Nghiên cứu tác dụng của thuốc TP4 kết hợp fucidin - H điều trị viêm da cơ địa giai đoạn mạn tính ở bệnh nhân trên 12 tuổi

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG 
VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN QUÂN ĐỘI
NGUYỄN THỊ HƯỜNG
NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG CỦA THUỐC TP4 KẾT
HỢP FUCIDIN-H ĐIỀU TRỊ VIÊM DA CƠ ĐỊA GIAI ĐOẠN MẠN TÍNH Ở BỆNH NHÂN TRÊN 12 TUỔI
LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC
HÀ NỘI - 2016
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG 
VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN QUÂN ĐỘI
NGUYỄN THỊ HƯỜNG
NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG CỦA THUỐC TP4 KẾT HỢP FUCIDIN-H ĐIỀU TRỊ VIÊM DA CƠ ĐỊA GIAI ĐOẠN MẠN TÍNH Ở BỆNH NHÂN TRÊN 12 TUỔI
	Chuyên ngành : Y học cổ truyền
	Mã số : 62.72.02.01
LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC 
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
 1. PGS.TS. PHẠM HOÀNG KHÂM 
 2. TS. TRẦN NGỌC LIÊN 
HÀ NỘI - 2016
LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận án này, tôi đã nhận được sự giúp đỡ to lớn và quý báu của các Thầy, Cô ở nhiều Viện, nhiều Trung tâm khoa học, nhiều Bộ môn, Phòng, Khoa, Ban, đồng nghiệp, bạn bè và gia đình.
Tôi xin trân trọng cảm ơn đến Đảng ủy, Ban giám đốc Viện Y học cổ truyền Quân đội; Thiếu tướng PGS.TS. Nguyễn Minh Hà - Giám đốc Viện Y học cổ truyền Quân đội; Thiếu tướng TS. Nguyễn Thị Thanh Hà - Chính ủy Viện Y học cổ truyền Quân đội, đã quan tâm và tạo điều kiện, giúp đỡ tôi trở thành Nghiên cứu sinh và hoàn thành luận án.
Tôi xin trân trọng cảm ơn đến các Thầy, Cô, các Nhà khoa học trong và ngoài hội đồng đã giúp tôi hoàn thành tốt luận án. 
Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến PGS.TS. Phạm Hoàng Khâm; TS. Trần Ngọc Liên - hai người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, nghiêm khắc dìu dắt tôi trong suốt quá trình nghiên cứu đề tài và hoàn thành luận án.
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn đến PGS.TS. Đặng Văn Em; PGS.TS. Nguyễn Trọng Thông; PGS.TS. Vũ Mạnh Hùng; PGS.TS. Vũ Thị Ngọc Thanh; PGS.TS. Trần Quốc Bình; PGS.TS. Trần Đăng Quyết; PGS.TS. Phạm Viết Dự; TS. Đỗ Đình Long; TS. Trần Công Trường; TS. Phạm Xuân Phong; PGS.TS. Phan Anh Tuấn; TS. Bùi Minh Sang, cùng nhiều Thầy Cô khác đã tận tình ủng hộ, giúp đỡ, chỉ đạo tôi nghiên cứu để hoàn thành luận án.
Tôi xin trân trọng cảm ơn tới tập thể cán bộ nhân viên Khoa Da liễu-Dị ứng, Khoa Đông y thực nghiệm, Khoa Khám bệnh, Khoa Dược, Khoa xét nghiệm, Phòng Kế hoạch Tổng hợp, Trung tâm Huấn luyện và Đào tạo, Ban Khoa học Quân sự cùng các Phòng, Khoa, Ban khác - Viện Y học cổ truyền Quân Đội. Khoa Dược lý - Đại học Y Hà Nội. Ban Giám đốc, Phòng Kế hoạch Tổng hợp, Khoa Huyết học, Khoa Sinh hóa - Viện Huyết học và Truyền máu Trung ương, đã tận tình và tạo điều kiện giúp tôi hoàn thành luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn tới sự hợp tác và tình cảm qúi mến của các bệnh nhân, là nguồn cổ vũ và động viên tôi vượt qua khó khăn để có kết quả nghiên cứu này.
Tôi vô cùng biết ơn đến bố mẹ, chồng con, gia đình nội ngoại cùng bạn bè và đồng nghiệp; những người đã cùng tôi chia sẻ khó khăn, hết lòng tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong cuộc sống và trong quá trình học tập, nghiên cứu để hoàn thành luận án. 
Xin trân trọng cảm ơn! 
 Tác giả luận án
 Nguyễn Thị Hường
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. 
Tôi xin chịu trách nhiệm hoàn toàn với lời cam đoan của mình.
