tài với nhiều nỗ lực và cố gắng, thời điểm 
hoàn thành luận án là lúc tôi xin phép được bày tỏ lòng biết ơn chân thành với 
những người đã dạy dỗ, hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian qua. 
Trước hết với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc nhất tôi xin bày tỏ lời cám 
ơn chân thành đến GS.TS. Nguyễn Hải Nam - Bộ môn Hóa Dược - trường Đại học 
Dược Hà Nội, người thầy đã trực tiếp hướng dẫn và tận tình chỉ bảo tôi trong thời 
gian thực hiện luận án này. 
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến các thầy giáo, cô giáo và các anh chị kỹ 
thuật viên của Bộ môn Hóa Dược - trường Đại học Dược Hà Nội, Khoa Hóa - Đại 
học Khoa học tự nhiên Hà Nội, Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Khoa 
Dược - Đại học Quốc gia Chungbuk - Hàn Quốc đã luôn giúp đỡ tạo điều kiện 
thuận lợi cho tôi thực hiện luận án tiến s ĩ. 
Cuối cùng tôi xin được gửi lời cám ơn sâu sắc đến chồng và gia đình thân 
yêu đã luôn động viên khích lệ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. 
Hà Nội, ngày 20 tháng 2 năm 2020 
Nghiên cứu sinh 
 Đỗ Thị Mai Dung 
 MỤC LỤC 
ĐẶT VẤN ĐỀ ......................................................................................................................... 1 
Chương 1. TỔNG QUAN..................................................................................................... 2 
1.1. HISTON DEACETYLASE.........................................................................................2 
1.1.1 Khái niệm ................................................................................................................2 
1.1.2. Phân loại .................................................................................................................3 
1.1.3. Cấu trúc các enzym histon deacetylase nhóm I, II và IV.................................4 
1.2. CÁC CHẤT ỨC CHẾ HISTON DEACETYLASE.................................................8 
1.2.1. Các acid hydroxamic ..........................................................................................12 
1.2.2. Các benzamid.......................................................................................................32 
1.2.3. Các peptid vòng...................................................................................................33 
1.2.4. Các ceton ..............................................................................................................34 
1.2.5. Các acid carboxylic.............................................................................................34 
1.2.6. Các nhóm chất khác ............................................................................................35 
1.3. PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP VÒNG TRIAZOL ................................................36 
1.3.1. Xúc tác..................................................................................................................37 
1.3.2. Phối tử...................................................................................................................38 
1.4. PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP ACID HYDROXAMIC TỪ ESTER .................39 
1.5. ĐỊNH HƯỚNG THIẾT KẾ CẤU TRÚC................................................................41 
Chương 2. NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG 
PHÁP NGHIÊN CỨU ........................................................................................................ 43 
2.1. NGUYÊN LIỆU..........................................................................................................43 
