Nghiên cứu đặc điểm điện não đồ và một số đa hình trên gen comt, Znf804a ở bệnh nhân tâm thần phân liệt

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO	BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
ĐINH VIỆT HÙNG
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM ĐIỆN NÃO ĐỒ VÀ MỘT SỐ ĐA HÌNH TRÊN GEN COMT, ZNF804A Ở BỆNH NHÂN TÂM THẦN PHÂN LIỆT
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI - 2020
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO	BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
ĐINH VIỆT HÙNG
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM ĐIỆN NÃO ĐỒ VÀ MỘT SỐ ĐA HÌNH TRÊN GEN COMT, ZNF804A Ở BỆNH NHÂN 
TÂM THẦN PHÂN LIỆT
Chuyên ngành: Khoa học Thần kinh
Mã số: 9720159
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS. TS. TRẦN HẢI ANH
GS. TS. CAO TIẾN ĐỨC
HÀ NỘI - 2020
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu khoa học của tôi. Các số liệu nêu trong luận án có nguồn gốc rõ ràng, đã công bố theo đúng quy định. Các kết quả nghiên cứu trong luận án do tôi tự tìm hiểu, phân tích một cách trung thực, phù hợp với thực tiễn của Việt Nam. Các kết quả này chưa từng được công bố trong bất kỳ nghiên cứu khoa học nào. Nếu có gì sai trái tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật.
Hà Nội, ngày 20 tháng 06 năm 2020
 Tác giả luận án
 Đinh Việt Hùng
LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình học tập và hoàn thành luận án, tôi đã nhận được nhiều sự hướng dẫn, giúp đỡ, tạo điều kiện của các thầy giáo, cô giáo và nhà khoa học trong nước. Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được bày tỏ lòng cảm ơn chân thành tới Ban Giám đốc Học viện Quân y, Ban Giám đốc Bệnh viện Quân y 103, Phòng Sau đại học đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi được học tập, nghiên cứu và thực hiện đề tài.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Phó giáo sư -Tiến sĩ Trần Hải Anh, Giáo sư - Tiến sĩ Cao Tiến Đức, Phó giáo sư - Tiến sĩ Bùi Quang Huy, Phó giáo sư - Tiến sĩ Nguyễn Sinh Phúc, Phó giáo sư - Tiến sĩ Ngô Ngọc Tản, Tiến sĩ Nguyễn Minh Hải, Tiến sĩ Đặng Tiến Trường, Tiến sĩ Nguyễn Lê Chiến là những người thầy đã trực tiếp hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận án.
Tôi xin chân thành biết ơn các thầy, cô giáo và cán bộ nhân viên Bộ môn-Khoa Tâm thần Học viện Quân y đã tạo mọi điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn gia đình, các đồng nghiệp, bạn bè và người thân luôn bên cạnh cổ vũ động viên tôi trong suốt thời gian học tập.
Hà Nội, ngày 20 tháng 06 năm 2020
Tác giả luận án
Đinh Việt Hùng
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Viết tắt
Viết đầy đủ
Tiếng Việt
ADN
Deoxyribonucleic acid
Axit deoxy ribonucleic
C
Central 
Trung tâm
C4
Component 4 
Yếu tố 4
COMT
Catechol-O-Methyltransferase
CS.
Cộng sự
DISC1
Disrupted in schizophrenia 1
EEG
Electroencephalogram 
Điện não đồ 
EEGLAB
ElectroencephalographyLaboratory
F
Frontal 
Trán 
FFT
Fast Fourier Transform 
Biến đổi Fourier nhanh
Fp
Frontal Parietal 
Trán đỉnh
GABA
Gamma Aminobutyric Acid
Axit gamma amino butyric
GMR
Glutamate Metabotropic Receptor 
Thụ thể chuyển hóa glutamat
ICD-10
International Classification of Diseases-10 
Hệ thống phân loại bệnh quốc tế phiên bản 10
MATLAB
MATrix LABoratory
MRI
Magnetic Resonance Imaging 
Cộng hưởng từ 
O
Occipital 
Chẩm 
P
Parietal 
Đỉnh 
PCR
Polymerase Chain Reaction 
Phản ứng chuỗi polymerase
PRODH
Proline Dehydrogenase
PSD
Power Spectral Density 
Phổ công suất
SNP
Single Nucleotide Polymorphism 
Đa hình đơn
T
Temporal 
Thái dương
TTPL
Tâm thần phân liệt
ZNF804A