 Nghiên cứu sinh
 Nguyễn Thị Hường
CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết tắt
Thuật ngữ nước ngoài
Thuật ngữ tiếng Việt
AD
Atopic Dermatitis
Viêm da cơ địa
ALT
Alanin amino transferase
AST
Aspartat amino transferase
ATP
Adenosine Triphosphate
BC
Bạch cầu
BCAT
Bạch cầu ái toan
BCAK
Bạch cầu ái kiềm
BN
Bệnh nhân
b/t
Bàn tay
cAMP
cyclic Adenosine MonoPhosphate
AMP vòng
CN
Chức năng
Cre
Creatinin
cs
Cộng sự
DN
Dị nguyên
ECF
Eosinophil Chemotactic Factor
ECP
Eosinophin Cationic Protein
GM-CSF
Granulocyt Macrophage - Colony Stimulating Factor
HC
Hồng cầu
HCT
Huyết cầu tố
HLA-DR
Human Leucocyte Antigen
HST
Huyết sắc tố
IFN-γ
Interferon γ
Ig
Immuno globulin
IL
Interleukin
KN
Kháng nguyên
LC
Langerhans Cell
Mast
Mastocyt
MBP
Major Basic Protein
NXB
Nhà xuất bản
NĐC
Nhóm đối chứng
NNC
Nhóm nghiên cứu
RLCN
Rối loạn chức năng
RLMD
Rối loạn miễn dịch
p(c-t)
p chứng - thử
p(t-s)
p trước - sau
PUVA
Psoralene Ultra violet A
SCORAD
Scoring Atopic Dermatitis
SĐT
Sau điều trị
SĐT 2T
Sau điều trị 2 tuần
SĐT 4T
Sau điều trị 4 tuần
TB
Tế bào
TĐT
Trước điều trị
TC
Tiểu cầu
TG
Thời gian
Th
Lympho T heper
Lympho T giúp đỡ
TLR
Thụ thể toll-like
TXHC
Tiếp xúc hóa chất
UVA
Ultra violet A
UVB
Ultra violet B
VDCĐ
Viêm da cơ địa
VK
Vi khuẩn
VR
Virus
YHCT
Y học cổ truyền
YHHĐ
Y học hiện đại
MỤC LỤC
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. 	Tỷ lệ mastocyt bị phá vỡ khi cho tiếp xúc TP4 với huyết thanh chuột	72
Bảng 3.2. 	Ảnh hưởng của TP4 đến thể trọng thỏ	74
Bảng 3.3. 	Ảnh hưởng của TP4 đến số lượng hồng cầu trong máu thỏ	74
Bảng 3.4. 	Ảnh hưởng của TP4 đến hàm lượng huyết sắc tố trong máu thỏ	75
Bảng 3.5. 	Ảnh hưởng của TP4 đến hematocrit trong máu thỏ	75
Bảng 3.6. 	Ảnh hưởng của TP4 đến thể tích trung bình hồng cầu trong máu thỏ	76
Bảng 3.7. 	Ảnh hưởng của TP4 đến số lượng bạch cầu trong máu thỏ	77
Bảng 3.8. 	Ảnh hưởng của TP4 đến công thức bạch cầu trong máu thỏ	77
Bảng 3.9. 	Ảnh hưởng của TP4 đến số lượng tiểu cầu trong máu thỏ	78
Bảng 3.10. 	Ảnh hưởng của TP4 đến hoạt độ AST trong máu thỏ	78
Bảng 3.11. 	Ảnh hưởng của TP4 đến hoạt độ ALT trong máu thỏ	79
Bảng 3.12. 	Ảnh hưởng của TP4 đến nồng độ bilirubin toàn phần trong máu thỏ	79
Bảng 3.13. 	Ảnh hưởng của TP4 đến nồng độ albumin trong máu thỏ	80
Bảng 3.14. 	Ảnh hưởng của TP4 đến nồng độ cholesterol trong máu thỏ	80
Bảng 3.15. 	Ảnh hưởng của TP4 đến nồng độ creatinin trong máu thỏ	81
Bảng 3.16. 	Ảnh hưởng của TP4 lên độ tăng thể tích chân chuột sau khi gây viêm	86
Bảng 3.17. 	Ảnh hưởng của TP4 lên thể tích dịch rỉ viêm, số lượng bạch cầu và hàm lượng protein trong dịch rỉ viêm	88
Bảng 3.18. 	Ảnh hưởng của TP4 lên trọng lượng khối u hạt	89
Bảng 3.19. 	Tác dụng của TP4 lên phản xạ gãi của chuột	90
Bảng 3.20. 	Đặc điểm tuổi ở bệnh nhân nghiên cứu	92
Bảng 3.21. 	Một số đặc điểm khác ở bệnh nhân nghiên cứu	93
Bảng 3.22. 	Tình hình điều trị ở bệnh nhân nghiên cứu	94
Bảng 3.23. 	Tính chất tổn thương trước điều trị	94
Bảng 3.24. 	Điểm SCORAD trước điều trị	94
Bảng 3.25. 	Đặc điểm y học cổ truyền trước điều trị	96
Bảng 3.26. 	Xét nghiệm IgE trước điều trị	96
Bảng 3.27. 	Số lượng bạch cầu và giá trị tuyệt đối bạch cầu ái toan trước điều trị	97
Bảng 3.28. Mức độ giá trị tuyệt đối bạch cầu ái toan trước điều trị	97
Bảng 3.29. 	Một số chỉ số sinh hóa và huyết học trước điều trị	97
Bảng 3.30. 	Theo tính chất tổn thương	98
Bảng 3.31. 	Điểm SCORAD	99
Bảng 3.32. 	Kết quả sau điều trị 4 tuần theo tuổi đời của 2 nhóm	100
Bảng 3.33. 	Kết quả sau điều trị 4 tuần theo thời gian mắc bệnh của 2 nhóm	101
Bảng 3.34. 	Kết quả điều trị theo một số chứng y học cổ truyền	103
Bảng 3.35. 	Chỉ số IgE ở bệnh nhân tăng trước điều trị của nhóm nghiên cứu	104
Bảng 3.36. 	Số lượng bạch cầu và giá trị tuyệt đối bạch cầu ái toan	104
Bảng 3.37. 	Mức độ giá trị tuyệt đối bạch cầu ái toan	105
Bảng 3.38. 	Một số chỉ số sinh hóa và huyết học	106
Bảng 4.1. 	Thành phần và vai trò tác dụng của các vị thuốc trong TP4	109
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Mức độ phản ứng phù của TP4	87
Biểu đồ 3.2. Tác dụng của TP4 lên phản xạ gãi của chuột	91
Biểu đồ 3.3. Đặc điểm giới ở bệnh nhân nghiên cứu	92
Biểu đồ 3.4. Mức độ điểm SCORAD trước điều trị	95
Biểu đồ 3.5. Kết quả sau điều trị 4 tuần của 2 nhóm	99