2.2. THIẾT BỊ.....................................................................................................................43 
2.3. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..............................................44 
2.3.1. Nội dung nghiên cứu...........................................................................................44 
2.3.2. Phương pháp nghiên cứu....................................................................................45 
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU............................................................................ 54 
3.1. KẾT QUẢ DỰ ĐOÁN TƯƠNG TÁC, TỔNG HỢP VÀ KHẲNG ĐỊNH 
CẤU TRÚC CÁC CHẤT..................................................................................................54 
3.1.1. Kết quả dự đoán tương tác của các chất với HDAC2.....................................54 
3.1.2. Tổng hợp hóa học................................................................................................55 
3.1.3. Kết quả phân tích dữ liệu phổ............................................................................80 
3.2. KẾT QUẢ THỬ TÁC DỤNG ỨC CHẾ ENZYM, ĐỘC TÍNH TẾ BÀO VÀ DỰ 
ĐOÁN MỘT SỐ THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC ........................................................107 
3.2.1. Kết quả thử tác dụng ức chế HDAC ...............................................................107 
3.2.2 Kết quả thử tác dụng độc tính trên một số dòng tế bào ung thư .................108 
3.2.3. Kết quả thử tác dụng độc tính trên tế bào thường .........................................110 
3.2.4. Kết quả dự đoán một số thông số dược động học .........................................110 
 Chương 4. BÀN LUẬN.....................................................................................................111 
4.1. TỔNG HỢP HOÁ HỌC VÀ KHẲNG ĐỊNH CẤU TRÚC CỦA CÁC CHẤT111 
4.1.1. Tổng hợp hóa học..............................................................................................111 
4.1.2. Khẳng định cấu trúc ..........................................................................................115 
4.2. HOẠT TÍNH SINH HỌC ........................................................................................125 
4.2.1. Bàn luận hoạt tính sinh học của dãy dẫn chất Ia-g và IIa-g........................125 
4.2.2. Bàn luận hoạt tính sinh học của dãy chất IIIa-g ...........................................129 
4.2.3. Bàn luận hoạt tính sinh học của các dãy dẫn chất IVa-c, Va-g, VIa-g .....132 
4.2.4. Bàn luận hoạt tính sinh học của các dãy dẫn chất VIIa-g và VIIIa-g .......136 
4.2.5. Bàn luận hoạt tính sinh học của các dãy dẫn chất IXa-g và Xa-c ..............139 
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .........................................................................................148 
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
DANH MỤC PHỤ LỤC 
 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT 
Từ viết tắt Nghĩa của từ (Từ gốc tiếng anh) 
ADME: Các thông số hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ 
(absorption, distribution, metabolism, and excretion) 
ADN: Acid deoxyribonucleic 
AR: Thụ thể androgen (androgen receptor) 
Arg: Agrinin 
BBB: Hàng rào máu não (brain blood barier) 
Cys : Cys tein 
C-Myc: Họ gen điều chỉnh và gen tiền ung thư 
logP: Hệ số phân bố phụ thuộc pH 
logD: Hệ số phân bố không phụ thuộc pH 
CHAP Peptid vòng chứa acid hydroxamic 
(Cyclo hydroxamic acid peptide) 
CuAAC: Phản ứng đóng vòng azid - alkyn có xúc tác Cu(I) 
