Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp berberin clorid

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI 
NGUYỄN MINH NGỌC 
NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG 
QUY TRÌNH TỔNG HỢP 
BERBERIN CLORID 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC 
HÀ NỘI - 2020 
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI 
NGUYỄN MINH NGỌC 
NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG 
QUY TRÌNH TỔNG HỢP 
BERBERIN CLORID 
CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM 
& BÀO CHẾ 
MÃ SỐ: 62720402 
Người hướng dẫn khoa học: GS.TS. Nguyễn Đình Luyện 
HÀ NỘI – 2020 
Lời cam đoan 
Tôi xin cam đoan đây là một phần công trình nghiên cứu của một tập thể mà tôi là 
thành viên. Tôi được toàn bộ các thành viên đồng ý cho phép sử dụng các số liệu 
trong luận án. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng 
được công bố trong bất kì công trình nào khác. 
NCS. Nguyễn Minh Ngọc 
LỜI CẢM ƠN 
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới GS.TS. Nguyễn Đình Luyện người 
Thầy đã nhiệt tình hướng dẫn, hết lòng giúp đỡ, dìu dắt, chỉ bảo, động viên, khích 
lệ tôi để tôi có động lực hoàn thành luận án này. 
Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn tới TS. Nguyễn Văn Hải, TS. Nguyễn Văn 
Giang, TS. Nguyễn Thị Hường, TS. Đào Nguyệt Sương Huyền đã quan tâm đặc 
biệt, hỗ trợ tôi đa cho tôi trong quá trình nghiên cứu. 
Tôi xin gửi lời cảm ơn PGS.TS. Nguyễn Đăng Hòa, GS.TS. Nguyễn Hải 
Nam, PGS.TS. Từ Minh Koóng, PGS.TS. Đàm Thanh Xuân, PGS.TS. Đinh Thị 
Thanh Hải đã cho tôi những gợi ý quý báu trong quá trình thực hiện luận án. 
Tôi xin gửi lời cảm ơn toàn thể các Thầy, Cô giáo tại Bộ Môn công nghiệp 
Dược, trường Đại Học Dược Hà Nội, Ban giám hiệu trường Cao Đẳng Dược TW 
Hải Dương, Bộ môn Bào chế, Phòng nghiên cứu khoa học, phòng tài chính kế toán 
trường Cao Đẳng Dược TW Hải Dương, đã ủng hộ và động viên tôi trong suốt quá 
trình nghiên cứu. 
Tôi xin gửi lời cảm ơn đến sự giúp đỡ, cộng tác của các Thầy cô, anh chị 
của Quý cơ quan: Cục khoa học công nghệ và đào tạo – Bộ Y Tế, Viện Kiểm 
nghiệm thuốc Trung Ương, Viện Hóa Học - Viện Hàn lâm khoa học và Công Nghệ 
Việt Nam, Khoa hóa học – Đại học Khoa học tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội, 
Bộ môn Dược lý – Đại học Dược Hà Nội. 
Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng sau đại học, 
Phòng tổ chức Cán bộ, các Phòng chức năng, Bộ môn chuyên ngành công nghệ 
Dược phẩm và Bào chế thuốc – Trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện và 
giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận án. Tôi cũng xin gửi lời cảm 
ơn PGS.TS. Nguyễn Thị Song Hà, PGS.TS.Nguyễn Thị Thanh Duyên, TS. Đỗ 
Hồng Quảng, TS. Nguyễn Trần Linh, TS. Đỗ Huy Hoàng đã tạo điều kiện thuận 
lợi cho tôi hoàn thành luận án. 
Tôi xin chân thành cảm ơn các học viên cao học, các thế hệ sinh viên dược 
đã cùng tôi làm việc để hoàn thành được những kết quả trong luận án. 
Cuối cùng, tôi xin cảm ơn bố mẹ, anh chị người thân và bạn bè đã luôn động 
viên, giúp đỡ tôi suốt những năm qua. 