Biểu đồ 3.6. So sánh kết quả sau điều trị 4 tuần theo tuổi đời giữa 2 nhóm	101
Biểu đồ 3.7. So sánh kết quả sau điều trị 4 tuần	 theo thời gian mắc bệnh giữa 2 nhóm	102
DANH MỤC ẢNH
Ảnh 3.1. 	Hình thái vi thể gan thỏ lô chứng 	83
Ảnh 3.2. 	Hình thái vi thể gan thỏ lô chứng 	83
Ảnh 3.3. 	Hình thái vi thể gan thỏ lô trị 1	83
Ảnh 3.4. 	Hình thái vi thể gan thỏ lô trị 2	83
Ảnh 3.5. 	Hình thái vi thể gan thỏ lô trị 2 	83
Ảnh 3.6. 	Hình thái vi thể thận thỏ lô chứng 	84
Ảnh 3.7. 	Hình thái vi thể thận thỏ lô chứng	84
Ảnh 3.8. 	Hình thái vi thể thận thỏ lô trị 1	84
Ảnh 3.9. 	Hình thái vi thể thận thỏ lô trị 2 	84
Ảnh 3.10. 	Hình thái vi thể thận thỏ lô trị 2 	85
DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1. Tóm tắt sinh bệnh học viêm da cơ địa	30
Sơ đồ 1.2. Sinh bệnh học viêm da cơ địa 	30
Sơ đồ 2.1. Mô hình nghiên cứu tổng quát	71
ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm da cơ địa (Atopic Dermatitis - AD)  hay chàm cơ địa (Atopic Eczema); là bệnh viêm da mạn tính, hay tái phát, gặp ở mọi lứa tuổi [1],[2]. Tỷ lệ mắc bệnh ngày càng gia tăng trong những năm gần đây, kể cả các nước phát triển và các nước đang phát triển [3],[4]. Tỷ lệ viêm da cơ địa chiếm khoảng 10 - 20% ở trẻ em, 1 - 3% ở người lớn [1],[3]. Chất lượng cuộc sống của bệnh nhân viêm da cơ địa bị ảnh hưởng [5]; theo nghiên cứu của Hà Nguyên Phương Anh (2006) [6], 100% bệnh nhân viêm da cơ địa có chất lượng cuộc sống bị giảm ở các mức độ khác nhau.
Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh viêm da cơ địa chưa thực sự sáng tỏ. Lâm sàng thay đổi theo lứa tuổi; biểu hiện của bệnh có rất nhiều triệu chứng khác nhau không đặc hiệu; chưa có xét nghiệm đặc hiệu để chẩn đoán bệnh. Ở tuổi nhũ nhi và trẻ em, bệnh có thể tự khỏi; nhưng ở tuổi thanh thiếu niên và người lớn, điều trị còn gặp nhiều khó khăn, hiện nay vẫn chưa có một loại thuốc nào hay một phương pháp nào điều trị khỏi bệnh hoàn toàn. 
Sự phát triển của khoa học như gen học, miễn dịch học, vi sinh học, sinh học phân tử... giúp cho sinh bệnh học bệnh viêm da cơ địa ngày một rõ ràng hơn và điều trị bệnh có nhiều tiến bộ. 
Y học hiện đại điều trị viêm da cơ địa bằng các thuốc bôi ngoài như dung dịch jarish, kem corticoid các mức độ khác nhau, tacrolimus....; thuốc đường toàn thân như kháng histamin, kháng sinh, corticoid... Điều trị đợt cấp và khống chế những đợt bùng phát của bệnh bằng các thuốc phối hợp trên đã mang lại kết quả nhất định; nhưng để điều trị bệnh không tái phát, cần có sự phối hợp chăm sóc và điều trị rất chặt chẽ của rất nhiều yếu tố; trong đó có vai trò gữi ẩm da là không thể thiếu được. Nghiên cứu điều trị viêm da cơ địa bằng kem chứa corticoid, kem gữi ẩm chống khô da và kem có chứa corticoid kết hợp chất giữ ẩm da; kết quả cho thấy, cả 3 loại kem đều có tác dụng điều trị, nhưng loại kem giữ ẩm da kết hợp corticoid tốt hơn 2 loại trên [7].
Y học cổ truyền điều trị các bệnh da nói chung và bệnh viêm da cơ địa nói riêng bằng nội ẩm ngoại đồ cũng đã mang lại những kết quả khả quan.
TP4 là chế phẩm của thuốc y học cổ truyền, được chiết xuất từ 13 vị thuốc; có tác dụng làm giảm khô da và chống dị ứng (dưỡng huyết nhuận táo, khứ phong chỉ dương), phù hợp với điều trị bệnh viêm da cơ địa giai đoạn mạn tính, các loại dày da, khô da TP4 đã được sử dụng điều trị viêm da cơ địa giai đoạn mạn tính có hiệu quả tại Viện Y học cổ truyền Quân đội, hầu như không có tác dụng phụ.
Trong nước; nghiên cứu áp dụng thuốc y học cổ truyền hoặc kết hợp y học hiện đại với y học cổ truyền điều trị viêm da cơ địa một cách hệ thống và khoa học vẫn chưa thấy được công bố, mà chỉ có một vài nghiên cứu về bệnh eczema và những kinh nghiệm lưu truyền trong dân gian.
Xuất phát từ yêu cầu của thực tiễn và để góp phần làm phong phú phương pháp điều trị bệnh viêm da cơ địa trên cơ sở đánh giá khoa học, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu tác dụng của thuốc TP4 kết hợp Fucidin-H điều trị viêm da cơ địa giai đoạn mạn tính ở bệnh nhân trên 12 tuổi” với mục tiêu:
1. Xác định độc tính của thuốc TP4 trên động vật thực nghiệm.
2. Nghiên cứu một số tác dụng dược lý của thuốc TP4 trên động vật thực nghiệm.
3. Đánh giá tác dụng của thuốc TP4 kết hợp Fucidin-H điều trị viêm da cơ địa giai đoạn mạn tính ở bệnh nhân trên 12 tuổi.
Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. TỔNG QUAN VỀ BỆNH VIÊM DA CƠ ĐỊA
1.1.1. Khái niệm về bệnh viêm da cơ địa
1.1.1.1. Theo y học hiện đại
Hiện nay chưa có khái niệm chính xác về bệnh viêm da cơ địa (VDCĐ); nhưng có thể quan niệm như sau: VDCĐ là trạng thái da bị viêm mạn tính, da khô, ngứa, dễ tái phát. Hình ảnh lâm sàng thay đổi theo từng giai đoạn bệnh, từng thời kỳ lứa tuổi; tổn thương chủ yếu là ban đỏ, mụn nước, sẩn khu trú thường ở nếp gấp và xu hướng lichen hóa. Bệnh hay gặp ở những người có tiền sử cá nhân và gia đình mắc các bệnh atopy khác như viêm mũi dị ứng/sốt mùa cỏ khô, hen phế quản... [8],[9],[10].
1.1.1.2. Theo y học cổ truyền
VDCĐ là một loại bệnh, phản ánh biến thái của bệnh mẩn ngứa ngoài da có liên quan đến tố chất quá mẫn di truyền gia tộc [11],[12]. Bệnh phát sinh là do tiên thiên bất túc; dễ cảm phải các loại tà như phong, thấp, nhiệt tương bác tại bì phu mà thành. Phát bệnh đa phần từ thời kỳ trẻ dưới một tuổi. Có khoảng 50% trẻ tự nhiên hoãn giải (bệnh tự khỏi), 50% phát triển liên tục đến tuổi trưởng thành. Bệnh tiến triển nặng hay nhẹ, tái phát ảnh hưởng rất nhiều do yếu tố bên trong và bên ngoài như tinh thần lo lắng căng thẳng, ẩm thực thất điều, ẩm thực quá nhiều hải sản tươi, nóng lạnh thất thường, độ ẩm thấp, tiếp xúc nhiều với hoá chất có hại cho cơ thể[13].
1.1.2. Tên gọi hay bệnh danh của bệnh viêm da cơ địa
1.1.2.1. Theo y học hiện đại
- VDCĐ đã được biết đến từ lâu và có nhiều tên gọi [14],[15]: Prurigo like condition (Robert William, 1808). Disseminated neurodermatitis (Brocq và Jaquet, 1891); để nhấn mạnh yếu tố xúc động trong sinh bệnh học. Prurigo de Besnier (Besnier, 1892); để nhấn mạnh các yếu tố kết hợp với sốt mùa cỏ khô (fever) và hen, có tính chất cơ địa gia đình, ngứa có vai trò đầu tiên trong sinh bệnh học. Thuật ngữ atopy (Coca và Cooke, 1923); để mô tả một số biểu hiện lâm sàng của sự quá mẫn cảm ở người, biểu hiện bằng hen xuyễn và sốt mùa cỏ khô kết hợp với ban ngứa. “Atopic Dermatitis” (Sulzberger, 1930); để nhấn mạnh mối liên quan giữa biểu hiện ngoài da với hen xuyễn và viêm mũi dị ứng. 
- Thuật ngữ VDCĐ được sử dụng nhiều ở Việt Nam, nhưng chưa thống nhất, được gọi với các tên như: viêm da thể tạng, viêm da atopy, chàm thể tạng Trong luận án này, chúng tôi sử dụng từ “Viêm da cơ địa” hay “Atopic Dermatitis”.
1.1.2.2. Theo y học cổ truyền 
- VDCĐ được mô tả đầu tiên ở sách “Ngoại Khoa Đại Thành”. Bệnh có tên gọi “Tứ loan phong” (Theo sách “Ngoại Khoa Đại Thành” và sách “Y Tông Kim Giám. Ngoại Khoa Tâm Pháp Yếu Quyết”) [16]. Bệnh phát sinh ở tuổi nhỏ; gọi là “Thai liễm sang” [13], “Nải tiên” [13],[17],[18]. Bệnh phát sinh ở thời kỳ thanh thiếu niên; gọi là “Thấp sang”, “Huyết phong sang” [13].
Bệnh danh “Huyết phong sang” được sử dụng trong các bệnh da [19],[20]. Nguyên nhân gây bệnh thường do kết hợp của phong, thấp, nhiệt; trong đó vai trò của phong là nổi bật; ở thể mạn tính thường do phong và huyết táo phối hợp với nhau gây bệnh [21]. Huyết táo bì phu thất dưỡng; da không được nhu nhuận dẫn đến da khô. Da khô dễ gây ngứa; ngứa nhiều, bệnh nhân (BN) phải gãi; gãi nhiều, tổn thương xuất hiện (sang). Bệnh danh là khái quát toàn bộ quá trình bệnh lý, quy luật diễn biến của bệnh [22]; sử dụng bệnh danh “Huyết phong sang” đã phần nào nói lên nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh của VDCĐ, cũng tương đồng với triệu chứng da khô và ngứa theo y  ... ,31 (TĐT); là 133,18±9,55 (SĐT 4 tuần). Sự khác biệt giữa trước và SĐT 4 tuần không có ý nghĩa thống kê ở cả 2 nhóm (p>0,05).
Hematocrit (l/l), ở NNC là 0,410±0,043 (TĐT); là 0,420±0,04 (SĐT 4 tuần). Ở NĐC là 0,407±0,04 (TĐT); là 0,402±0,03 (SĐT 4 tuần). Sự khác biệt giữa trước và SĐT 4 tuần không có ý nghĩa thống kê ở cả 2 nhóm (p>0,05).
Tiểu cầu (G/l) ở NNC là 233,15±53,74 (TĐT); là 228,92±56,19 (SĐT 4 tuần). Ở NĐC là 231,04±60,64 (TĐT); là 223,57±49,36 (SĐT 4 tuần). Sự khác biệt giữa trước và SĐT 4 tuần không có ý nghĩa thống kê ở cả 2 nhóm (p>0,05).