(Copper(I)-catalyzed alkyne-azide cycloaddition) 
CTCL U lympho tế bào T ở da (cutaneous T cell lymphoma) 
CTPT Công thức phân tử 
DFT Lý thuyết phiếm hàm mật độ (density functional theory) 
DMF: Dimethylformamid 
DMSO: Dimethyl sulfoxid 
DNMT: Enzym ADN methyltransferase (DNA methyltransferase) 
E2F: Yếu tố phiên mã ở các tế bào nhân thật bậc cao 
(Eukaryotes transcription factors) 
EGFR: Thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu bì (epidermal growth factor receptor) 
ERα: Thụ thể estrogen alpha (estrogen receptor α) 
Gly: Glycin 
Glu: Acid glutamic 
HAT: Enzym histon acetyltransferase (histone acetyltransferase) 
HDAC: Enzym histon deacetylase (histone deacetylase) 
HIF-1α: Yếu tố cảm ứng sự giảm oxi máu 1- α (hypoxia-inducible factor 1- α) 
HMBC: Gắn kết dị hạt nhân qua nhiều liên kết 
(Heteronuclear multiple bond coherence) 
HMPT: Hexamethylphosphoramid 
HMT: Enzym histon methyl transferase (histone methyl transferase) 
 HSP-90: Protein sốc nhiệt - 90 (heat sock protein - 90) 
HSQC: Tương quan lượng tử bội dị hạt nhân 
(Heteronuclear multiple quantum coherence) 
KLPT Khối lượng phân tử 
Ile: Isoleucin 
Ku70: Protein chỉnh sửa Ku70 (DNA repair protein Ku70) 
Leu: Leucin 
Lys : Lys in 
MDB: Protein gắn methyl (methyl-binding protein) 
MeCN: Acetonitril 
Met: Methionin 
MSin3: Protein mSin3 
MW: Khối lượng phân tử (molecular weight) 
N-CoR: Chất đồng kìm hãm thụ thể trong nhân (nuclear receptor corepressor) 
NF-ĸB: Yếu tố kappa B trong nhân 
p53: Kháng thể chống khối u của tế bào p53 (cellular tumor antigen p53) 
PB: Tỷ lệ gắn kết protein (protein binding) 
PDB: Ngân hàng dữ liệu protein (protein data bank) 
Phe: Phenynalanin 
Pro: Prolin 
TPSA: Tổng diện tích bề mặt protein (total protein surface area) 
Rfx: Hồi lưu (Reflux) 
RMSD: Độ lệch căn quân bình phương (root mean square difference) 
RUNX3: Yếu tố phiên mã RUNX3 (transcription factor RUNX3) 
SAHA: Acid suberoylanilid hydroxamic 
Ser: Serin 
SMRT: Thụ thể của hóc môn retinoid hoặc thyroid 
(retinoid or thyroid-hormone receptors) 
Smad7: Protein Smad7 
TEA: Triethylamin 
Tyr: Tyrosin 
UDP: Enzym glucuronosyltransferase 
Val: Valin 
VD: Thể tích phân bố (volume of distribution) 
VEGFR: Yếu tố tăng trưởng mạch nội mô (vascular endothelial growth factor) 
 DANH MỤC CÁC BẢNG 
Bảng 2.1: Danh mục các hóa chất sử dụng trong luận án ............................................ 43 
Bảng 2.2: Bảng tỷ lệ các thành phần trong các dung dịch để định lượng tác dụng ức 
chế HDAC2 ........................................................................................................................ 51 
Bảng 3.1: Bảng tổng kết năng lượng liên kết dự đoán của các cấu trúc thiết kế với HDAC2
.............................................................................................................................................. 54 
Bảng 3.2: Dữ liệu phổ 2D NMR HMBC và HSQC của dẫn chất Ia. ......................... 81 
Bảng 3.3: Dữ liệu phổ 2D HMBC và HSQC của dẫn chất VIIa. ............................... 96 
Bảng 3.4: Dữ liệu phổ 2D HMBC và HSQC của dẫn chất IXa. ............................... 103 
Bảng 4.1: Kết quả thử độc tính tế bào của dãy chất Ia-g và IIa-g ............................ 126 
Bảng 4.2: Kết quả thử độc tính tế bào của dãy chất IIIa-g ........................................ 130 
Bảng 4.3: Kết quả thử tác dụng ức chế enzym HDAC2 và độc tính tế bào của các 
dãy dẫn chất IVa-c, Va-g, VIa-g................................................................................... 132 
Bảng 4.4: Kết quả dự đoán về độ tan và các thông số ADME của Va-f và VIc, VId