Zinc Finger Protein 804A 
DANH MỤC CÁC BẢNG 
Bảng
 Tên bảng
 Trang
Bảng 2.1. Cặp mồi xuôi-ngược sử dụng trong PCR cho rs165599 gen COMT và rs1344706 gen ZNF804A	48
Bảng 2.2. Cài đặt các thông số kỹ thuật ban đầu đối với ghi điện não đồ	53
Bảng 2.3. Chu trình nhiệt BigDye	59
Bảng 3.1. Phân bố về tuổi ở hai nhóm nghiên cứu	62
Bảng 3.2. Phân bố về giới ở hai nhóm nghiên cứu	62
Bảng 3.3. Đặc điểm về tiền sử bản thân ở bệnh nhân TTPL	63
Bảng 3.4. Tần suất xuất hiện các loại ảo giác ở bệnh nhân TTPL	64
Bảng 3.5. Số loại ảo giác xuất hiện đồng thời ở bệnh nhân TTPL	65
Bảng 3.6. Phân loại nội dung của ảo thanh ở bệnh nhân TTPL	65
Bảng 3.7. Sự chi phối hành vi của các loại ảo thanh ở bệnh nhân TTPL.	66
Bảng 3.8. Tần suất xuất hiện các loại hoang tưởng ở bệnh nhân TTPL	66
Bảng 3.9. Số loại hoang tưởng xuất hiện đồng thời ở bệnh nhân TTPL	67
Bảng 3.10. Sự chi phối hành vi của các loại hoang tưởng ở bệnh nhân TTPL	68
Bảng 3.11. Đặc điểm về rối loạn cảm xúc ở bệnh nhân TTPL	68
Bảng 3.12. Đặc điểm của hoạt động có ý chí ở bệnh nhân TTPL	69
Bảng 3.13. Các triệu chứng âm tính ở bệnh nhân TTPL	69
Bảng 3.14. Tần suất alen của rs1344706 ở hai nhóm nghiên cứu	100
Bảng 3.15. Tần suất alen của rs1344706 ở nam giới hai nhóm nghiên cứu	101
Bảng 3.16. Tần suất alen của rs1344706 ở nữ giới hai nhóm nghiên cứu	101
Bảng 3.17. Phân bố kiểu gen của rs1344706 ở hai nhóm nghiên cứu	102
Bảng 3.18. Phân bố kiểu gen của rs1344706 ở nam giới hai nhóm nghiên cứu	102
Bảng 3.19. Phân bố kiểu gen của rs1344706 ở nữ giới hai nhóm nghiên cứu	103
Bảng 3.20. Tần suất alen của đa hình rs165599 ở hai nhóm nghiên cứu	105
Bảng 3.21. Tần suất alen của đa hình rs165599 ở nam giới hai nhóm nghiên cứu	106
Bảng 3.22. Tần suất alen của đa hình rs165599 ở nữ giới hai nhóm nghiên cứu	106
Bảng
 Tên bảng
 Trang
Bảng 3.23. Phân bố kiểu gen của đa hình rs165599 ở hai nhóm nghiên cứu	107
Bảng 3.24. Phân bố kiểu gen của đa hình rs165599 ở nam giới hai nhóm nghiên cứu	107
Bảng 3.25. Phân bố kiểu gen đa hình rs165599 ở nữ giới hai nhóm nghiên cứu	108
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình
Tên hình
Trang
Hình 2.1. Hệ thống Neurofax EEG-9000 ghi điện não đồ	46
Hình 2.2. Sơ đồ vị trí đặt các điện cực theo hệ thống 10 - 20%	52
Hình 2.3. Cửa sổ nhập thông tin sau khi khởi động chương trình	52
Hình 2.4. Hình ảnh hiện thị quá trình ghi điện não đồ (ảnh chụp màn hình)	53
Hình 3.1. Đặc điểm tiền sử gia đình ở bệnh nhân TTPL	64
Hình 3.2. Năng lượng sóng alpha ở điện não đồ nền	70
Hình 3.3. Năng lượng sóng alpha ở nghiệm pháp kích thích ánh sáng	71
Hình 3.4. Năng lượng sóng delta ở điện não đồ nền	72
Hình 3.5. Năng lượng sóng delta ở nghiệm pháp kích thích ánh sáng	73
Hình 3.6. Năng lượng sóng theta ở điện não đồ nền	74
Hình 3.7. Năng lượng sóng theta ở nghiệm pháp kích thích ánh sáng	75
Hình 3.8. Biên độ sóng alpha ở điện não đồ nền	76
Hình 3.9. Biên độ sóng alpha ở nghiệm pháp kích thích ánh sáng	77
Hình 3.10. Biên độ sóng delta ở điện não đồ nền	78
Hình 3.11. Biên độ sóng delta ở nghiệm pháp kích thích ánh sáng	79
Hình 3.12. Biên độ sóng theta ở điện não đồ nền	80
Hình 3.13. Biên độ sóng theta ở nghiệm pháp kích thích ánh sáng	81
Hình 3.14. Tần số sóng alpha ở điện não đồ nền	82
Hình 3.15. Tần số sóng alpha ở nghiệm pháp kích thích ánh sáng	83
Hình 3.16. Tần số sóng delta ở điện não đồ nền	83
Hình 3.17. Tần số sóng delta ở nghiệm pháp kích thích ánh sáng	84
Hình 3.18. Tần số sóng theta ở điện não đồ nền	85
Hình 3.19. Tần số sóng theta ở nghiệm pháp kích thích ánh sáng	85
Hình 3.20. Mối liên quan năng lượng sóng alpha và ảo giác ở bệnh nhân	86
