Nghiên cứu tổng hợp các Hybrid mới của artemisinin với zidovudin (azt)

 TẠP CHÍ HÓA HỌC 54(3) 343-348 THÁNG 6 NĂM 2016 
DOI: 10.15625/0866-7144.2016-316 
343 
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC HYBRID MỚI CỦA 
ARTEMISININ VỚI ZIDOVUDIN (AZT) 
Lê Huy Bình, Vũ Đình Tiến, Hoàng Xuân Tiến, Trần Khắc Vũ* 
Viện Kỹ thuật Hóa học, Trường Đại học Bách khoa Hà Nội 
Đến Tòa soạn 19-02-2016; Chấp nhận đăng 10-6-2016 
Abstract 
The synthesis of new hybrids of artemisinin with zidovudin (AZT) was described via six-step procedure. Firstly, the 
reaction of dihydroartemisinin (2) with NaN3 in the presence of (CH3)3SiCl and a catalytic amount of KI in CH2Cl2 at 
ice water temperature gave 10β-azidoartemisinin (4). This compound was then hydrolysed by Ph3P in THF/H2O at 65 
o
C for 6 h to furnish 10β-azidoartemisinin (5). Next, the reaction of 5 with anhydride dicacboxylics (anhydride glutaric, 
3,3-dimethyl anhydride glutaric) in the presence of DMAP gave new intermediates 7a,b. Compound 6 was obtained by 
the reaction of 5 with suberic acid monomethyl ester in CH2Cl2 in the presence of EDC and DMAP at ambient 
temperature, followed by the hydrolysis in CH2Cl2/EtOH = 9:1 using NaOH 0.2 N. Finally, the reaction of 6 and 7a,b 
with AZT in CH2Cl2 using EDC and DMAP as a catalytic system afforded novel hybrids 8a-c in moderate yields. The 
structures of synthesized compounds were confirmed based on spectroscopic methods: IR, NMR and HRMS. 
Keywords. Artemisinin, dihydroartemisinin, artemether, arteether, sodium azide, hybrid. 
1. ĐẶT VẤN ĐỀ 
Artemisinin (1) là một sesquitecpen lacton chiết 
xuất từ cây thanh hao hoa vàng (Artemisia annua L.) 
được sử dụng làm nguyên liệu đầu quan trọng cho 
các nghiên cứu khám phá thuốc sốt rét [1]. Một số 
hợp chất bán tổng hợp có hoạt tính kháng sốt rét 
như: artemether (3a), arteether (3b) và artesunat (3c) 
(hình 1) được bán tổng hợp từ dihydroartemisinin 
(2) hiện đang được sử dụng trong điều trị lâm sàng 
sốt rét [2-5]. Gần đây, các thử nghiệm lâm sàng còn 
cho thấy nhiều dẫn xuất của artemisinin thể hiện một 
số hoạt tính sinh học khác như: hoạt tính kháng u, 
kháng virus, kháng nấm và ức chế miễn dịch [6]. 
Zidovudin (AZT) là một dẫn xuất nucleoside, được 
sử dụng hiệu quả trong điều trị bệnh suy giảm miễn 
dịch (HIV) và một số bệnh gây bởi virus như viêm 
gan B. Gần đây, AZT được sử dụng như một liệu 
pháp điều trị ung thư đại tràng tiến triển khi được sử 
dụng kết hợp với một số tác nhân kháng ung thư 
khác như 5-fluorouracil [7, 8], cisplatin [9], 
paclitaxel [10]. Ngoài ra, các nghiên cứu in vitro và 
in vivo cho thấy AZT còn có tác dụng chống ung thư 
vú [11]. Hướng nghiên cứu các hợp chất lai hóa 
đang thu hút được quan tâm nghiên cứu trên thế giới 
[12-15]. Các nghiên cứu gần đây cho thấy một hợp 
chất thuốc lai hóa (chứa nhiều thành phần hoạt tính) 
có thể làm tăng hiệu lực và trong một số trường hợp 
có thể tránh được sự kháng thuốc so với thuốc một 
thành phần [12, 13]. Ngoài ra, thuốc lai hóa có thể 
làm cho chế độ điều trị đơn giản hơn và giảm nguy 
cơ tương tác thuốc. Liên quan đến vấn đề này, AZT 
có thể được xem như là một chất giàn giáo quan 
trọng, thích hợp để có thể xây dựng nên các hợp chất 
lai hóa cấu trúc mới. Trong chương trình tìm kiếm 
các hợp chất mới có tác dụng kháng ung thư, chúng 
tôi tập trung vào việc thiết kế, tổng hợp các dẫn xuất 
mới trên cơ sở khung artemisinin. Bài báo này giới 
thiệu việc tổng hợp một số hợp chất lai hóa mới của 
artemisinin với AZT. 