............................................................................................................................................ 136 
Bảng 4.5: Kết quả thử tác dụng ức chế enzym HDAC2 và độc tính tế bào của các 
dãy dẫn chất VIIa-g, VIIIa-g ........................................................................................ 137 
Bảng 4.6: Kết quả thử tác dụng ức chế HDAC2 và độc tính tế bào của các dãy dẫn 
chất IXa-g và Xa-c .......................................................................................................... 139 
Bảng 4.7: Kết quả thử tác dụng ức chế các loại enzym HDAC khác nhau của Xc. 140 
Bảng 4.8: Kết quả thử tác dụng độc tính trên tế bào thường của một số chất ......... 141 
Bảng 4.9: Kết quả nghiên cứu docking của hai chất IXg và Xc với HDAC1, 2, 6 và 
8 ......................................................................................................................................... 142 
Bảng 4.10: Kết quả dự đoán một số thông số lý hóa và thông số dược động học của 
chất IXg và Xc ................................................................................................................. 144 
 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ 
Sơ đồ 1.1: Sơ đồ phản ứng đóng vòng click có xúc tác Cu(I) ..................................... 36 
Sơ đồ 1.2: Sơ đồ tổng hợp acid benzohydroxamic........................................................ 40 
Sơ đồ 1.3: Sơ đồ tổng hợp acid hydroxamic sử dụng cột Dowex 50.......................... 40 
Sơ đồ 1.4: Sơ đồ tổng hợp acid hydroxamic từ một số ester có khả năng phản ứng mạnh
.............................................................................................................................................. 40 
Sơ đồ 1.5: Sơ đồ tổng hợp acid hydroxamic có thêm xúc tác KCN ........................... 41 
Sơ đồ 1.6: Sơ đồ tổng hợp acid hydroxamic sử dụng sóng vi sóng ............................ 41 
Sơ đồ 3.1. Sơ đồ tổng hợp dãy chất Ia-g ........................................................................ 55 
Sơ đồ 3.2. Sơ đồ tổng hợp dãy chất IIa-g ...................................................................... 58 
Sơ đồ 3.3. Sơ đồ tổng hợp dãy chất IIIa-g ..................................................................... 61 
Sơ đồ 3.4. Sơ đồ tổng hợp các dãy chất IVa-c, Va-g, VIa-g, VIIa-g, VIIIa-g ........ 65 
Sơ đồ 3.5. Sơ đồ tổng hợp dãy chất IXa-g ..................................................................... 75 
Sơ đồ 3.6. Sơ đồ tổng hợp dãy chất Xa-c ....................................................................... 78 
Sơ đồ 4.1. Cơ chế phản ứng alkyl hoá .......................................................................... 111 
Sơ đồ 4.2. Cơ chế phản ứng azid hoá............................................................................ 112 
Sơ đồ 4.3. Sơ đồ cơ chế phản ứng tạo acid hydroxamic từ ester............................... 114 
 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ 
Hình 1.1: Hình biểu diễn cơ chế deacetyl hoá lysin của HDAC ................................... 2 
Hình 1.2: Mô hình cấu trúc trung tâm hoạt động của HDAC2...................................... 4 
Hình 1.3: Cấu trúc trung tâm hoạt động của HDAC8..................................................... 5 
Hình 1.4: Hình ảnh bề mặt của các HDAC1, 2, 3 và 8 ................................................... 6 
Hình 1.5: Cấu trúc vùng trung tâm hoạt động của HDAC6 và HDAC10 .................... 7 
Hình 1.6: Cấu trúc 3 phần chính của các chất ức chế HDAC ......... ... , 27,86, 25,50, 24,88 