 NCS. Nguyễn Minh Ngọc 
MỤC LỤC 
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT .................................... 1 
DANH MỤC CÁC BẢNG ................................................................................... 3 
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ ............................................................... 6 
ĐẶT VẤN ĐỀ ....................................................................................................... 1 
Chương 1. TỔNG QUAN .................................................................................. 2 
1.1. Khái quát chung về berberin clorid ........................................................ 2 
1.1.1. Đặc điểm cấu trúc hóa học ................................................................... 2 
1.1.2. Tính chất hóa lý ................................................................................... 3 
1.1.3. Ứng dụng trong lâm sàng..................................................................... 4 
1.1.4. Tác dụng dược lý ................................................................................. 5 
1.2. Phương pháp sản xuất berberin .............................................................. 9 
1.2.1. Phương pháp chiết xuất từ dược liệu ................................................... 9 
1.2.2. Phương pháp tổng hợp hóa học ......................................................... 10 
1.3. Phân tích và lựa chọn phương pháp tổng hợp berebrin ..................... 20 
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................ 23 
2.1. Nguyên liệu, thiết bị ................................................................................ 23 
2.1.1. Nguyên liệu ........................................................................................ 23 
2.1.2. Thiết bị, dụng cụ ................................................................................ 24 
2.2. Nội dung nghiên cứu ............................................................................... 26 
2.3. Phương pháp nghiên cứu ....................................................................... 26 
2.3.1. Tổng hợp hóa học và tinh chế sản phẩm, khảo sát các thông số tối ưu
 ...................................................................................................................... 26 
2.3.2. Phương pháp kiểm tra độ tinh khiết ................................................... 28 
2.3.3. Phương pháp xác định cấu trúc hóa học ............................................ 28 
2.3.4. Phương pháp đánh giá chất lượng nguyên liệu berberin clorid ......... 28 
2.3.5. Phương pháp nghiên cứu độ ổn định của nguyên liệu tổng hợp được
 ...................................................................................................................... 29 
2.3.6. Phương pháp thử độc tính cấp của nguyên liệu tổng hợp được ........ 30 
Chương 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ ...................................................... 32 
3.1. Xây dựng quy trình tổng hợp berberin clorid quy mô phòng thí nghiệm
 .................................................................................................................... 32 
3.1.1. Phương pháp tổng hợp berberin clorid thông qua trung gian 
homopiperonylamin hydroclorid ................................................................. 32 
3.1.2. Phương pháp mới tổng hợp berberin clorid từ 2,3-
dimethoxybenzaldehyd qua chất trung gian 2,3-dimethoxybenzaldoxim ... 52 
3.1.3. So sánh các phương pháp tổng hợp berberin clorid ở quy mô phòng thí 
nghiệm .......................................................................................................... 56 
3.2. Kiểm tra độ tinh khiết và khẳng định cấu trúc hóa học của các chất 
tổng hợp được ........................................................................................... 56 
3.2.1 Kiểm tra độ tinh khiết ......................................................................... 56 
3.2.2. Khẳng định cấu trúc sản phẩm tổng hợp được .................................. 58 
3.3. Xây dựng quy trình tinh chế berberin clorid quy mô phòng thí nghiệm 
đạt tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam V ................................................... 65 
3.3.1. Quy trình tiến hành ............................................................................ 65 
3.3.2. Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng .......................................................... 65 
3.3.3. Đánh giá chất lượng sản phẩm tinh chế theo tiêu chuẩn DĐVN V ... 66 
3.4. Xây dựng quy trình tổng hợp và tinh chế berberin clorid quy mô 100 