Hình 1: Một số dẫn xuất của artemisinin 
 TCHH, 54(3), 2016 Trần Khắc Vũ và cộng sự 
344 
2. THỰC NGHIỆM 
Dihydroartemisinin (DHA) mua từ công ty Dược 
khoa, Trường Đại học Dược Hà Nội. Các tác nhân và 
dung môi phản ứng mua của hãng Merck và Aldrich. 
Điểm chảy được đo trên máy Electrothermal IA 9200 
Shimadzu. Phổ 1H NMR và 13C NMR được đo trên 
máy Bruker AVANCE 500 MHz tại Viện Hóa học, 
sử dụng dung môi đo: CDCl3 và DMSO-d6. Độ 
chuyển dịch hóa học () tính bằng ppm so với chất 
chuẩn (TMS). Hằng số tương tác (J) được biểu diễn 
bằng Hz. Tiến trình phản ứng được theo dõi bởi sắc 
ký lớp mỏng (TLC) sử dụng bản nhôm tráng sẵn 
(Merck 60 F254). Bản mỏng hiện màu bằng thuốc thử 
vanillin trong axit sunfuric. Sắc ký cột sử dụng silica 
gel cỡ hạt 40-230 mesh. 
Tổng hợp 10β-Azidoartemisinin(4) 
Một hỗn hợp của dyhidroartemisinin (2) (2,84g, 
0,01 mol, 1eq), sodium azide (0,98 g, 0,015 mol, 1,5 
eq), KI (83 mg, 0,5 mmol, 0,05 eq) và (CH3)3SiCl (d 
= 0,85, 2,54 ml, 2eq) trong dung môi CH2Cl2 được 
làm lạnh ở nhiệt độ nước đá và khuấy trong 2,5 giờ. 
Phản ứng được theo dõi bằng sắc ký lớp mỏng với 
hệ dung môi triển khai (n-hexan:etyl axetat = 10:1). 
Hỗn hợp phản ứng sau đó được chiết, trung hòa với 
NaHCO3 và làm khan bằng Na2SO4, cất loại dung 
môi thu được cặn phản ứng. Sắc ký cột silica gel với 
hệ dung môi (n-hexan:etyl axetat = 90:1) thu được 
10β-azidoartemisinin (4) (2,5 g, 81 %). Tinh thể màu 
trắng: đnc: 41-43 oC. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 
δ: 5,53 (s, 1H, H-12); 5,37 (d, J = 4,0 Hz, 1H, H-10); 
2,71 (m, 1H); 2,40-2,33 (m, 1H); 2,06-2,03 (m, 1H); 
1,91-1,86 (m, 1H); 1,82-1,81 (m, 1H); 1,89-1,87 (m, 
1H); 1,82-1,76 (m, 1H); 1,72-1,63 (m, 2H); 1,52-
1,47 (m, 2H); 1,44-1,42 (m, 3H); 1,37-1,34 (m, 1H); 
1,26-1,22 (m, 1H); 0,96-0,90 (m, 6 H). 
13
C NMR 
(125 MHz, CDCl3) δ: 104,4 (C-12); 91,8 (C-3); 88,6 
(C-12a); 80,6 (C-10); 52,5; 44,1; 37,3; 36,2; 34,5; 
30,2; 25,9; 24,6; 23,5 (C-14); 20,3 (C-15); 13,1 (C-
16). 
Tổng hợp 10β-aminoartemisinin (5) 
Một hỗn hợp gồm: 10β-azidoartemisinin (4) (1,9 
g, 6,15 mmol, 1eq), Ph3P (2,417 g, 9,2 mmol, 1,5 
eq), H2O (15 ml) trong dung môi THF (10 ml) đun 
hồi lưu và khuấy trong 6 giờ. Phản ứng được theo 
dõi bằng sắc ký lớp mỏng với hệ dung môi triển khai 
(CH2Cl2:MeOH = 8:1). Hỗn hợp phản ứng sau đó 
được chiết với CH2Cl2 và nước. Pha hữu cơ được 
tách ra, làm khan bằng Na2SO4 khan, cô quay dưới 
áp suất giảm thu được cặn phản ứng. Cặn sau đó 
được để lạnh và rửa nhiều lần với hỗn hợp dung môi 
n-hexan:etylaxetat (10:1) để loại bỏ Ph3PO thu được 
10β-aminoartemisinin (5) (1,067 g, 61 %), được sử 
dụng luôn cho bước tiếp theo. 