c. R = 5-Cl 169,01, 162,38 142,72 ÷ 111,26 49,30, 34,82, 32,09, 29,43, 27,84, 25,48, 24,86 
d. R = 5-Br 169,01, 162,26 142,56 ÷ 111,74 49,30, 34,80, 32,10, 29,44, 27,86, 25,48, 24,86 
e. R = 5-CH3 168,99, 162,72 143,56 ÷ 109,37 49,26, 34,66, 32,10, 29,44, 27,86, 25,47, 24,86 20,46 (CH3) 
f. R = 5-OCH3 168,99, 162,61 155,21 ÷ 110,22 49,27, 34,70, 32,08, 29,44, 27,85, 25,47, 24,86 55,65 (OCH3) 
g. R = 7-Cl 169,03, 163,64 143,28 ÷ 114,80 49,25, 37,08, 32,13, 29,48, 27,88,25,44, 24,91 
IX a. R = H 162,83, 162,56 143,43 ÷ 109,61 52,49, 34,66 
b. R = 5-F 162,64 158,95 ÷ 110,64 52,47, 34,77 
c. R = 5-Cl 166,56, 162,45 143,80 ÷ 111,22 52,50, 34,81 
d. R = 5-Br 162,52, 162,35 142,56 ÷ 111,71 52,49, 34,79 
e. R = 5-CH3 162,78 143,55 ÷ 109,36 52,45, 34,66 20,50 (CH3) 
f. R = 5-OCH3 162,67 155,24 ÷ 110,24 52,48, 34,71 55,67 (OCH3) 
g. R = 7-Cl 163,89, 162,54 143,89 ÷ 114,65 52,43, 37,02 
X a. R = H 162,00 143,22 ÷ 109,92 52,50, 34,78 64,54 (NOCH3) 
b. R = 5-F 161,57, 158,72 156,82 ÷ 110,61 52,32, 34,74 64,43 (NOCH3) 
c. R = 5-Cl 161,62 143,15 ÷ 111,48 52,49, 34,91 64,83 (NOCH3) 
 PL-9 
 Phụ lục 4.1: Phổ MS của chất 3.2a 
 PL-10 
Phụ lục 4.2: Phổ 1H-NMR của chất 3.2a 
Phụ lục 4.3: Phổ 1H-NMR của chất 3.2a 
 PL-11 
Phụ lục 5.1: Phổ IR của chất Ia 
Phụ lục 5.2: Phổ MS của chất Ia 
 PL-12 
Phụ lục 5.3: Phổ 1H-NM R của chất Ia 
Phụ lục 5.4: Phổ 13C-NM R của chất Ia 
 PL-13 
Phụ lục 5.5: Phổ HMBC của chất Ia 
Phụ lục 5.6: Phổ HSQC của chất Ia 
 PL-14 
Phụ lục 6.1: Phổ IR của chất Ib 
Phụ lục 6.2: Phổ MS của chất Ib 
 PL-15 
Phụ lục 6.3: Phổ 1H-NM R của chất Ib 
Phụ lục 6.4: Phổ 13C-NM R của chất Ib 
 PL-16 
Phụ lục 7.1: Phổ IR của chất Ic 
Phụ lục 7.2: Phổ MS của chất Ic 
 PL-17 
Phụ lục 7.3: Phổ 1H-NM R của chất Ic 
Phụ lục 7.4: Phổ 13C-NM R của chất Ic 
 PL-18 
Phụ lục 8.1: Phổ IR của chất Id 
Phụ lục 8.2: Phổ MS của chất Id 
 PL-19 
Phụ lục 8.3: Phổ 1H-NM R của chất Id 
Phụ lục 8.4: Phổ 13C-NM R của chất Id 
 PL-20 
Phụ lục 9.1: Phổ IR của chất Ie 
Phụ lục 9.2: Phổ MS của chất Ie 
 PL-21 
Phụ lục 9.3: Phổ 1H-NM R của chất Ie 
Phụ lục 9.4: Phổ 13C-NM R của chất Ie 
 PL-22 
Phụ lục 10.1: Phổ IR của chất If 
Phụ lục 10.2: Phổ MS của chất If 
 PL-23 
Phụ lục 10.3: Phổ 1H-NM R của chất If 
Phụ lục 10.4: Phổ 13C-NM R của chất If 
 PL-24 
Phụ lục 11.1: Phổ IR của chất Ig 
Phụ lục 11.2: Phổ MS của chất Ig 
 PL-25 
Phụ lục 11.3: Phổ 1H-NM R của chất Ig 
Phụ lục 11.4: Phổ 13C-NM R của chất Ig 
 PL-26 
Phụ lục 12.1: Phổ IR của chất IIa 
Phụ lục 12.2: Phổ MS của chất IIa 
 PL-27 
Phụ lục 12.3: Phổ 1H-NM R của chất IIa 
 Phụ lục 12.4: Phổ 13C-NM R của chất IIa 
 PL-28 
Phụ lục 13.1: Phổ IR của chất IIb 
Phụ lục 13.2: Phổ MS của chất IIb 
 PL-29 
Phụ lục 13.3: Phổ 1H-NM R của chất IIb 
Phụ lục 13.4: Phổ 13C-NM R của chất IIb 
 PL-30 
Phụ lục 14.1: Phổ IR của chất IIc 
Phụ lục 14.2: Phổ MS của chất IIc 
 PL-31 
Phụ lục 14.3: Phổ 1H-NM R của chất IIc 
Phụ lục 14.4: Phổ 13C-NM R của chất IIc 
 PL-32 
Phụ lục 15.1: Phổ IR của chất IId 
Phụ lục 15.2: Phổ MS của chất IId 
Ten may: GX-PerkinElmer-USA Resolution : 4cm-1
BO MON HOA VAT LIEU-KHOA HOA-TRUONG DHKHTN
Ten mau:
Nguoi do : Phan Thi Tuyet Mai DT:09 76898472
36D
4000. 0 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600. 0
0.0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
52. 0
cm -1
%T 
3435
2942
2352
1723
1627
1604
1516
1466
1437 1333
1179
1095
1063
1014
981
900
850
809
729
704
689
646
633
 PL-33 
Phụ lục 15.3: Phổ 1H-NM R của chất IId 
Phụ lục 15.4: Phổ 13C-NM R của chất IId 
 PL-34 
Phụ lục 16.1: Phổ IR của chất IIe 
Phụ lục 16.2: Phổ MS của chất IIe 
 PL-35 
Phụ lục 16.3: Phổ 1H-NM R của chất IIe 
Phụ lục 16.4: Phổ 13C-NM R của chất IIe 