Kết quả trên cho thấy ảnh hưởng của TP4 lên chỉ số ure, creatinin, ALT, AST, hồng cầu, huyết sắc tố, hematocrit, tiểu cầu là rất ít (p>0,05). Mặt khác kết quả nghiên cứu độc tính bán trường diễn trên thỏ thực nghiệm cho thấy TP4 cũng làm thay đổi không đáng kể các chỉ số ure, creatinin, ALT, AST, hồng cầu, huyết sắc tố, hematocrit, tiểu cầu (p>0,05).
Như vậy TP4 không độc với gan thận và cơ quan tạo máu ở động vật thực nghiệm và BN nghiên cứu.
Bệnh VDCĐ; lâm sàng và cơ chế sinh bệnh học thì triệu chứng ngứa, khô da, tăng chỉ số IgE gặp ở hầu hết các BN, các giai đoạn bệnh; đặc biệt chứng khô da vẫn cần được giải quyết ngay cả khi bệnh đã ổn định. Kết quả nghiên cứu trên động vật thực nghiệm (tiền lâm sàng) và trên BN nghiên cứu (lâm sàng) cho thấy TP4 có tác dụng chống dị ứng, giảm khô da, giảm IgE, giảm BCAT đã góp phần cắt đứt mắt xích quan trọng trong điều trị VDCĐ mà YHHĐ điều trị còn gặp nhiều khó khăn. Hy vọng, TP4 sẽ được sử dụng rộng rãi trên lâm sàng điều trị VDCĐ giai đoạn mạn tính và một số bệnh da khác.
KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu độc tính, một số tác dụng dược lý của thuốc TP4 trên động vật thực nghiệm và 103 bệnh nhân viêm da cơ địa giai đoạn mạn tính trên 12 tuổi, điều trị bằng thuốc TP4 kết hợp Fucidin-H, tại Viện Y học cổ truyền Quân đội từ 6/2013 đến 01/2015; chúng tôi có kết luận sau
1. Độc tính của thuốc TP4 trên động vật thực nghiệm
	Có tính an toàn cao trên động vật thực nghiệm 
	- Ít có khả năng gây dị ứng trên chuột lang thuần chủng với liều 14,0g/kg/ngày. 
- Không xác định được liều chết 50% (LD50) trên chuột nhắt trắng, mặc dù với liều cao nhất có thể uống là 75,0g/kg/ngày.
- Sau 4 tuần uống TP4 (thời gian tương đương điều trị trên lâm sàng) với liều 6,0g/kg/ngày và 18,0g/kg/ngày, thuốc không ảnh hưởng đến thể trạng chung cũng như các xét nghiệm huyết học, sinh hóa và biến đổi hình ảnh đại thể các cơ quan và vi thể gan thận của thỏ so với nhóm đối chứng.
2. Một số tác dụng dược lý của thuốc TP4 trên động vật thực nghiệm
	Có tác dụng chống viêm, chống dị ứng trên động vật thực nghiệm
	- Tác dụng chống viêm cấp: với liều 14,0g/kg/ngày và 28,0g/kg/ngày; TP4 có tác dụng chống viêm cấp trên mô hình gây phù lòng bàn chân chuột bằng carrageenin ở các thời điểm 6 giờ và 24 giờ; có tác dụng chống viêm cấp trên mô hình gây tràn dịch màng bụng chuột bằng carrageenin + formaldehyd, làm giảm rõ rệt thể tích dịch rỉ viêm, số lượng bạch cầu và hàm lượng protein trong dịch rỉ viêm.
- Tác dụng chống viêm mạn: TP4 có khả năng ức chế u hạt ở chuột nhắt trắng; tỷ lệ ức chế u hạt là 13,09% (liều 24,0g/kg/ngày) và 23,65% (liều 48,0g/kg/ngày); tuy nhiên sự ức chế so với lô đối chứng chưa có ý nghĩa thống kê.
- Tác dụng chống dị ứng: với liều 24,0g/kg/ngày và 48,0g/kg/ngày; TP4 có tác dụng chống dị ứng trên chuột nhắt trắng; tương tự như tác dụng của methylprednisolon 6,0mg/kg/ngày và ketotifen 1,0mg/kg/ngày ở tất cả các thời điểm theo dõi; đặc biệt ở thời điểm >15-20 phút, tốt hơn ketotifen.
3. Kết quả của thuốc TP4 kết hợp Fucidin-H điều trị viêm da cơ địa giai đoạn mạn tính ở bệnh nhân trên 12 tuổi
Sau 4 tuần điều trị với liều 2g/kg/ngày bằng đường uống; 
- Kết quả điều trị
+ Y học hiện đại
Trên lâm sàng: làm giảm diện tích, ban đỏ, sẩn, xước da, lichen hóa, khô da, ngứa, mất ngủ, điểm SCORAD; làm giảm khô da tốt hơn loratadin. Kết quả điều trị đạt 100% (tốt là 36,54%, khá là 44,23%) và tốt hơn loratadin. Kết quả tốt và khá; ở nhóm tuổi đời 15 - 60; ở nhóm thời gian mắc bệnh ≤ 3 năm tốt hơn > 3 năm; ở nhóm thời gian mắc bệnh > 3 năm tốt hơn loratadin. 
Trên cận lâm sàng: làm giảm chỉ số IgE từ 571,09±493,15 xuống 470,19±405,93; giảm số lượng bạch cầu từ 7,43±2,03 xuống 6,53±1,56; giảm giá trị tuyệt đối bạch cầu ái toan từ 678,92±982,91 xuống 416,46±504,60 và giảm tốt hơn loratadin.
+ Y học cổ truyền
Có tác dụng điều trị chứng lưỡi ứ huyết, chứng ngứa, mất ngủ, đại tiện táo; đặc biệt là nhiệt chứng và lòng bàn tay ấm tốt hơn loratadin. 
- Tác dụng không mong muốn: trong thời gian nghiên cứu, không ghi nhận được tác dụng không mong muốn trên lâm sàng và trên một số xét nghiệm chức năng gan, thận, cơ quan tạo máu.