Hình 3.21. Mối liên quan năng lượng sóng delta và ảo giác ở bệnh nhân	87
Hình 3.22. Mối liên quan năng lượng sóng theta và ảo giác ở bệnh nhân	87
Hình
Tên hình
Trang
Hình 3.23. Mối liên quan năng lượng sóng alpha và hoang tưởng ở bệnh nhân	88
Hình 3.24. Mối liên quan năng lượng sóng delta và hoang tưởng ở bệnh nhân	89
Hình 3.25. Mối liên quan năng lượng sóng theta và hoang tưởng ở bệnh nhân	89
Hình 3.26. Mối liên quan biên độ sóng alpha và ảo giác ở bệnh nhân	90
Hình 3.27. Mối liên quan biên độ sóng delta và ảo giác ở bệnh nhân	91
Hình 3.28. Mối liên quan biên độ sóng theta và ảo giác ở bệnh nhân	92
Hình 3.29. Mối liên quan biên độ sóng alpha và hoang tưởng ở bệnh nhân	92
Hình 3.30. Mối liên quan biên độ sóng delta và hoang tưởng ở bệnh nhân	93
Hình 3.31. Mối liên quan biên độ sóng theta và hoang tưởng ở bệnh nhân	94
Hình 3.32. Mối liên quan tần số sóng alpha và ảo giác ở bệnh nhân	94
Hình 3.33. Mối liên quan tần số sóng delta và ảo giác ở bệnh nhân	95
Hình 3.34. Mối liên quan tần số sóng theta và ảo giác ở bệnh nhân	96
Hình 3.35. Mối liên quan tần số sóng alpha và hoang tưởng ở bệnh nhân	96
Hình 3.36. Mối liên quan tần số sóng delta và hoang tưởng ở bệnh nhân	97
Hình 3.37. Mối liên quan tần số sóng theta và hoang tưởng ở bệnh nhân	97
Hình 3.38. Mô tả kết quả điện di sản phẩm PCR đoạn gen đích trên keo Agarose 1% ở nhóm bệnh (A) và nhóm chứng (B)	98
Hình 3.39. Mô tả kết quả xác định kiểu gen rs1344706 của ZNF804A	99
Hình 3.40. Kết quả điện di sản phẩm PCR đoạn gen đích trên gel Agarose 1%	103
Hình 3.41. Kết quả xác định kiểu gen của rs165599 của COMT	104
ĐẶT VẤN ĐỀ
Tâm thần phân liệt (TTPL) là một nhóm bệnh loạn thần nặng, với đặc trưng là các triệu chứng loạn thần như hoang tưởng, ảo giác, căng trương lực, hành vi thanh xuân và ngôn ngữ thanh xuân. Các triệu chứng của TTPL rất đa dạng, phong phú và luôn thay đổi theo thời gian [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8].
Trên thế giới có hàng chục triệu người bị TTPL, chiếm khoảng 1% dân số thế giới và hàng năm tăng thêm 0,15% dân số. Tỷ lệ mắc bệnh này ở Việt Nam là 0,3-0,8% và hàng năm tăng thêm 0,1-0,15% dân số [2].
Trong nhiều thập kỷ qua, các tác giả đã tập trung nghiên cứu bệnh nguyên và bệnh sinh của tâm thần phân liệt theo các khuynh hướng như di truyền [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], các chất dẫn truyền thần kinh [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], các yếu tố môi trường [19], [20]... Mỗi giả thuyết về tâm thần phân liệt đều có ưu điểm và những mặt hạn chế của nó. Ví dụ, giả thuyết về vai trò của các chất dẫn truyền thần kinh như dopamin [19], [21], serotonin [22] hay glutamat [19], [23], [32] có thể giải thích được nhiều vấn đề về triệu chứng dương tính, âm tính, điều trị bệnh bằng thuốc an thần, các tác dụng phụ của thuốc... Nhưng giả thuyết này cũng còn những hạn chế khi không giải thích được sự hình thành và tiến triển của bệnh. Những nghiên cứu về hình thái bệnh học của não [20], [30], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], điện sinh lý não [47], [48], [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], chức năng tuần hoàn não, hoá sinh trong não, miễn dịch học [20], [30], [33] vẫn chỉ là các giả thuyết phản ánh một khía cạnh nào đó của quá trình tiến triển của bệnh. Giả thuyết về di truyền, tuy có nêu được nguồn gốc sinh học của bệnh tâm thần phân liệt và có ý nghĩa quan trọng, nhưng vẫn chưa trả lời được một số câu hỏi như tại sao các cặp sinh đôi cùng trứng lại có tỷ lệ mắc bệnh không giống nhau. Tương tự như vậy, các giả thuyết về vai trò của điện sinh lý não vẫn còn chưa đồng nhất. 