 PL-36 
Phụ lục 17.1: Phổ IR của chất IIf 
Phụ lục 17.2: Phổ MS của chất IIf 
Ten may: GX-PerkinElmer-USA Resolution: 4cm-1
BO MON HOA VAT LIEU-KHOA HOA-TRUONG DHKHTN
Ten mau:
Nguoi do : Phan Thi Tuyet Mai DT:0976898472
36G
4000.0 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600.0
0.0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70.0
cm-1
%T 
34 13
32 14
29 42
23 51
16 99
16 17
15 95
14 78
13 48
12 92
12 30
11 86
11 64
11 34
10 96
10 48
10 18
98 4
90 7
87 5
83 1
81 1
74 2
64 7
63 2
30 18
 PL-37 
Phụ lục 17.3: Phổ 1H-NM R của chất IIf 
Phụ lục 17.4: Phổ 13C-NM R của chất IIf 
 PL-38 
Phụ lục 18.1: Phổ IR của chất IIg 
Phụ lục 18.2: Phổ MS của chất IIg 
Ten may: GX-Perkin Elmer-USA Reso lution : 4cm-1
BO MON HOA VAT LIEU-KHOA HOA-TRUONG DHKHTN
Ten mau:
Nguoi do : Phan Thi Tuyet Mai DT:0976 89 84 72
36 H
4000. 0 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600. 0
0.0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100. 0
cm -1
%T 
3307
2938
1722
1662
1624
1601
1514
1470
1442
1421
1373
1343
1176
1143
1104
1080
1051
1021
985
909
859
835
794
727
714
649
633
3204
3018
 PL-39 
Phụ lục 18.3: Phổ 1H-NM R của chất IIg 
Phụ lục 18.4: Phổ 13C-NM R của chất IIg 
 PL-40 
Phụ lục 19.1: Phổ IR của chất IIIa 
Phụ lục 19.2: Phổ MS của chất IIIa 
 PL-41 
Phụ lục 19.3: Phổ 1H-NM R của chất IIIa 
Phụ lục 19.4: Phổ 13C-NM R của chất IIIa 
 PL-42 
Phụ lục 20.1: Phổ IR của chất IIIb 
Phụ lục 20.2: Phổ MS của chất IIIb 
 PL-43 
Phụ lục 20.3: Phổ 1H-NM R của chất IIIb 
Phụ lục 20.4: Phổ 13C-NM R của chất IIIb 
 PL-44 
Phụ lục 21.1: Phổ IR của chất IIIc 
Phụ lục 21.2: Phổ MS của chất IIIc 
 PL-45 
Phụ lục 21.3: Phổ 1H-NM R của chất IIIc 
Phụ lục 21.4: Phổ 13C-NM R của chất IIIc 
 PL-46 
Phụ lục 22.1: Phổ IR của chất IIId 
Phụ lục 22.2: Phổ MS của chất IIId 
 PL-47 
Phụ lục 22.3: Phổ 1H-NM R của chất IIId 
Phụ lục 22.4: Phổ 13C-NM R của chất IIId 
 PL-48 
Phụ lục 23.1: Phổ IR của chất IIIe 
Phụ lục 23.2: Phổ MS của chất IIIe 
 PL-49 
Phụ lục 23.3: Phổ 1H-NM R của chất IIIe 
Phụ lục 23.4: Phổ 13C-NM R của chất IIIe 
 PL-50 
Phụ lục 24.1: Phổ IR của chất IIIf 
Phụ lục 24.2: Phổ MS của chất IIIf 
 PL-51 
Phụ lục 24.3: Phổ 1H-NM R của chất IIIf 
Phụ lục 24.4: Phổ 13C-NM R của chất IIIf 
 PL-52 
Phụ lục 25.1: Phổ IR của chất IIIg 
Phụ lục 25.2: Phổ MS của chất IIIg 
 PL-53 
Phụ lục 25.3: Phổ 1H-NM R của chất IIIg 
Phụ lục 25.4: Phổ 13C-NM R của chất IIIg 
 PL-54 
Phụ lục 26.1: Phổ IR của chất IVa 
Phụ lục 26.2: Phổ MS của chất IVa 
 PL-55 
Phụ lục 26.3: Phổ 1H-NM R của chất IVa 
Phụ lục 26.4: Phổ 13C-NM R của chất IVa 
 PL-56 
Phụ lục 27.1: Phổ IR của chất IVb 
Phụ lục 27.2: Phổ MS của chất IVb 
 PL-57 
Phụ lục 27.3: Phổ 1H-NM R của chất IVb 
Phụ lục 27.4: Phổ 13C-NM R của chất IVb 
 PL-58 
Phụ lục 28.1: Phổ IR của chất IVc 
Phụ lục 28.2: Phổ MS của chất IVc 
 PL-59 
Phụ lục 28.3: Phổ 1H-NM R của chất IVc 
Phụ lục 28.4: Phổ 13C-NM R của chất IVc 
 PL-60 
Phụ lục 29.1: Phổ IR của chất Va 
Phụ lục 29.2: Phổ MS của chất Va 
 PL-61 
Phụ lục 29.3: Phổ 1H-NM R của chất Va 
Phụ lục 29.4: Phổ 13C-NM R của chất Va 
 PL-62 
Phụ lục 30.1: Phổ IR của chất Vb 
Phụ lục 30.2: Phổ MS của chất Vb 
 PL-63 
Phụ lục 30.3: Phổ 1H-NM R của chất Vb 
Phụ lục 30.4: Phổ 13C-NM R của chất Vb 
 PL-64 
Phụ lục 31.1: Phổ IR của chất Vc 
Phụ lục 31.2: Phổ MS của chất Vc 
 PL-65 
Phụ lục 31.3: Phổ 1H-NM R của chất Vc 
Phụ lục 31.4: Phổ 13C-NM R của chất Vc 
 PL-66 
Phụ lục 32.1: Phổ IR của chất Vd 
Phụ lục 32.2: Phổ MS của chất Vd 
 PL-67 
Phụ lục 32.3: Phổ 1H-NM R của chất Vd 
Phụ lục 32.4: Phổ 13C-NM R của chất Vd 
 PL-68 
Phụ lục 33.1: Phổ IR của chất Ve 