KIẾN NGHỊ
1. Tiếp tục nghiên cứu bệnh viêm da cơ địa giai đoạn mạn tính với số lượng bệnh nhân lớn hơn và thời gian điều trị dài hơn để đánh giá tác dụng điều trị trên lâm sàng có độ tin cậy cao; hiểu rõ hơn về tác dụng chống ngứa, giảm khô da, giảm chỉ số IgE, giảm giá trị tuyệt đối bạch cầu ái toan và tác dụng không mong muốn của thuốc TP4.
2. Nên đưa thuốc TP4 vào sử dụng rộng rãi điều trị một số bệnh da có chứng ngứa và khô da.
3. Nên nghiên cứu chuyển dạng thuốc thành viên nang, chè tan hoặc dạng cốm để tiện cho sử dụng.
CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ
CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
Nguyễn Thị Hường, Trần Ngọc Liên, Phạm Hoàng Khâm (2015). “Nghiên cứu tác dụng chống viêm cấp và mạn tính của cao lỏng TP4 trên động vật thực nghiệm”, Tạp chí Y dược học cổ truyền Quân sự, Viện Y học cổ truyền Quân đội, tập 5, số 2, 55-61.
Nguyễn Thị Hường, Trần Ngọc Liên, Phạm Hoàng Khâm (2015). “Nghiên cứu ảnh hưởng của cao lỏng TP4 đối với trạng thái chung và chỉ số huyết học trên động vật thực nghiệm”, Tạp chí Y học Việt Nam, NXB Tổng hội Y dược Việt Nam, tháng 10, tập 432, số 1, 136-140.
Nguyễn Thị Hường, Trần Ngọc Liên, Phạm Hoàng Khâm (2014). “Nghiên cứu ảnh hưởng của cao lỏng TP4 đối với chức năng và hình thái gan thận trên động vật thực nghiệm”, Tạp chí Y dược học cổ truyền Quân sự, Viện Y học cổ truyền Quân đội, tập 4, số 3, 14-22.
PHỤ LỤC
Phụ lục 1. SƠ ĐỒ QUY TRÌNH BÀO CHẾ TP4 
Dược liệu chuẩn bị theo công thức
Dây truyền chiết xuất 
TN 1000
Nước uống được 
Chiết xuất 2,5 giờ tính từ lúc đun sôi
Bã dược liệu
Dịch chiết lần 1
Chiết xuất 1,5 giờ tính từ lúc đun sôi
Dịch chiết lần 2
Gộp dịch chiết
Để lắng trong phòng lạnh từ 24 - 48 giờ 
Gạn lấy dịch trong, cô về cao lỏng tỷ lệ 3:1
Đóng gói, dán nhãn, hoàn thành sản phẩm, nhập kho
Phụ lục 2. 
MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU
1. Họ và tên:2. Tuổi.
3. Giới.4. Điện thoại
5. Nghề nghiệp:.......
6. Địa chỉ:
7. Ngày v.v (khám):8. Mã số khám bệnh9. Mã số nghiên cứu:..
10. Tiền sử bản thân mắc các bệnh dị ứng ?
 Hen Viêm mũi (xoang) dị ứng
11. Tiền sử gia đình ? 
Bố: Hen Viêm mũi (xoang) dị ứng VDCĐ
Mẹ: Hen Viêm mũi (xoang) dị ứng VDCĐ
Anh chị em ruột: Hen Viêm mũi (xoang) dị ứng VDCĐ
Con Hen Viêm mũi (xoang) dị ứng VDCĐ
12. Dị ứng thức ăn ? Dị ứng loại thức ăn nào:
13. Tuổi phát bệnh:
14. Thời gian mắc bệnh ?
 1 năm 2 năm 3 năm > 3 năm
15. Mùa nào nặng hơn ?
 Xuân Hạ Thu Đông
16. Liên quan phát bệnh: Nghề nghiệp Ăn uống TT và môi trường 
17. Đã điều trị ở đâu ?
 Tự ý dùng thuốc Bác sỹ tư Bệnh viện Da liễu Trung ương
18. Được điều trị bằng: YHHĐ YHCT Cả 2 Không ĐT 
Y HỌC HIỆN ĐẠI 
LÂM SÀNG
1. Hình thái tổn thương và tính chất tổn thương:
Ban đỏ Sẩn ( hoặc phù) Dịch (hoặc vẩy tiết) 
Lichen hóa Vết xước Da khô
2. Vị trí: Nếp gấp Nơi khác: 3. Diện tích:
4. Da khô: Đông Cả năm Lan tỏa Khu trú 
5. Vẩy cá Mùa đông Cả năm 
6. Viêm da bàn tay, bàn chân: Tay Chân Cả 2 
7. Dày chỉ lòng bàn tay 8. Dày sừng nang lông 
9. Tiền sử nhiễm trùng da 10. Chứng vẽ nổi 11. Chốc mép 
12. Nứt tai: Tiền sử Hiện tại 13. Viêm môi: Tiền sử Hiện tại
14. Vẩy phấn trắng 15. Đục thủy tinh thể 16. G/mạc hình chóp 17. Viêm kết mạc tái phát: Tiền sử Hiện tại 18. Chàm H/môn
19. Chàm vú: Tiền sử Hiện tại 20. Thâm mắt 21. Nếp mắt 
22. Nếp cổ 23. Tái mặt (đỏ mặt) 24. Bệnh mạn tính 
25. Không chịu được len/lipit 26. Ngứa Ngứa/khi ra mồ hôi 
27. Mất ngủ 28. Vị trí khởi phát bệnh:
CẬN LÂM SÀNG
Chỉ số
G
Ure
Cre
AST
ALT
Trước ĐT
Sau ĐT
Chỉ số
HC
HST
HCT
TC
BC
BCAT
IgE
TrướcĐT
Sau ĐT
THANG ĐIỂM SCORD 
Trước ĐT
Sau ĐT 2 tuần
Sau ĐT 4 tuần
Ghi chú
Diện tích
Ban đỏ
Sẩn (phù)
Dịch (v/tiết)
Vết xước da
Lichen
Da khô
Ngứa
Mất ngủ
SCORAD
0 điểm: Không tổn thương; 1 điểm: Nhẹ; 2 điểm: Vừa; 3 điểm: Nặng.