Ở Việt Nam, đã có khá nhiều công trình nghiên cứu về tâm thần phân liệt, nhưng phần nhiều dừng lại ở mức độ mô tả các triệu chứng lâm sàng, tiến triển và điều trị bệnh và cũng đã có những quan tâm nghiên cứu điện não [48], song vẫn còn đó những hạn chế cho mong muốn tìm hiểu về đặc điểm của chúng trong bệnh lý thần kinh, đặc biệt với tâm thần phân liệt. Những nghiên cứu về biến đổi ở mức phân tử, di truyền và gen trong bệnh tâm thần phân liệt trên thế giới [1], [2] có đề cập tới vai trò của những gen như Catechol-O-methyltransferase và Zinc-finger protein 804A [13], [14], [15], [16], [17], [18], [37] nhưng còn ít công bố về đặc điểm đa hình các gen này trên các bệnh nhân tâm thần phân liệt ở Việt Nam. 
Trong những thập niên trước đây, các nghiên cứu về bệnh nguyên, bệnh sinh, gồm cả điện não và những vấn đề di truyền của bệnh còn gặp nhiều khó khăn, phức tạp cả về quy trình kỹ thuật và trang bị kỹ thuật chưa phù hợp với hoàn cảnh ở trong nước. Đến nay, nhờ có những công cụ kỹ thuật và phương pháp mới, như điện não đồ định lượng Quantitative electroencephalography [49], [50], [51] và giải trình tự thế hệ mới [15] đã giúp cho định hướng nghiên cứu sâu về cả điện não với nhiều chỉ số và di truyền phân tử trong tâm thần phân liệt trở nên khả dĩ. Bởi vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm điện não đồ và một số đa hình trên gen COMT, ZNF804A ở bệnh nhân tâm thần phân liệt” nhằm các mục tiêu sau: 
1/ Mô tả điện não đồ và mối liên quan điện não đồ với đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân tâm thần phân liệt.
2/ Phân tích tần suất alen và phân bố kiểu gen của đa hình rs1344706 trên gen ZNF804A, đa hình rs165599 trên gen COMT ở bệnh nhân tâm thần phân liệt.
Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Bệnh tâm thần phân liệt
1.1.1. Khái niệm về tâm thần phân liệt
Thuật ngữ “Schizophrenia” gọi là tâm thần phân liệt (TTPL) bắt nguồn từ chữ Hy Lạp “Schizo” có nghĩa là chia tách, phân rời và “phrenia” có nghĩa là tâm hồn, TTPL là một nhóm bệnh có bệnh sinh khác nhau. Đây là một bệnh loạn thần nặng tiến triển từ từ, có khuynh hướng mạn tính, căn nguyên hiện nay chưa rõ ràng, làm cho người bệnh dần dần tách khỏi cuộc sống bên ngoài, thu dần vào thế giới bên trong, làm cho tình cảm trở nên khô lạnh dần, khả năng làm việc, học tập ngày càng sút kém, có những hành vi, ý nghĩ kỳ dị, khó hiểu [3], [4].
Bệnh TTPL có các rối loạn đặc trưng như: rối loạn tư duy, rối loạn cảm xúc và hành vi. Các triệu chứng này gồm nhóm các triệu chứng dương tính như: hoang tưởng, ảo giác, căng trương lực; và các triệu chứng âm tính như: cảm xúc cùn mòn, vô cảm, thu hẹp quan hệ xã hội, thu mình, suy giảm thích thú, tư duy và ngôn ngữ nghèo nàn [5].
Theo Bùi Quang Huy (2011), TTPL là một bệnh tâm thần nặng với các triệu chứng lâm sàng rất đa dạng. Tổn thương của bệnh thể hiện ở nhận thức, tri giác, tư duy, cảm xúc, hành viCác triệu chứng của bệnh có thể khác nhau ở các bệnh nhân và chúng thay đổi theo thời gian, nhưng tác động của bệnh đối với bệnh nhân thường là nghiêm trọng và kéo dài. Bệnh thường bắt đầu ở tuổi 25 và kéo dài suốt đời, gặp ở mọi tầng lớp xã hội. Bệnh nhân dần trở thành gánh nặng cho gia đình và cho xã hội [3].
Đa số các nhà tâm thần học đều thống nhất rằng: bản chất của bệnh TTPL là sự chia cắt tính thống nhất hoạt động tâm thần, gây rối loạn các chức năng tâm thần. Quá trình tiến triển mạn tính của bệnh dẫn đến sự biến đổi nhân cách người bệnh theo kiểu phân liệt: thiếu hoà hợp, tự kỷ, tư duy nghèo nàn, cảm xúc cùn mòn, trí tuệ sa sút, hành vi lập dị thụ động
1.1.2. Bệnh sinh tâm thần phân liệt
1.1.2.1. Vai trò của di truyền
* Nghiên cứu về gia đình bệnh nhân
Có nhiều bằng chứng đáng tin cậy cho thấy có vai trò rõ ràng của gen di truyền trong bệnh TTPL [1], [3], [6]. Những người họ hàng bậc 1 của bệnh nhân TTPL (bố, mẹ, anh, chị em và con) có tỷ lệ cùng bị bệnh này rất cao. Còn những người họ hàng bậc 2 (cô, dì, chú, bác, ông, bà và cháu) của bệnh nhân có tỷ lệ cùng bị TTPL giảm đi nhiều. Tuy nhiên, tỷ lệ cùng bị bệnh TTPL ở các cặp sinh đôi cùng trứng chỉ từ 40-50% mặc dù họ có bộ gen di truyền giống hệt nhau [1], [7], [17]. Điều này chỉ ra rằng gen di truyền không phải là nguyên nhân duy nhất gây ra TTPL. Người ta tin rằng hiện nay có một số gen góp phần gây ra bệnh TTPL, nhưng những gen bệnh này cần phối hợp với các yếu tố khác mới gây ra bệnh TTPL [1], [8], [9], [10], [11], [17], [19].