Tổng hợp các dẫn xuất 10β-aminoartemisinin chứa 
mạch axit (7a,b) 
Quy trình chung chung tổng hợp chất 7a,b: 
Một hỗn hợp gồm: 10β-aminoartemisinin (5) 
(500 mg, 1,78 mmol, 1 eq), anhydrid glutaric hay 
3,3-dimetyl anhydrid glutaric) (1,2 eq) và DMAP 
(104,4 mg, 0,89 mmol, 0,5 eq) trong CH2Cl2 (10 
mL) được khuấy ở nhiệt độ phòng trong 8 giờ. Phản 
ứng được theo dõi bằng sắc ký lớp mỏng với hệ 
dung môi triển khai (CH2Cl2:MeOH = 9:1). Hỗn hợp 
phản ứng sau đó được chiết và làm khan bằng 
Na2SO4, cất loại dung môi thu được cặn phản ứng. 
Sắc ký cột silica gel thu được sản phẩm là các axit. 
10β-Aminoartemisinin-5-oxopentanoic axit 
(7a): Hiệu suất 78 %, chất dầu; Rf = 0,50 
(DCM:MeOH = 10:0,5); IR (film, cm
-1
): 3298 (OH, 
NH), 2929, 2866 (CH, CH2), 1705 (C=O). 
1
NMR 
(500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6,81 (m, 1H, -NH), 
5,42 (s, 1H, H-12), 5,36 (t, J = 10,5 Hz, 1H, H-10), 
2,43-2,37 (m, 4H, H-9, H-4α, H-3´´), 2,35-2,30 (m, 
2H, H-1´´), 2,05-2,00 (m, 1H, H-4β), 2,01-1,95 (m, 
2H, H-2´´), 1,91-1,87 (m, 2H, H-8α, H-5α), 1,78-
1,71 (m, 1H, H-8β), 1,62-1,57 (m, 1H, H-7β), 1,52-
1,42 (m, 2H, H-8a, H-5β), 1,40 (s, 3H, H-14), 1,38-
1,33 (m, 1H, H-6), 1,30-1,24 (m, 1H, H-5a), 1,05-
1,00 (m, 1H, H-7α), 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 3H, H-15), 
0,85 (d, J = 7,0 Hz, 3H, H-16). 
13
C NMR (125 MHz, 
CDCl3) δ (ppm): 176,2 (COOH), 172,8 (CON), 
104,5 (C-3), 91,8 (C-10), 80,6 (C-12), 76,2 (C-12a), 
51,7 (C-5a), 45,6 (C-8a), 37,3 (C-1´´), 36,3 (C-6), 
35,3 (C-4), 34,1 (C-7), 32,6 (C-3´´), 30,9 (C-9), 25,9 
(C-14), 24,6 (C-5), 21,3 (C-8), 20,4 (C-2´´), 20,3 
(C-15), 13,1 (C-16). ESI-HRMS tìm thấy: m/z 
392.21749; lý thuyết: C20H32NO7 [M+H]
+
: 
392.21788. 
10β-Aminoartemisinin-3,3-dimetyl-5-
oxopentanoic axit (7b): Hiệu suất 84 %, chất dầu; 
Rf = 0,52 (DCM:MeOH = 10:0,5); IR (film, cm
-1
): 
3302 (OH, NH), 2937, 2885 (CH, CH2), 1717 
(C=O).
 1
H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6,74 
(d, J = 9,5 Hz, 1H, -NH), 5,43 (s, 1H, H-12), 5,36 (t, 
J = 10,0 Hz, 1H, H-10), 2,51 (d, J = 13,0 Hz, 1H, H-
3´), 2,45-2,34 (m, 4H, H-1´, H-9, H-4α), 2,29 (d, J = 
13,5 Hz, 1H, H-3´), 2,07-2,02 (m, 1H, H-4β), 1,94-
1,89 (m, 1H, H-8α), 1,91-1,88 (m, 1H, H-5α), 1,82-
1,74 (m, 2H, H-8β), 1,65-1,61 (m, 1H, H-7β), 1,54-
1,45 (m, 2H, H-8a, H-5β), 1,42 (s, 3H, CH3, H-14), 
1,38-1,35 (m, 1H, H-5a), 1,32-1,26 (m, 1H, H-6), 
1,17 (s, 3H, CH3), 1,13 (s, 3H, CH3), 1,08-1,0 (m, 
1H, H-7α), 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 3H, H-15), 0,89 (d, J 
= 7,0 Hz, 3H, H-16). 
13
C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 
(ppm): 173,3 (COOH), 173,2 (CON), 104,4 (C-3), 
 TCHH, 54(3), 2016 Nghiên cứu tổng hợp các hybrid 
345 
91,7 (C-10), 80,3 (C-12), 76,4 (C-12a), 51,7 (C-5a), 
47,2 (C-1´), 46,4 (C-3´), 45,5 (C-8a), 37,3 (C-6), 
36,2 (C-4), 34,0 (C-7), 32,4 (C-2´), 29,2 (C-9), 29,1 
(2CH3), 25,9 (C-14), 24,6 (C-5), 21,6 (C-8), 20,2 (C-
15), 13,1 (C-16). ESI-HRMS: tìm thấy: m/z 
426.24910; lý thuyết: C22H36NO7 [M+H]
+
: 
426.24918. 