Mất ngủ, ngứa (0 điểm: không; < 5 điểm: nhẹ; 5-7 điểm: vừa; 8-10 điểm: nặng).
Y HỌC CỔ TRUYỀN
Trước điều trị
Sau điều trị
Vọng chẩn
Hình thái, thần, sắc
Chất lưỡi
Bộ phận bị bệnh
Văn chẩn
Nghe
Ngửi
Vấn chẩn
Ngứa
Mồ hôi
Ăn uống
Ngủ
Hàn nhiệt
Đại tiện
Thiết chẩn
Xúc chẩn
Mạch
- Theo dõi tác dụng phụ (nếu có):
+ Lâm sàng: 
Toàn thân: mệt mỏi, đau đầu, chóng mặt, ngứa tăng.
 Các biểu hiện về tuần hoàn: 
Các biểu hiện về hô hấp:
Các biểu hiện về rối loạn tiêu hóa:
 Các biểu hiện về tiết niệu: 
+ Tái phát: ngay sau ĐT sau một tháng sau hai tháng
 Ngày.. tháng.. năm 201 
 Người theo dõi Nghiên cứu sinh 
Phụ lục 5. Danh sách bệnh nhân
DANH SÁCH BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ BẰNG TP4
TT
Họ tên
Tuổi
Giới
N.khám
Quê quán
SLT
1
Nguyễn Thị D
56
Nữ
26/6/13
Th. Xuân, HN
3047
2
 Vũ Thị Sơn C
49
Nữ
3/8/13
Hoàng Mai, HN
120
3
 Phạm Minh T
15
Nữ
5/8/13
Quảng Nam
121
4
 Nguyễn Hữu L
40
Nam
6/8/13
Phú Thọ
3758
5
 Trần Thế T
48
Nam
12/8/13
Sơn Tây, HN
3839
6
 Trần Thị Thu Tr
30
Nữ
13/8/13
Tô Hiệu, HP
126
7
 Hoàng Văn T
28
Nam
15/8/13
Ba Đình, HN
127
8
 Lê Thị Mỹ H
21
Nữ
19/8/13
Từ Liêm, HN
129
9
 Nguyễn Thị L
56
Nữ
26/8/13
Hà Đông, HN
130
10
 Hoàng Văn Ph
28
Nam
26/8/13
Cầu giấy, HN
131
11
 Bùi Xuân Kh
72
Nam
3/9/13
Th. Xuân, HN
4188
12
 Cao V
53
Nam
6/9/13
Cầu giấy, HN
133
13
 Nguyễn Anh D
20
Nam
10/9/13
Cầu giấy, HN
135
14
 Đàm Văn T
49
Nam
27/9/13
Hà Đông, HN
138
15
 Lưu Anh S
35
Nam
3/10/13
Đống Đa, HN
141
16
 Nguyễn Thị H
26
Nữ
7/10/13
Lò Đúc, HN
145
17
Trương Văn T
18
Nam
10/10/13
Thanh Trì, HN
147
18
Nguyễn Viết Th
42
Nam
15/10/13
Hoàng Mai, HN 
4971
19
Bùi Hồng H
19
Nữ
21/10/13
Từ Liêm, HN
151
20
lục Thị Lan Ph
35
Nữ
23/10/13
Thanh Trì, HN
152
21
Nguyễn Đình Ph
29
Nam
5/11/13
Sóc Sơn, HN
158
22
Phùng Thị Thanh T
23
Nữ
14/11/13
Từ Liêm, HN
162
23
Trịnh Công Kh
53
Nam
27/11/13
Hoàng Mai, HN
177
24
Vũ Thúy D
62
Nữ
4/12/13
Th. Xuân, HN
286
25
Phạm Thị H
63
Nữ
5/12/13
Thạch Thất, HN
166
26
Nguyễn Cao S
49
Nam
3/1/14
Sơn Tây, HN
613
27
Nguyễn Văn T
67
Nam
24/1/14
Bắc Hà, Lào Cai
844
28
Nguyễn Tiến D
63
Nam
27/2/14
Hà Đông, HN
1065
29
Trịnh Minh Kh
72
Nam
28/2/14
TP. Thanh Hoá
962
30
Nguyễn Đăng T
62
Nam
10/3/14
Bắc Giang
1304
31
Nguyễn Thị L
54
Nữ
1/4/14
Cầu Giấy, HN
1628
32
Đỗ Tuấn A
42
Nam
4/4/14
Hoàng Mai, HN
177
33
Chu Thị D
56
Nữ
25/4/14
Hoàng Mai, HN
2033
34
Bùi Quỳnh Tr
23
Nữ
2/5/14
Từ Liêm, HN
180
35
Nguyễn Thị Tuyết L
66
Nữ
22/5/14
Hoàng Mai, HN
2474
36
Hoàng Công Tr
49
Nam
23/5/14
Hoàng Mai, HN
196
37
Trần Thị Ph
57
Nữ
19/6/14
Đống Đa, HN
200
38
 Nguyễn Hữu Ch
59
Nam
27/8/14
Từ Liêm, HN
4469
39
 Lê Quang Th
61
Nam
10/9/14
Hưng yên
210
40
 Vũ Thị Th
45
Nữ
11/9/14
Th. Xuân, HN
4728
41
 Trần Văn B
50
Nam
27/9/14
Tuyên Quang
5027
42
Nguyễn Thị Th
57
Nữ
11/10/14
Hoàng Mai, HN
5273
43
Nguyễn Xuân G
51
Nam
15/10/14
Th. Xuân, HN
5312
44
Cao Văn Kh
41
Nam
19/10/14
VĩnhPhúc
5415
45
Phạm Thị Thu H
30
Nữ
22/10/14
Cầu Giấy, HN
215
46
Hoàng Thị Hà Ph
20
Nữ
10/11/14