Các yếu tố môi trường không thuận lợi là các biến cố ... , de Graaf R., et al. (2006) Cannabis use and expression of mania in the general population. Journal of Affective Disorders, 95(1-3):103–110.
112. Costas J., Sanjuan J., Ramos-Rios R., et al. (2011) Interaction between COMT haplotypes and cannabis in schizophrenia: a case-only study in two samples from Spain. Schizophrenia Research, 127(1-3):22–27.
113. Shifman S., Bronstein M., Sternfeld M., et al. (2002) A highly significant association between a COMT haplotype and schizophrenia. The American Journal of Human Genetics, 71(6):1296–1302.
114. Matsumoto M., Weickert S.C., Beltaifa S., et al. (2004) Variants in the catechol-o-methyltransferase (COMT) gene are associated with schizophrenia in Irish high-density families. Molecular Psychiatry, 9:962–967.
115. Funke B., Malhotra A.K., Finn C.T., et al. (2005) COMT genetic variation confers risk for psychotic and affective disorders: a case control study. Behavioral and Brain Functions, 1:19.
116. Chien Y.L., Liu C.M., Fann C.S., et al. (2009) Association of the 3' region of COMT with schizophrenia in Taiwan. Journal of the Formosan Medical Association, 108(4):301–309.
117. Zai C.C., Tiwari A.K., Müller D.J., et al. (2010) The catechol-o-methyl-transferase gene in tardive dyskinesia. The World Journal of Biological Psychiatry, 11(6):803–812.
118. Han J., Li Y., Wang X. (2017) Potential link between genetic polymorphisms of catechol-O-methyltransferase and dopamine receptors and treatment efficacy of risperidone on schizophrenia. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 13:2935–2943.
119. Matsuzaka C.T., Christofolini D., Ota V.K., et al. (2017) Catechol-O-methyltransferase (COMT) polymorphisms modulate working memory in individuals with schizophrenia and healthy controls. Brazilian Journal of Psychiatry, 39(4):302–308.
120. Nkam I., Ramoz N., Breton F., et al. (2017) Impact of DRD2/ANKK1 and COMT polymorphisms on attention and cognitive functions in schizophrenia. PLoS One, 12(1):e0170147.
121. Ahmadi L., Kazemi-Nezhad S.R., Behbahani P., et al. (2018) Genetic variations of DAOA (rs947267 and rs3918342) and COMT genes (rs165599 and rs4680) in schizophrenia and bipolar I disorder. Basic and Clinical Neuroscience, 9(6):429–438.
122. Gozukara Bag H.G. (2018) Association between COMT gene rs165599 SNP and schizophrenia: A meta-analysis of case-control studies. Molecular Genetics & Genomic Medicine, 6(5):845–854.
123. Behbahani P., Kazemi-Nezhad S.R., Foroughmand A.M., et al. (2015) Association study of single nucleotide polymorphism rs165599 of COMT gene, with schizophrenia and bipolar mood disorder in the south-west of Iran. Molecular Biology Research Communications, 4(2):67–72.
124. Dempster E.L., Mill J., Craig I.W., et al. (2006) The quantification of COMT mRNA in post mortem cerebellum tissue: diagnosis, genotype, methylation and expression. BMC Medical Genetics, 7:10.
125. Fan J.B., Zhang C.S., Gu N.F., et al. (2005) Catechol-O-methyltransferase gene Val/Met functional polymorphism and risk of schizophrenia: a large-scale association study plus meta-analysis. Biological Psychiatry, 57(2):139–144.
126. Okochi T., Ikeda M., Kishi T., et al. (2009) Meta-analysis of association between genetic variants in COMT and schizophrenia: an update. Schizophrenia Research, 110(1-3):140–148.
127. Park B.L., Shin H.D., Cheong H.S., et al. (2009) Association analysis of COMT polymorphisms with schizophrenia and smooth pursuit eye movement abnormality. Journal of Human Genetics, 54(12):709–912
128. Kang H.J., Choe B.M., Kim S.H., et al. (2010) No association between functional polymorphisms in COMT and MTHFR and schizophrenia risk in Korean population. Epidemiology and Health, 32:e2010011. 