Tổng hợp 10β-aminoartemisinin-8-oxooctanoic 
axit (6): Một hỗn hợp của 10β-aminoartemisinin (5) 
(500 mg, 1,78 mmol, 1 eq), suberic axit monometyl 
este (400 mg, 2,13 mmol, 1,2 eq), EDC (133 mg, 1,2 
eq) và DMAP (141 mg, 0,89 mmol, 0,5 eq) trong 
CH2Cl2 (10 mL) được khuấy ở nhiệt độ phòng trong 
4 giờ. Phản ứng được theo dõi bằng sắc ký lớp mỏng 
với hệ dung môi triển khai (CH2Cl2:MeOH = 8:2). 
Hỗn hợp phản ứng sau đó được chiết lần lượt với 
nước, HCl 3 % và nước. Pha hữu cơ được làm khan 
bằng Na2SO4, cô quay thu được cặn. Cặn phản ứng 
sau đó được thủy phân bằng NaOH 0,2N trong dung 
môi CH2Cl2:EtOH tỉ lệ 9:1 ở nhiệt độ phòng trong 
thời gian 8 giờ. Phản ứng được theo dõi bằng TLC 
với hệ dung môi triển khai (CH2Cl2:MeOH = 7:3). 
Hỗn hợp phản ứng sau đó được bổ sung CH2Cl2, 
chiết với H2O. Pha nước sau đó được axit hóa bằng 
HCl 0,2 N tới pH = 7, chiết với CH2Cl2. Pha hữu cơ 
được tách ra và làm khan bằng Na2SO4, cô quay 
dưới áp suất giảm, sắc ký cột silica gel hệ dung môi 
(CH2Cl2:MeOH = 9:1) thu được sản phẩm 10β-
aminoartemisinin-8-oxooctanoic acid (6): Hiệu suất 
80 %, chất dầu Rf = 0,53 (DCM:MeOH = 15:0,5); IR 
(film, cm
-1
): 3299 (OH, NH), 2921, 2868 (CH, CH2), 
1699 (C=O).
 1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 
(ppm): 11,9 (s, 1H, OH), 8,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H, 
NH), 5,40 (s, 1H, H-12), 5,08 (t, J = 4,0 Hz, 1H, H-
10), 2,31-2,26 (m, 1H, H-9), 2,16-2,12 (m, 3H, H-6´, 
H-4α), 2,09-2,05 (m, 1H, H-4β), 1,99-1,96 (m, 4H, 
H-8α, H-5α, H-1´), 1,82-1,78 (m, 1H, H-8β), 1,63-
1,60 (m, 1H, H-7β), 1,51-1,43 (m, 6H, H-2´, H-5´, 
H-8a, H-5β), 1,38-1,31 (m, 1H, H-6), 1,26-1,23 (m, 
7H, H-3´, H-4´, H-14), 1,18-1,12 (m, 1H, H-5a), 
0,80-0,92 (m, 1H, H-7α), 0,89 (d, J = 6,0 Hz, 3H, H-
15), 0,71 (d, J = 7,0 Hz, 3H, H-16). 
13
C NMR (125 
MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 174,5 (COOH), 172,3 
(CON), 103,3 (C-3), 90,6 (C-10), 80,1 (C-12), 75,1 
(C-12a), 51,4 (C-5a), 45,1 (C-8a), 36,1 (C-1´), 36,0 
(C-6), 35,3 (C-4), 33,7 (C-7), 33,6 (C-6´), 31,6 (C-
9), 28,3 (C-3´, C-4´), 25,6 (C-14), 24,9 (C-2´), 24,4 
(C-5), 24,3 (C-8), 24,2 (C-5´), 20,1 (C-15), 12,9 (C-
16). ESI-HRMS tìm thấy m/z: 440.26478; lý thuyết: 
C23H38NO7 [M+H]
+
: 440.26426. 
Tổng hợp các hợp chất lai hóa của artemisinin với 
AZT (8a-c) 
Quy trình chung: 
Một hỗn hợp gồm: dẫn xuất 10-
aminoartemisinin chứa mạch axit (6, 7a,b) (1 eq), 
AZT (1,1 eq), EDC (1,1 eq) và DMAP (0,5 eq) trong 
CH2Cl2 (10 mL) được khuấy ở nhiệt độ phòng trong 
5 giờ (15 giờ với 6). Phản ứng được theo dõi bằng 
sắc ký lớp mỏng với hệ dung môi triển khai 
(CH2Cl2:MeOH = 7:2). Hỗn hợp phản ứng sau đó 
được chiết và làm khan bằng Na2SO4, cất loại dung 
môi thu được cặn phản ứng. Sắc ký cột silica gel thu 
được sản phẩm hybrid 8-c. 