Chương Mỹ, HN
5287
47
Phùng Thùy L
29
Nữ
19/11/14
Hoàng Mai, HN
219
48
Tống Thị H
45
Nữ
22/11/14
Bắc Giang
5976
49
Nguyễn Thị C
78
Nữ
10/12/14
Thanh Trì, HN
320
50
Trịnh Kim D
30
Nữ
24/12/14
Thị xã Lai Châu
223
51
Nguyễn Văn T
35
Nam
26/12/14
Thanh Trì, HN
224
52
Hoàng Văn Kh
38
Nam
29/12/14
Th. Xuân, HN
225
THỦ TRƯỞNG ĐƠN VỊ
PKHTH
CÁN BỘ HƯỚNG DẪN
DANH SÁCH BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ BẰNG LORATADIN
TT
Họ tên
Tuổi
Giới
N.Khám
Quê quán
SLT
1
Mai Trí T
30
Nam
22/6/13
HB Trưng, HN
101
2
Ma Ngọc L
16
Nữ
5/7/13
Hoàng Mai, HN
103
3
Nguyễn Vũ Ph
70
Nam
6/7/13
Th. Xuân, HN
104
4
Nguyễn Hồng A
15
Nữ
15/7/13
Đống Đa, HN
107
5
Lê Thị M
42
Nữ
18/7/13
Hoàng Mai, HN
112
6
 Đặng Đình T
27
Nam
23/7/13
Bắc Ninh
115
7
Nguyễn Duy Q
16
Nam
23/7/13
TP Hà Tĩnh
116
8
Nguyễn Ngọc H
34
Nữ
3/8/13
Hoàng Mai, HN
119
9
Nguyễn Thu H
30
Nữ
12/8/13
Thanh Trì, HN
123
10
Trình Thị M
41
Nữ
30/8/13
TP Thanh Hóa
132
11
 Vũ Thị Tr
35
Nữ
22/9/13
Hoàng Mai, HN
137
12
 Trần Thị Ng
79
Nữ
18/10/13
Hoàng Mai, HN
150
13
 Dương Thị T
26
Nữ
29/10/13
Gia Lâm, HN
153
14
 Nguyễn Đình T
71
Nam
30/10/13
Th. Xuân, HN
5273
15
Đặng Thùy L
22
Nữ
30/10/13
Phúc Thọ, HN
154
16
 Trịnh Thu H
30
Nữ
1/11/13
Sơn Tây, HN
156
17
 Lương Thị Hồng A
44
Nữ
4/11/13
Th. Xuân, HN
157
18
 Nguyễn Trần Nh
75
Nam
6/11/13
Hoàng Mai, HN
159
19
 Đặng Đình V
49
Nam
16/11/13
Sơn Tây, HN
163
20
 Bùi Duy M
29
Nam
26/11/13
Đống Đa, HN
164
21
 Trần Thị L
65
Nữ
29/11/13
Hoàng Mai, HN
165
22
 Cáp Sỹ Q
63
Nam
12/12/13
Hoàng Mai, HN
167
23
 Trịnh Minh Th
63
Nữ
15/12/13
Ba Đình, HN
519
24
 Nguyễn Anh Đ
30
Nữ
30/12/13
Hoàng Mai, HN
169
25
 Trần Văn Th
42
Nam
14/1/14
Bắc Giang
759
26
 Đỗ Văn Đ
77
Nam
7/2/14
Đống Đa, HN
797
27
 Nguyễn Tuấn M
29
Nam
27/2/14
Hà Đông, HN
173
28
 Trần Thị M
60
Nữ
27/2/14
Lê Chân, H P
174
29
Hoàng Thị X
57
Nữ
28/2/14
Gia Lâm, HN
175
30
 Hoàng Văn Ng
46
Nam
28/3/14
Nam Định
176
31
Nguyễn Thu H
30
Nữ
10/4/14
Ba Đình, HN
2011
32
Phan Hoài A
47
Nam
22/4/14
Hoàn Kiếm, HN
178
33
Hoàng Thị L
33
Nữ
8/5/14
Thường Tín, HN
190
34
Nguyễn Trí Q
58
Nam
21/5/14
Phú Thọ
2703
35
Nguyễn Lệ H
28
Nữ
5/6/14
Th. Xuân, HN
198
36
Trần Thị Thanh M
37
Nữ
14/6/14
Đống đa, HN
199
37
Nguyễn Thị Ch
57
Nữ
25/6/14
Hưng Yên
345
38
 Nguyễn Văn Tr
33
Nam
27/6/14
Thanh Trì, HN
201
39
 Hoàng Văn Kh
42
Nam
29/7/14
Hải Dương
209
40
Quách Văn Ch
43
Nam
31/7/14
Quân Đoàn 1
3990
41
Nguyễn Minh T
55
Nam
11/9/14
TPHCM
212
42
 Phạm Thị Q
21
Nữ
19/9/14
Th. Oai, Hà Tây
213
43
 Đỗ Văn Ch
47
Nam
19/10/14
Hoàng Mai, HN
214
44
 Đinh Thị Bích Ng
30
Nữ
24/10/14
Từ Liêm, HN
5486
45
 Trần Trung S
61
Nam
31/10/14
Ba Đình, HN
216
46
 Nguyễn Văn V
62
Nam
12/11/14
Lê Chân, H P
218
47
 Nguyễn Văn M
55
Nam
15/11/14
Quốc Oai, HN
5846
48
 Trần Văn Th
48
Nam
19/11/14
Vĩnh Phúc
40
49
 Nguyễn Văn C
49
Nam
26/11/14
Th. Hà, Hà Tĩnh
220
50
 Nguyễn Huy H
19
Nam
6/12/14
Đống Đa, HN
221
51
Nguyễn Thị B
45
Nữ
18/12/14
Thái Bình
222
THỦ TRƯỞNG ĐƠN VỊ
PKHTH
CÁN BỘ HƯỚNG DẪN