129. Cordeiro Q., Silva RT., Vallada H. (2012) Association study between the rs165599 catechol-O-methyltransferase genetic polymorphism and schizophrenia in a Brazilian sample. Arquivos de Neuro-Psiquiatria, 70(12):913–916.
130. Wright G.E.B., Niehaus D.J.H., Merwe L., et al. (2012) Association of MB-COMT polymorphisms with schizophrenia-susceptibility and symptom severity in an African cohort. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 39(1):163–169.
131. Zhang F. Zhang F, Liu C, et al. (2012) No association of catechol-O-methyltransferase polymorphisms with schizophrenia in the Han Chinese population. Genetic Testing and Molecular Biomarkers, 16(9):1138–1141.
132. Maria K., Charalampos T., Vassilakopoulou D., et al. (2012) Frequency distribution of COMT polymorphisms in Greek patients with schizophrenia and controls: a study of SNPs rs737865, rs4680, and rs165599. ISRN Psychiatry, 2012:651613.
133. Acar C., Sözen M.M., Gözükara H., et al. (2015) Lack of association between catechol-Omethyltransferase and schizophrenia in a Turkish population. Turkish Journal of Biochemistry, 40(3):205–209.
134. Altinyazar A.P.V., Gunderici A., Ekrem Tinaz E., et al. (2015) No association of catechol-O-methyltransferase (COMT) gene haplotypes in patients with schizophrenia in a Turkish sample. Klinik Psikofarmakoloji Bulteni-Bulletin of Clinical Psychopharmacology, 25(2):129–135.
135. Yu R., Zhang X.N., Huang X.X., et al. (2007) Association analysis of COMT polymorphisms and schizophrenia in a Chinese Han population: a case-control study. American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics, 144B(4):570–573.
136. Martorell L., Costas J., Valero J., et al. (2008) Analyses of variants located in estrogen metabolism genes (ESR1, ESR2, COMT and APOE) and schizophrenia. Schizophrenia Research, 100(1-3):308–315
137. Chen C.Y., Lu R.B., Yeh Y.W., et al. (2011) Association study of catechol-O-methyltransferase gene polymorphisms with schizophrenia and psychopathological symptoms in Han Chinese. Genes, Brain and Behavior, 10(3):316–324.
138. Tổ chức Y tế Thế giới (1992) Tâm thần phân liêt. Phân loại bệnh Quốc tế lần thứ 10 về các rối loạn tâm thần và hành vi (ICD10), Geneva, 52–63. 
139. Roy R., Konar A., Tibarewala D.N. (2011) Control of artificial limb using EEG and EMG - a review. https://www.researchgate.net/publication/317066302.
140. Phạm Văn Mạnh (2008) Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân tâm thần phân liệt thể paranoid và kết quả điều trị bằng Chlorpromazine, Haloperidol, Luận văn tiến sỹ y học, Học viện Quân y, Hà Nội.
141. Häfner H., Riecher A., Maurer K., et al. (1989) How does gender influence age at first hospitalization for schizophrenia? a transnational case register study. Psychological Medicine, 19:903–918. 
142. Munk-Jørgensen P. (1986) Schizophrenia in Denmark: incidence and utilization of psychiatric institutions. Acta Psychiatrica Scandinavica, 73:172–180.
143. Buckley P.F. (2005) Neuroimaging of schizophrenia: structural abnormalities and pathophysiological implications. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 1(3):193–204. 
144. Hjorthøj C., Stürup A.E., McGrath J.J., et al. (2017) Years of potential life lost and life expectancy in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Psychiatry, 4(4):295–301.
145. Ramachandran A.S., Ramanathan R., Praharaj S.K., et al. (2016) A cross-sectional, comparative study of insight in schizophrenia and bipolar patients in Remission. Indian Journal of Psychological Medicine, 38(3):207–212.
146. Usall J., Haro J.M., Ochoa S., et al. (2002) Influence of gender on social outcome in schizophrenia. Acta Psychiatrica Scandinavica, 106(5):337–342.
147. Morgan V.A., Castle D.J., Jablensky A.V. (2008) Do women express and experience psychosis differently from men? Epidemiological evidence from the Australian national study of low prevalence (psychotic) disorders. Australian and New Zealand Journal of Psychiatry, 42(1):74–82.
148. Kaplan H.I., Sadock B.J. (2015) Schizophrenia. Kaplan and Sadock's synopsis of psychiatry: Behavioral sciences, clinical psychiatry, Eleventh Edition:2062–2231.
149. Nguyễn Thanh Bình (2010) Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và kết quả nồng độ Dopamin huyết thanh ở bệnh nhân tâm thần phân liệt thể paronoid, Luận văn tiến sỹ y học, Học viện Quân y, Hà Nội.
150. Lim A., Hoek H.W., Deen M.L., et al. (2016) Prevalence and classification of hallucinations in multiple sensory modalities in schizophrenia spectrum disorders. Schizophrenia Research, 176(2-3):493–499.