Hợp chất 8a. Hiệu suất 41 %, điểm chảy 111,3-
113,4 
o
C: 
1
H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,21 
(s, 1H, CH=C), 6,32 (d, J = 9,5 Hz, 1H, NH), 6,06 
(m, 1H, H-1’), 5,41 (s, 1H, H-12), 5,34 (t, J = 10,0 
Hz, 1H, H-10), 5,30 (s, 3H), 4,39 (dd, J = 4,5 Hz, 
12,0 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 3,5 Hz, 12 Hz, 1H), 2,28 
(q, J = 6,0 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 3,5 Hz, 12 Hz, 
1H), 1,93 (s, 3H, CH3), 1,90-1,86 (m, 2H), 1,77-1,72 
(m, 3H), 1,61-1,56 (m, 1H), 1,50-1,43 (m, 2H), 
1,41(s, 3H, H-14), 1,37-1,34 (m, 1H), 1,29-1,23 (m, 
2H), 1,03-0,99 (m, 1H), 0,97 (d, J = 6,0 Hz, 3H, H-
15), 0,84 (d, J = 7,5 Hz, 3H, H-16). 
13
C NMR (125 
MHz, CDCl3) δ (ppm): 172,6 (COO), 171,8 (CON), 
163,5 (CON), 135,8 (C=C), 111,3 (C=C), 104,4 (C-
3) 91,7 (C-10), 86,1 (C-12), 81,8 (C-12a), 80,5 (C-
1´); 76,0 (C-4´); 63,1 (C-5´), 60,5 (C-3´), 51,7 (C-
5a), 45,6 (C-8a), 37,4 (C-2´), 37,3 (C-6), 36,3 (C-4), 
35,1 (C-1´´), 34,1 (C-7), 32,7 (C-3’’), 26,0 (C-14), 
24,6 (C-5), 21,7 (C-8), 20,4 (C-2´´), 20,2 (C-15), 
13,1 (CH3), 12,6 (C-16). ESI-HRMS tìm thấy m/z: 
647,30301; lý thuyết: C30H43N6O10 [M+H]
+
: 
647,30407. 
Hợp chất 8b. Hiệu suất 38 %; chất dầu; 1H 
NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,60 (s, 1H, NH), 
7,28 (s, 1H, CH=C); 6,42 (m, 1H, 1H, H-1´), 5,38 (s, 
1H, H-12), 5,30 (s, 1H); 5,29 (t, J = 10,0 Hz, 1H, H-
10), 4,43 (dd, J = 4,5 Hz, 12 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 
3,0 Hz, 12 Hz, 1H), 4,25 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,08 
(m, 1H), 2,66 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 2,45 (t, J = 6,5 
Hz, 2H), 2,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,39 (s, 1H), 2,36-
2,31 (m, 1H), 2,22 (s, J = 4,0 Hz, 1H), 2,04-1,99 (m, 
1H), 1,95 (s, 3H, CH3), 1,90-1,86 (m, 1H), 1,76-1,71 
(m, 2H), 1,59-1,55 (m, 1H), 1,49-1,41 (m, 2H), 1,39 
(s, 3H, H-14), 1,37-1,32 (m, 1H), 1,28-1,23 (m, 1H), 
1,15 (s, 6H, 2CH3), 1,02-0,99 (m, 1H), 0,97 (d, J = 
6,0 Hz, 3H, H-15), 0,83 (d, J = 7,0 Hz, 3H, H-16). 
13
C NMR (125 MHz, CDCl3) δ (ppm): 171,8 (COO), 
171,0 (CON), 163,4 (CON), 149,9 (CON), 135,9 
(C=C), 111,3 (C=C), 104,3 (C-3), 91,6 (C-10), 85,8 
(C-12), 81,8 (C-12a), 80,4 (C-1´), 75,8 C-4´), 63,1 
(C-5´), 60,5 (C-3´), 51,7 (C-5a), 46,8 (C-8a), 45,7 
(C-1´´), 44,4 (C-3´´), 37,3 (C-6), 36,3 (C-4), 34,1(C-
7), 33,1 (C-2´´), 25,9 (C-14, 2CH3), 24,6 (C-5), 21,6 
 TCHH, 54(3), 2016 Trần Khắc Vũ và cộng sự 
346 
(C-7), 20,2 (C-15), 13,2 (CH3), 12,6 (C-16). ESI-
HRMS tìm thấy m/z: 675,33302; lý thuyết: 
C32H47N6O10[M+H]
+
: 675,33537. 