Phụ lục 33.2: Phổ MS của chất Ve 
 PL-69 
Phụ lục 33.3: Phổ 1H-NM R của chất Ve 
Phụ lục 33.4: Phổ 13C-NM R của chất Ve 
 PL-70 
Phụ lục 34.1: Phổ IR của chất Vf 
Phụ lục 34.2: Phổ MS của chất Vf 
 PL-71 
Phụ lục 34.3: Phổ 1H-NM R của chất Vf 
Phụ lục 34.4: Phổ 13C-NM R của chất Vf 
 PL-72 
Phụ lục 35.1: Phổ IR của chất Vg 
Phụ lục 35.2: Phổ MS của chất Vg 
 PL-73 
Phụ lục 35.3: Phổ 1H-NM R của chất Vg 
Phụ lục 35.4: Phổ 13C-NM R của chất Vg 
 PL-74 
Phụ lục 36.1: Phổ IR của chất VIa 
Phụ lục 36.2: Phổ MS của chất VIa 
 PL-75 
Phụ lục 36.3: Phổ 1H-NM R của chất VIa 
Phụ lục 36.4: Phổ 13C-NM R của chất VIa 
 PL-76 
Phụ lục 37.1: Phổ IR của chất VIb 
Phụ lục 37.2: Phổ MS của chất VIb 
 PL-77 
Phụ lục 37.3: Phổ 1H-NM R của chất VIb 
Phụ lục 73.4: Phổ 13C-NM R của chất VIb 
 PL-78 
Phụ lục 38.1: Phổ IR của chất VIc 
Phụ lục 38.2: Phổ MS của chất VIc 
 PL-79 
Phụ lục 38.3: Phổ 1H-NM R của chất VIc 
Phụ lục 38.4: Phổ 13C-NM R của chất VIc 
 PL-80 
Phụ lục 39.1: Phổ IR của chất VId 
Phụ lục 39.2: Phổ MS của chất VId 
 PL-81 
Phụ lục 39.3: Phổ 1H-NM R của chất VId 
Phụ lục 39.4: Phổ 13C-NM R của chất VId 
 PL-82 
Phụ lục 40.1: Phổ IR của chất VIe 
Phụ lục 40.2: Phổ MS của chất VIe 
 PL-83 
Phụ lục 40.3: Phổ 1H-NM R của chất VIe 
Phụ lục 40.4: Phổ 13C-NM R của chất VIe 
 PL-84 
Phụ lục 41.1: Phổ IR của chất VIf 
Phụ lục 41.2: Phổ MS của chất VIf 
 PL-85 
Phụ lục 41.3: Phổ 1H-NM R của chất VIf 
Phụ lục 41.4: Phổ 13C-NM R của chất VIf 
 PL-86 
Phụ lục 42.1: Phổ IR của chất VIg 
Phụ lục 41.2: Phổ MS của chất VIg 
 PL-87 
Phụ lục 42.3: Phổ 1H-NM R của chất VIg 
Phụ lục 42.4: Phổ 13C-NM R của chất VIg 
 PL-88 
Phụ lục 43.1: Phổ IR của chất VIIa 
Phụ lục 43.2: Phổ MS của chất VIIa 
 PL-89 
Phụ lục 43.3: Phổ 1H-NM R của chất VIIa 
Phụ lục 43.4: Phổ 13C-NM R của chất VIIa 
 PL-90 
Phụ lục 43.5: Phổ HM BC của chất VIIa 
Phụ lục 43.6: Phổ HSQC của chất VIIa 
 PL-91 
Phụ lục 44.1: Phổ IR của chất VIIb 
Phụ lục 44.2: Phổ MS của chất VIIb 
 PL-92 
Phụ lục 44.3: Phổ 1H-NM R của chất VIIb 
Phụ lục 44.4: Phổ 13C-NM R của chất VIIb 
 PL-93 
Phụ lục 45.1: Phổ IR của chất VIIc 
Phụ lục 45.2: Phổ MS của chất VIIc 
 PL-94 
Phụ lục 45.3: Phổ 1H-NM R của chất VIIc 
Phụ lục 45.4: Phổ 13C-NM R của chất VIIc 
 PL-95 
Phụ lục 46.1: Phổ IR của chất VIId 
Phụ lục 46.2: Phổ MS của chất VIId 
 PL-96 
Phụ lục 46.3: Phổ 1H-NM R của chất VIId 
Phụ lục 46.4: Phổ 13C-NM R của chất VIId 
 PL-97 
Phụ lục 47.1: Phổ IR của chất VIIe 
Phụ lục 47.2: Phổ MS của chất VIIe 
 PL-98 
Phụ lục 47.3: Phổ 1H-NM R của chất VIIe 
Phụ lục 47.4: Phổ 13C-NM R của chất VIIe 
 PL-99 
Phụ lục 48.1: Phổ IR của chất VIIf 
Phụ lục 48.2: Phổ MS của chất VIIf 
 PL-100 
Phụ lục 48.3: Phổ 1H-NM R của chất VIIf 
Phụ lục 48.4: Phổ 13C-NM R của chất VIIf 
 PL-101 
Phụ lục 49.1: Phổ IR của chất VIIg 
Phụ lục 49.2: Phổ MS của chất VIIg 
 PL-102 
Phụ lục 49.3: Phổ 1H-NM R của chất VIIg 
Phụ lục 49.4: Phổ 13C-NM R của chất VIIg 
 PL-103 
Phụ lục 50.1: Phổ IR của chất VIIIa 
Phụ lục 50.2: Phổ MS của chất VIIIa 
 PL-104 
Phụ lục 50.3: Phổ 1H-NM R của chất VIIIa 
 Phụ lục 50.4: Phổ 13C-NM R của chất VIIIa 
 PL-105 
Phụ lục 51.1: Phổ IR của chất VIIIb 
Phụ lục 51.2: Phổ MS của chất VIIIb 
 PL-106 
Phụ lục 51.3: Phổ 1H-NM R của chất VIIIb 
Phụ lục 51.4: Phổ 13C-NM R của chất VIIIb 
 PL-107 
Phụ lục 52.1: Phổ IR của chất VIIIc 
Phụ lục 52.2: Phổ MS của chất VIIIc 
 PL-108 
Phụ lục 52.3: Phổ 1H-NM R của chất VIIIc 
Phụ lục 52.4: Phổ 13C-NM R của chất VIIIc 
 PL-109 
Phụ lục 53.1: Phổ IR của chất VIIId 
Phụ lục 53.2: Phổ MS của chất VIIId 
 PL-110 
Phụ lục 53.3: Phổ 1H-NM R của chất VIIId 
Phụ lục 53.4: Phổ 13C-NM R của chất VIIId 