151. Mohamed S., Bondi M.W., Kasckow J.W., et al. (2006) Neurocognitive functioning in dually diagnosed middle aged and elderly patients with alcoholism and schizophrenia. International Journal of Geriatric Psychiatry, 21(8):711–718. 
152. Stompe T., Friedman A., Ortwein G., et al. (1999) Comparison of delusions among schizophrenics in Austria and in Pakistan. Psychopathology, 32(5):225–234.
153. Freeman D., Dunn G., Startup H., et al. (2015) Effects of cognitive behaviour therapy for worry on persecutory delusions in patients with psychosis (WIT): a parallel, single-blind, randomised controlled trial with a mediation analysis. The Lancet Psychiatry, 2(4):305–313.
154. Newson J.J., Thiagarajan T.C. (2009) EEG frequency bands in psychiatric disorders: a review of resting state studies. Frontiers in Human Neuroscience, 12(521):1–24.
155. Kay D. C. (1975) Human sleep and EEG through a cycle of methadone dependence. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology, 38(1):35–43.
156. Carlén M. (2017) What constitutes the prefrontal cortex? Science, 358(6362):478–482.
157. Fuster J. (2008) Animal neuropsychology. The Prefrontal Cotex, Fourth Edition, Elsevier Ltd, Los Angieles:125–156.
158. Tripathi A., Kar S.K., Shukla R. (2018) Cognitive deficits in schizophrenia: understanding the biological correlates and remediation strategies. Clinical Psychopharmacology and Neuroscience, 16(1):7–17.
159. Hashemi M., Hutt A., Sleigh J. (2015) How the cortico-thalamic feedback affects the EEG power spectrum over frontal and occipital regions during propofol-induced sedation. Journal of Computational Neuroscience, 39(2):155–179.
160. Tapan K.D. (2017) Consciousness as a function of brain waves and physical constant conscire. NeuroQuantology, 15(3):1–6.
161. Howells F.M., Temmingh H.S., Hsieh J.H., et al. (2018) Electroencephalographic delta/alpha frequency activity differentiates psychotic disorders: a study of schizophrenia, bipolar disorder and methamphetamine-induced psychotic disorder. Translational Psychiatry, 8(1):75.
162. Merrin E.L., Floyd T.C. (1996) Negative symptoms and EEG alpha in schizophrenia: a replication. Schizophrenia Research, 19(2-3):151–161.
163. Nagase Y., Okubo Y., Toru M. (1996) Electroencephalography in schizophrenic patients: comparison between neuroleptic-naive state and after treatment. Biological Psychiatry, 40:452–456
164. Zheng L., Chai H., Yu S., et al. (2015) EEG theta power and coherence to octave illusion in first-episode paranoid schizophrenia with auditory hallucinations. Psychopathology, 48(1):36–46. 
PHỤ LỤC 
HỌC VIỆN QUÂN Y 	 Số bệnh án nghiên cứu:
 BỘ MÔN AM6	Số lưu trữ:
BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU
I. Hành chính
- Họ và tên: 	Năm sinh Tuổi.
- Giới:	Nam 	c	Nữ c
- Địa chỉ:	
- Địa chỉ cần báo tin:	
- ĐTNR:	ĐTDĐ: 
- Nghề nghiệp: Cán bộ viên chức c 	 Công nhân c 	Làm ruộng c
 Bộ đội c 	 Hưu trí c Thất nghiệp c
	 Học sinh sinh viên c 	 	Nghề khác c
- Trình độ văn hoá: Không biết chữ c	Tiểu học c 	THCS c
	 PTTH c 	THCN-CĐ-ĐH-SĐH c 
- Dân tộc: 	 Kinh c 	Khác c 
- Tôn giáo 	Không c 	Khác c 
- Ngày vào viện : 	
- Ngày ra viện : 	
- Chẩn đoán của khoa điều trị: TTPL thể paranoid c 
II - Tiền sử 
1. Bản thân: 
a/ Quá trình phát triển bản thân:
	Thời kỳ mẹ mang thai:	Bình thường	 c 	 Bất thường c 
	Chấn thương c 	Cúm trong 3 tháng đầu c 
	 Stress 	c 
	Sang chấn sản khoa 	Có 	c 	Không c 
	Phát triển tâm thần 	Bình thường	c 	 Nhanh c Chậm c 
	Quá trình học tập 	Khá giỏi 	c Trung bình c 	 Kém c 	
	Lao động và sinh hoạt: 	Tốt	c Trung bình c 	 Kém c 
	Điều trị duy trì: 	 Đều c Không đều c Không điều trịc 
	Bị bệnh TTPL từ năm .hoặc mắc bệnh bao nhiêu năm
 Số lần nằm viện tâm thần .