Hợp chất 8c. Hiệu suất 43 %; chất dầu; 1H 
NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,80 (s, 1H, NH), 
7,22 (s, 1H, CH=C), 6,11 (m, 1H, H-1´), 5,42 (s, 1H, 
H-12), 5,35 (t, J = 10,5 Hz, 1H, H-10), 5,30 (s, 2H), 
4,40 (dd, J = 4,5 Hz, 12,0 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 3,0 
Hz, 12,5 Hz, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,09 (d, J = 4,0 Hz, 
1H), 2,50-2,46 (m, 1H), 2,39-2,32 (m, 5H), 2,21-
2,17 (m, 2H), 2,04-2,01 (m, 1H), 1,94 (s, 3H, CH3), 
1,89-1,87 (m, 1H), 1,75-1,71 (m, 4H), 1,64-1,58 (m, 
5H), 1,50-1,45 (m, 2H), 1,41 (s, 3H, H-14), 1,34 
(brs, 5H), 1,30-1,26 (m, 1H), 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 
3H, H-15), 0,85 (d, J = 7,5 Hz, 3H, H-16). 
13
C NMR 
(125 MHz, CDCl3) δ (ppm): 173,0 (COO), 172,1 
(CON), 163,0 (CON), 150,0 (CON), 135,6 (C=C), 
111,2 (C=C), 104,3 (C-3), 91,7 (C-10), 85,6 (C-12), 
81,8 (C-12a), 80,4 (C-1´), 75,9 (C-4´), 63,1 (C-5´), 
60,7 (C-3´), 53,4; 51,7 (C-5a), 45,6 (C-8a), 37,5 (C-
6), 37,3 (C-1´´), 36,3 (C-4), 34,1 (C-7), 33,9 (C-6´´), 
28,7 (C-3´´); 28,6 (C-4´´), 25,9 (C-14); 25,0 (C-2´´, 
C-5´´), 24,6 (C-5), 21,6 (C-7), 20,2 (C-15), 13,1 
(CH3), 12,6 (C-16). ESI-HRMS tìm thấy m/z: 
689,35136; lý thuyết: C33H49N6O10[M+H]
+
: 
689,35102. 
3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 
Quá trình tổng hợp các dẫn xuất 10-amino-
artemisinin lai hóa với AZT được minh họa như ở sơ 
đồ 1 và 2. 
Sơ đồ 1: Tổng hợp các dẫn xuất artemisinin chứa mạch nhánh axit: điều kiện và tác nhân: (i) (CH3)3SiCl, 
NaN3, KI, CH2Cl2, 0 
oC, 2,5 giờ; 81 %; (ii) Ph3P, THF/H2O, 65 
oC, 6 giờ, 61 %%; (iii) anhydrid glutaric, 
3,3-dimetyl anhydrid glutaric, EDC, DMAP, CH2C2, 8 giờ; 38-52 %; (iv) suberic axit monometyl este, 
CH2Cl2, 4 giờ; (v) CH2Cl2/MeOH (9:1), NaOH 0,2 N, 8 giờ, 55 % 
Trước hết, các dẫn xuất mới trung gian 10-
aminoartemisinin chứa mạch nhánh axit 6 và 7a,b 
được tổng hợp (sơ đồ 1). Dihydroartemisinin (2) 
được phản ứng với NaN3 sử dụng tác nhân axit 
Lewis, (CH3)3SiCl và một lượng nhỏ xúc tác KI. 
Phản ứng được thực hiện trong dung môi CH2Cl2 ở 
nhiệt độ nước đá trong 2,5 giờ thu được sản phẩm 
chính là 10β-azidoartemisinin (4) sau khi tách cột 
[16, 17]. Phản ứng của chất này với tác nhân Ph3P 
trong hệ dung môi THF/H2O ở 65 
o
C
 trong thời gian 
8 giờ thu được sản phảm 10β-aminoartemisinin [16]. 