 PL-111 
Phụ lục 54.1: Phổ IR của chất VIIIe 
Phụ lục 54.2: Phổ MS của chất VIIIe 
 PL-112 
Phụ lục 54.3: Phổ 1H-NM R của chất VIIIe 
Phụ lục 54.4: Phổ 13C-NM R của chất VIIIe 
 PL-113 
Phụ lục 55.1: Phổ IR của chất VIIIf 
Phụ lục 55.2: Phổ MS của chất VIIIf 
 PL-114 
Phụ lục 55.3: Phổ 1H-NM R của chất VIIIf 
Phụ lục 55.4: Phổ 13C-NM R của chất VIIIf 
 PL-115 
Phụ lục 56.1: Phổ IR của chất VIIIg 
Phụ lục 56.2: Phổ MS của chất VIIIg 
 PL-116 
Phụ lục 56.3: Phổ 1H-NM R của chất VIIIg 
Phụ lục 56.4: Phổ 13C-NM R của chất VIIIg 
 PL-117 
Phụ lục 57.1: Phổ MS của chất 3.7 
Phụ lục 57.2: Phổ 1H-NM R của chất 3.7 
 PL-118 
Phụ lục 57.3: Phổ 13C-NM R của chất 3.7 
Phụ lục 58.1: Phổ MS của chất 3.24 
 PL-119 
Phụ lục 58.2: Phổ 1H-NM R của chất 3.24 
Phụ lục 58.3: Phổ 13C-NM R của chất 3.24 
 PL-120 
Phụ lục 59.1: Phổ MS của chất 3.25a 
Phụ lục 59.2: Phổ 1H-NM R của chất 3.25a 
 PL-121 
Phụ lục 59.3: Phổ 13C-NM R của chất 3.25a 
 PL-122 
Phụ lục 60.1: Phổ IR của chất IXa 
Phụ lục 60.2: Phổ MS của chất IXa 
 PL-123 
Phụ lục 60.3: Phổ 1H-NM R của chất IXa 
Phụ lục 60.4: Phổ 13C-NM R của chất IXa 
 PL-124 
Phụ lục 60.5: Phổ HM BC của chất IXa 
Phụ lục 60.6: Phổ HSQC của chất IXa 
 PL-125 
Phụ lục 61.1: Phổ IR của chất IXb 
Phụ lục 61.2: Phổ MS của chất IXb 
 PL-126 
Phụ lục 61.3: Phổ 1H-NM R của chất IXb 
Phụ lục 61.4: Phổ 13C-NM R của chất IXb 
 PL-127 
Phụ lục 62.1: Phổ IR của chất IXc 
Phụ lục 62.2: Phổ MS của chất IXc 
 PL-128 
Phụ lục 62.3: Phổ 1H-NM R của chất IXc 
Phụ lục 62.4: Phổ 13C-NM R của chất IXc 
 PL-129 
Phụ lục 63.1: Phổ IR của chất IXd 
Phụ lục 63.2: Phổ MS của chất IXd 
 PL-130 
Phụ lục 63.3: Phổ 1H-NM R của chất IXd 
Phụ lục 63.4: Phổ 13C-NM R của chất IXd 
 PL-131 
Phụ lục 64.1: Phổ IR của chất IXe 
Phụ lục 64.2: Phổ MS của chất IXe 
 PL-132 
Phụ lục 64.3: Phổ 1H-NM R của chất IXe 
Phụ lục 64.4: Phổ 13C-NM R của chất IXe 
 PL-133 
Phụ lục 65.1: Phổ IR của chất IXf 
Phụ lục 65.2: Phổ MS của chất IXf 
 PL-134 
Phụ lục 65.3: Phổ 1H-NM R của chất IXf 
Phụ lục 65.4: Phổ 13C-NM R của chất IXf 
 PL-135 
Phụ lục 66.1: Phổ IR của chất IXg 
Phụ lục 66.2: Phổ MS của chất IXg 
 PL-136 
Phụ lục 66.3: Phổ 1H-NM R của chất IXg 
Phụ lục 66.4: Phổ 13C-NM R của chất IXg 
 PL-137 
Phụ lục 67.1: Phổ IR của chất Xa 
Phụ lục 67.2: Phổ MS của chất Xa 
 PL-138 
Phụ lục 67.3: Phổ 1H-NM R của chất Xa 
Phụ lục 67.4: Phổ 13C-NM R của chất Xa 
 PL-139 
Phụ lục 68.1: Phổ IR của chất Xb 
Phụ lục 68.2: Phổ MS của chất Xb 
 PL-140 
Phụ lục 68.3: Phổ 1H-NM R của chất Xb 
Phụ lục 68.4: Phổ 13C-NM R của chất Xb 
 PL-141 
Phụ lục 69.1: Phổ IR của chất Xc 
Phụ lục 69.2: Phổ MS của chất Xc 
 PL-142 
Phụ lục 69.3: Phổ 1H-NM R của chất Xc 
Phụ lục 69.4: Phổ 13C-NM R của chất Xc 
 PL-143 
Ghi chú: Dãy Ia-g tương ứng với dãy chất 35a-h 
Phụ lục 70: Giấy chứng nhận kết quả hoạt tính sinh học của các chất Ia-g 
 PL-144 
Ghi chú: Dãy IIa-g tương ứng với 36a-h 
Phụ lục 71: Giấy chứng nhận kết quả hoạt tính sinh học của các chất IIa-g 
 PL-145 
Ghi chú: Dãy IIIa-g tương ứng với 40a-h 
Phụ lục 72. Giấy chứng nhận kết quả hoạt tính sinh học của các chất IIIa-g 
 PL-146 
Ghi chú: Dãy IXa-g tương ứng với 56a-h, Va-g tương ứng với 48a-h 
Phụ lục 73: Giấy chứng nhận kết quả hoạt tính sinh học của các chất Va-g, IXa-g 
 PL-147 
Ghi chú: Dãy IVa-c tương ứng với 47a-c, VIa-g tương ứng với 49a-h 
Phụ lục 74: Giấy chứng nhận kết quả hoạt tính sinh học của các chất IVa-c, VIa-g 
 PL-148 
Ghi chú: Dãy Xa-c tương ứng với 50a-c, VIIa-g tương ứng với 51a-h, VIIIa-g tương ứng với 52a-h 
Phụ lục 75: Giấy chứng nhận kết quả hoạt tính sinh học của các chất VIIa-g, VIIIa-g, Xa-c