g/mẻ ............................................................................................................ 68 
3.4.1 Tổng hợp 3,4-methylendioxy-β-nitrostyren (61) từ piperonal ........... 68 
3.4.2. Tổng hợp homopiperonylamin hydroclorid (6a) từ 3,4-methylendioxy-
β-nitrostyren (61) ......................................................................................... 68 
3.4.3. Tổng hợp 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(2,3-
dimethoxybenzyl)ethan-1-amin hydrochlorid (31) từ homopiperonylamin 
hydroclorid (6a) ........................................................................................... 75 
3.4.4. Tổng hợp berberin (1) từ 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(2,3-
dimethoxybenzyl)ethan-1-amin hydrochlorid (31) ..................................... 76 
3.4.5. Tinh chế sản phẩm berberin thô đạt tiêu chuẩn theo Dược điển Việt 
Nam V ở quy mô 100 g/mẻ.......................................................................... 77 
3.5. Xây dựng quy trình tổng hợp và tinh chế berberin clorid quy mô 500 
g/mẻ ............................................................................................................ 80 
3.5.1. Giai đoạn 1 - tổng hợp 3,4-methylendioxy-β-nitrostyren (61) từ 
piperonal ...................................................................................................... 80 
3.5.2. Giai đoạn 2 - tổng hợp homopiperonylamin hydroclorid (6a) từ 3,4-
methylendioxy-β-nitrostyren (61) với tác nhân khử Fe ............................... 83 
3.5.3. Giai đoạn 3 - tổng hợp 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(2,3-
dimethoxybenzyl)ethan-1-amin hydrochlorid (31) từ homopiperonylamin 
hydroclorid (6a) ........................................................................................... 86 
3.5.5. Giai đoạn 4 - tổng hợp berberin (1) từ 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-
(2,3-dimethoxybenzyl)ethan-1-amin hydrochlorid (31) .............................. 89 
3.5.6. Tinh chế sản phẩm berberin quy mô 500g/mẻ .................................. 92 
3.6. Đề xuất tiêu chuẩn cơ sở của nguyên liệu berberin clorid tổng hợp .. 94 
3.7. Kết quả nghiên cứu độ ổn định và thử độc tính cấp của nguyên liệu 
berberin tổng hợp ..................................................................................... 97 
3.7.1. Kết quả nghiên cứu độ ổn định .......................................................... 97 
3.7.2. Kết quả thử độc tính cấp của sản phẩm berberin clorid tổng hợp được
 .................................................................................................................... 101 
Chương 4. BÀN LUẬN .................................................................................. 111 
4.1. Một số bàn luận về quy trình tổng hợp ............................................... 111 
4.1.1. Về quy trình tổng hợp quy mô thí nghiệm....................................... 111 
4.1.2. Về phương pháp tổng hợp berberin mới .......................................... 116 
4.1.3. Về quy trình tổng hợp quy mô 500g/mẻ .......................................... 121 
4.2. Bàn luận về quá trình tổng hợp hóa học, tinh chế và độ ổn định của 
nguyên liệu berberin clorid tổng hợp được ......................................... 127 
4.2.1. Về các quá trình tổng hợp chất trung gian và sản phẩm cuối .......... 127 
4.2.2. Cấu trúc hóa học của các hợp chất tổng hợp được .......................... 139 
4.3. Về độ ổn định của sản phẩm berberin clorid tổng hợp được ........... 144 
4.5. Về tiêu chuẩn chất lượng của sản phẩm berberin clorid tổng hợp được
 .................................................................................................................. 148 
4.6. Về độc tính cấp của sản phẩm berberin clorid tổng hợp được ........ 148 
Kết luận Và kiến nghị ...................................................................................... 151 
 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT 
Ac Acetyl 
ACC Acetyl coenzym-A carboxylase 
AChE Acetylcholinesterase 
ADN Acid deoxyribonucleic 
AR Tiêu chuẩn phân tích (Analytical Reagent) 
AMPK Protein kinase được hoạt hóa bởi adenosin monophosphat 
(Adenosine Monophosphate-Activated Protein Kinase) 
BBR Berberin clorid 
BChE Butyrylcholinesterase 
Bu n-Butyl 
COX Cyclooxygenase 
db Tỷ trọng biểu kiến 
DCM Dicloromethan 
DĐVN Dược điển Việt Nam 
DMSO Dimethyl sulfoxid 
đvC đơn vị Carbon 
Et Ethyl 
FBG Đường huyết lúc đói (Fasting Blood Glucose) 
HbA1c Hemoglobin A1c 
HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose 