Các hợp chất 7a,b thu được qua phản ứng của 4 với 
anhydrid glutaric và 3,3-dimetyl anhydrid glutaric sử 
dụng hệ xúc tác EDC, DMAP trong dung môi 
CH2Cl2. Hợp chất 6 được điều chế qua 2 bước. Bước 
1 là phản ứng của 5 với suberic axit monometyl este 
trong sự có mặt của hệ xúc tác EDC, DMAP trong 
dung môi CH2Cl2 ở nhiệt độ phòng trong 8 giờ. Hỗn 
hợp phản ứng sau đó được chiết lần lượt với nước, 
HCl 5 % và NaHCO3 5 % để thu được 5a đủ sạch để 
thực hiện cho phản ứng tiếp theo. Hợp chất 5a sau 
đó được thủy phân trong hỗn hợp dung môi 
CH2Cl2/MeOH (9:1) sử dụng NaOH 0,2 N. Phản 
ứng xảy ra gần như toàn lượng [18]. Cấu trúc của 
các hợp chất trung gian chứa mạch nhánh axit được 
khẳng định trên cơ sở của các phổ: IR, NMR và ESI-
HRMS. Hợp chất 6 được sử dụng làm ví dụ để 
chứng minh cấu trúc của dãy các chất trung gian 6, 
7a,b thu được. Phổ 1H NMR cho thấy đầy đủ tín 
hiệu của các proton trong phân tử, trong đó tín hiệu 
của proton của NH amit ở trường thấp 8,49 ppm (d, 
J = 9,0 Hz), tín hiệu singlet đặc trưng của của H-12
 TCHH, 54(3), 2016 Nghiên cứu tổng hợp các hybrid 
347 
quan sát được ở 5,40 ppm. 
Sơ đồ 2: Tổng hợp các hybrid 8a-c: điều kiện và tác nhân: AZT, EDC, DMAP, CH2Cl2, nhiệt độ phòng, 
12 giờ với chất 8a,b; 15 giờ với chất 8c 
Tín hiệu dublet (J = 4,0 Hz) ở 5,08 ppm là của 
H-10. Ngoài ra, các tín hiệu đặc trưng khác của 
khung artemisinin như các nhóm metyl ở vị trí 14 và 
15 quan sát được dưới dạng các dublet ở 0,89 (d, J 
= 6,0 Hz) và 0,71 ppm (d, J = 7,0 Hz). Phổ 13C 
NMR cũng cho thấy sự có mặt của đầy đủ tín hiệu 
của cac bon trong phân tử. Các tín hiệu ở 174,5; 
172,3 ppm tương ứng với cacbon cacboxylic và các 
bon amit. Các chuyển dịch hóa học ở 103,3; 90,6; 
80,1 ppm tướng ứng với các các bon đặc trưng ở 
C-1, C-12 và C-10 của khung artemisinin. Cuối cùng 
cấu trúc của hợp chất này được khẳng định qua phổ 
khối lượng phân giải cao. Phổ ESI-HRMS cho thấy 
pic [M+H]
+ 
m/z: 440,26478 tương ứng với công thức 
phân tử C23H38NO7. 
Các hợp chất mới của artemisinin lai hóa với 
AZT 8a-c được tổng hợp như ở sơ đồ 2. Các hợp 
chất chứa mạch nhánh axit 6, 7a,b thu được ở trên 
được cho phản ứng với AZT trong dung môi CH2Cl2 
ở nhiệt độ phòng trong 12-15 giờ trong sự có mặt 
của hệ xúc tác EDC, DMAP cho một loạt các hybrid 
mới mong muốn 8a-c với hiệu suất khá. Phổ 1H và 
13C của các chất lai hóa đều có sự xuất hiện của các 
proton và cacbon đặc trưng của nhân thymin và phần 
đường của nửa AZT gắn vào. Cuối cùng cấu trúc của 
các hybrid mới tổng hợp 8a-c được được khẳng định 
qua phổ NMR và ESI-HRMS. 
4. KẾT LUẬN 
Đã tổng hợp một số hợp chất mới hybrid của 
artemisinin với AZT thông qua các hợp chất trung 
gian là các dẫn xuất mới của artemisinin chứa mạch 
nhánh axit. 
Lời cảm ơn. Công trình này được hoàn thành với sự 
tài trợ của Quỹ Khoa học Công nghệ Quốc gia 
(NAFOSTED) qua đề tài mã số 104.01-2013.01. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. Klayman, D. L. Quinghaosu (artemisinin): an 
antimalarial drug from China, Science, (228), 1049-
1055 (1985). 
2. Lin, A. J.; Lee, M.; Klayman, D. L. Antimalarial 
activity of new water-soluble dihydroartemisinin 
derivatives. 2. Stereospecificity of the ether side 
chain, J. Med. Chem., (32), 1249-1252 (1989). 
3. Lin, A. J.; Klayman, D. L.; Milhous, W. K. 
Antimalarial activity of new water-soluble 
dihydroartemisinin derivatives, J. Med. Chem., (30), 
2147 (1987). 
4. Lin, A. J.; Miller, R. E. Antimalarial activity of new 
dihydroartemisinin derivatives. 6. alpha-
Alkylbenzylic ethers, J. Med. Chem., (38), 764-770 
(1985). 
5. Brewer, T. G.; Peggins, J. O.; Grate, S. J.; Petras, J. 
M.; Levin, B. S.; Weina, P. J.; Swearengen, J.; 
Heiffer, M, H. Neurotoxicity in animals due to 
arteether and artemether, Trans. R. Soc. Trop. Med. 