	Lần gần đây nhất.. 
b/ Những bệnh đã mắc liên quan đến hiện tại: 
Bệnh cơ thể: 	Không c 	Có c 
Chấn thương sọ não: 	Không c 	Có c 
Sử dụng chất gây nghiện 	Không c 	Có c 
c/ Hoàn cảnh gia đình:	Đã lập gia đình c 	Chưa lập gia đình 	c 
	Ly thân, ly hôn c 	Goá 	c 
2. Tiền sử gia đình (họ hàng 3 đời nội ngoại của bệnh nhân). 
	Bệnh tâm thần 	c 	Bệnh động kinh 	c 	Bệnh khác 	c
	Người mắc bệnh đối với bệnh nhân: 	Bố	c 	Mẹ 	c 
	Bố + mẹ	c 	Anh chị em ruột 	c 	Khác 	c 
III. Lý do vào viện: 
	Kích động: 	Có	c 	 Không 	c 
	Mất ngủ: 	Có	c 	 Không 	c 
	Rối loạn ngôn ngữ 	Nói nhiều 	c 	 Nói ít 	c 
	Rối loạn hành vi 	Có 	c 	 Không 	c
 Ảo thanh 	 Có 	c 	 Không 	c
 Hoang tưởng	 Có 	c 	 Không c
IV. Bệnh sử
V. Khám lâm sàng tâm thần 
1. Biểu hiện chung.
Thái độ: 	Kích động 	c 	Bồn chồn không yên 	c 
	Cởi mở	c 	Mải mê suy nghĩ 	c 
	Chống đối vào viện c 	Thờ ơ lãnh đạm 	c 
Vệ sinh, trang phục: Bình thường 	c 
	 Mức độ nhẹ (sạch, cẩu thả)	c 
	 Mức độ nặng (bẩn thỉu, hôi hám)c 
2. Ý thức 
	Năng lực định hướng 	Bình thường	Rối loạn 
	Không gian 	c 	c 	
	Thời gian 	c 	c 	
	Bản thân 	c	c 
	Xung quanh 	c 	c 
	Hội chứng rối loạn ý thức: .
3. Cảm giác tri giác 
- Cảm giác: 	Bình thường c 	Tăng c 	Giảm 	c 
	Rối loạn cảm giác bản thân 	c 	Khác	 c 
- Ảo tưởng 	Có 	c 	Không c 	
- Ảo giác 	Có 	c 	Không c 
Loại ảo giác
Phân loại
Thời điểm xuất hiện
Chi phối
Thật
Giả
Liên tục
Từng lúc
Có
không
Ảo thanh bình phẩm
Ảo thanh đàm thoại
Ảo thanh khác 
Ảo thị 
Ảo giác khác
4. Tư duy 
a. Hình thức: Tư duy lôgic 	c 	Tư duy phi tán 	c
	Trả lời bên cạnh 	c	Tư duy dồn dập 	c 
	Nói gián tiếp 	c 	Nói hổ lốn 	c 
	Tự bịa tiếng nói riêng	c 	Tư duy chậm chạp c 
	Ngôn ngữ rời rạc 	c 	Nói nhại lời 	c 
	Suy luận bệnh lý 	c 	Tư duy ngắt quãng	c 
	Ngôn ngữ nghèo nàn 	c 	Nói một mình 	c 
b. Nội dung
Hoang tưởng
Thời điểm xuất hiện
Liên quan đến hành vi
Liên tục
Từng lúc
Có chi phối
Không
Liên hệ
Bị hại
Theo dõi
Bị chi phối
Ghen tuông
Tự buộc tội
Nghi bệnh
Tự cao 
Phát minh
Được yêu 
Nhận nhầm
Biến hình bản thân
Kỳ quái
Tư duy bị bộc lộ
5. Cảm xúc: Hưng cảm 	c 	Trầm cảm 	c 
	Không thích hợp 	c 	Vô cảm 	c 
	Hai chiều trái ngược 	c 	Cùn mòn 	c 
	Bị chi phối do HT 	c 	Bị chi phối do ảo giác	c 
6. Hoạt động có ý chí 
	Kích động 	c 	Động tác dị thường c 
	Bị chi phối do HT 	c 	Bị chi phối do ảo giảc	c 
	Hành vi thụ động 	c 	Tự phục vụ 	c
7. Chú ý: 	Bình thường 	c 	Tăng c 	Giảm 	c 	
8. Trí nhớ: 	Gần	Bình thường	c 	Tăng c	Giảm c 
	Xa	Bình thường	c 	Tăng c	Giảm c 
9. Trí tuệ:	Bình thường c 	Giảm c 
10. Các triệu chứng âm tính khác.	Không 	Có 	
- Mất quan tâm thích thú 	c 	c 
- Sống thiếu mục đích 	c 	c 
- Lười nhác ngồi một chỗ 	c 	c 
- Tự kỷ mải mê suy nghĩ về bản thân	c	c
- Giảm hiệu suất lao động và học tập	c 	c 
11. Các thuốc đang dùng
Olanzapin (olmed).mg/ngày 2. Haloperidol mg/ngày
Risperidol ..mg/ngày 4. Thuốc khác....mg/ngày
VI. Khám nội khoa:	 
 Ngàythángnăm 20
CHỦ NHIỆM BỘ MÔN
NGƯỜI LÀM BỆNH ÁN
NCS ĐINH VIỆT HÙNG