Hyg., (88), 33-36 (1994). 
6. Lee, S. Artemisinin, promising lead natural product 
for various drug developments, Mini Rev. Med. 
Chem., (7), 411-422 (2007). 
 TCHH, 54(3), 2016 Trần Khắc Vũ và cộng sự 
348 
7. Brunetti I., Falcone A., Calabresi P., Goulette F. A., 
Darnowski J. W. 5-Fluorouracil Enhances 
Azidothymidine Cytotoxicity: In Vitro, in Vivo, and 
Biochemical Studies, Cancer Res., (50), 4026 (1990). 
8. DeLap R., Swain S., Ong D., Rosen N., Bodurian E., 
Steakley C., Nazzaro D., King D., Santore G. A. A 
Phase I study of zidovudine (AZT), leucovorin (Lv), 
and fluorouracil (FU) in patients with advanced 
cancer (meeting abstract), Proc. Annu. Meet. Am. 
Soc. Clin. Oncol., (10), A295 (1991). 
9. Browne M. J., Beitz J., Clark J. W., Cummings F. J., 
Weitberg A., Murray C., Darnowski J. W. A Phase I 
study of zidovudine (AZT) combined with 
methotrexate in patients (PTS) with advanced cancer 
(Meeting abstract), Proc. Annu. Meet. Am. Soc. Clin. 
Oncol., (12), A451 (1993). 
10. Darnowski J. W., Goulette F. A. 3′-azido-3′-
deoxythymidine cytotoxicity and metabolism in the 
human colon tumor cell line HCT-8, Biochem. 
Pharmacol., (48), 1797-805 (1994). 
11. (a) Wagner C. R., Ballato G., Akanni A. O., McIntee 
E. J., Larson R. S., Chang S. L., Abulhajj Y. J. Potent 
Growth Inhibitory Activity of Zidovudine on Cultured 
Human Breast Cancer Cells and Rat Mammary 
Tumors, Cancer Res., (57), 2341-45 (1997); (b) 
Celewicz L.; Joz´wiak A., Ruszkowski P., 
Laskowska H., Olejnik A., Czarnecka A., Hoffmann 
M., Hładon B. Synthesis and anticancer activity of 
5’-chloromethylphosphonates of 3’-azido-3’-
deoxythymidine (AZT), Bioorg. Med. Chem., (19), 
6375-6382 (2011). 
12. Zimmermann G. R., Lehra J., Keith C. T. Multi-
target therapeutics: when the whole is greater than 
the sum of the parts, Drug Discovery Today, (12), 
34-42 (2007). 
13. Jia J., Zhu F., Ma X. H., Cao Z. W., Li Y. X., Chen 
Y. Z. Mechanisms of drug combinations: interaction 
and network perspectives, Nat. Rev. Drug Disc., (8), 
111-128 (2009). 
14. Tran Khac Vu, Sachin Prakash Patil, Yoo Jin Park, 
Do Thi Thao. Synthesis and In Vitro Cytotoxic 
Activity Evaluation of Novel Mannich Bases and 
Modified AZT Derivatives Possessing Mannich Base 
Moieties via Click Chemistry, Letters in Drug Design 
& Discovery, (10), 585-593 (2013). 
15. Nguyen Van Minh, Nguyen Le Anh, Do Thi Thao 
Tran Khac Vu. Triazole-linked Chalcone and 
Flavone Hybrid Compounds Based on AZT exhibiting 
in vitro Anti-Cancer Activity, Letters in Drug Design 
& Discovery, (11), 297-303 (2014). 
16. Lijun X., Xin Z., Lixiang R., Haiyan M., Chun L., 
Wufu Z., Yanfang Z. Design, Synthesis and 
Antitumor Activity of Novel Artemisinin Derivatives 
Using Hybrid Approach, Chem. Pharm. Bull., (59), 
984-990 (2011). 
17. Lê Huy Bình, Nguyễn Thanh Bình, Nguyễn Thị Thúy 
Vân, Trần Khắc Vũ. Nghiên cứu tổng hợp chọn lọc 
10β-azidoartemisinin, Tạp chí Hóa học, (53), 35-40 
(2015). 
18. Theodorou V., Skobridis K., Tzakos A. G., Ragoussis 
V. A simple method for the alkaline hydrolysis of 
esters, Tetrahedron Letters, (48), 8230-8233 (2007). 
Liên hệ: Trần Khắc Vũ 
Viện Kỹ thuật Hóa học 
Trường Đại học Bách khoa Hà Nội 
Số 1, Đại Cồ Việt, Hai Bà Trưng, Hà Nội 
E-mail: vu.trankhac@hust.edu.vn; Điện thoại: 0904306925.