LDL Lipoprotein tỉ trọng thấp (Low Density Lipoprotein) 
LDLR Thụ thể lipoprotein tỉ trọng thấp 
LPS Phân tử gồm lipid và polysaccharid (Lipopolysaccharide) 
m/z Tỉ lệ khối lượng trên điện tích 
MAO Monoamin-oxidase 
mARN Acid ribonucleic thông tin (Messenger Ribonucleic Acid) 
MD Kháng nguyên biệt hóa myeloid (Myeloid Differentiation) 
Me Methyl 
MHz Megahertz 
MMP Proteinkinase kim loại trong chất nền ngoại bào 
 (Matrix Metalloproteinkinase) 
MS Phổ khối (Mass Spectrometry) 
 NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 
(Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy) 
PBG Đường huyết sau bữa ăn (Postprandial blood glucose) 
Ph Phenyl 
Rf Hệ số lưu giữ (Retention factor) 
SKLM Sắc ký lớp mỏng 
T2MD Đái tháo đường typ 2 
TC Tổng nồng độ cholesterol toàn phần (Total Cholesterol) 
TFA Acid trifluoroacetic 
TG Triglycerid 
THF Tetrahydrofuran 
Tlag Thời gian tiềm tàng 
TLR Thụ thể giống Toll (Toll - like receptor) 
Ts p-Toluensulfonyl (tosyl) 
OECD Tổ chức Hợp tác và Phát triển Kinh tế (Organization for 
Economic Cooperation and Development;) 
ICH Hội đồng quốc tế về hài hòa các yêu cầu kỹ thuật về dược phẩm 
cho con người (International Conference on Harmonization) 
LD50 Liều lượng gây chết 50% (Lethal Dose 50%) 
 DANH MỤC CÁC BẢNG 
Bảng 2.1. Danh mục dung môi, hóa chất .................................................................. 23 
Bảng 2.2. Danh mục thiết bị, dụng cụ ....................................................................... 24 
Bảng 3.1 Kết quả tổng hợp chất 61 theo 2 phương pháp .......................................... 35 
Bảng 3.2 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ mol nitromethan/piperonal tới hiệu 
suất phản ứng .................................................................................................... 35 
Bảng 3.3 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của thời gian tới hiệu suất phản ứng ............ 36 
Bảng 3.4 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của dung môi tới hiệu suất phản ứng ........... 37 
Bảng 3.5 Kết quả tổng hợp homopiperonylamin hydroclorid (6a) theo 5 phương pháp
 ........................................................................................................................... 42 
Bảng 3.6 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ mol giữa NaBH4 và 3,4-
methylendioxy-β-nitrostyren (61) đến hiệu suất phản ứng. .............................. 43 
Bảng 3.7 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của xúc tác cho phản ứng khử hóa ............... 44 
Bảng 3.8 Kết quả tổng hợp chất 31 theo 2 phương pháp .......................................... 46 
Bảng 3.9 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ mol giữa aldehyd và chất 6a.......... 47 
Bảng 3.10 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của các bazơ khác nhau đến hiệu suất phản 
ứng ngưng tụ ..................................................................................................... 47 
Bảng 3.11 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của dung môi tới hiệu suất phản ứng ......... 48 
Bảng 3.12 Kết quả tổng hợp berberin clorid (1) theo 2 phương pháp ...................... 50 
Bảng 3.13 Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ mol đến hiệu suất phản ứng .....................  ... 7-219. 
63. Liu, Y. T., H. P. Hao, H. G. Xie, L. Lai, Q. Wang, C. X. Liu, et G. J. Wang. 
2010. "Extensive intestinal first-pass elimination and predominant hepatic 
distribution of berberine explain its low plasma levels in rats." Drug Metab Dispos 
38 (10):1779-84. doi: 10.1124/dmd.110.033936. 
64. Liu, C. S., Y. R. Zheng, Y. F. Zhang, et X. Y. Long. 2016. "Research progress 
on berberine with a special focus on its oral bioavailability." Fitoterapia 109:274-82. 
doi: 10.1016/j.fitote.2016.02.001. 
161 
65. Maresh J. J.et al. (2014), “Chemoselective Zinc/HCl reduction of halogenated 
β-nitrostyrenes: synthesis of halogenated dopamine analogues”, Synlett., 25(20), pp. 
2891-2894. 
66. Marin-NetoJ. A. et al.(1988), “Cardiovascular effects of berberine in patients 
with severe congestive heart failure”, Clin. Cardiol., vol. 11, no. 4, pp. 253-260. 
67. Merck & Co. Rahway (1983), The Merck Index (10th Ed). 
68. Ming M. et al. (2014),“Dose-Dependent AMPK-Dependent and Independent 
Mechanisms of Berberine and Metformin Inhibition of mTORC1, ERK, DNA 
Synthesis and Proliferation in Pancreatic Cancer Cells”, PLoS One, 9(12). 
69. Morgan M, Bone K, Mills S, McMillan J. (2005), Safety monographs. In: 
Mills, The Essential Guide to Herbal Safety. USA: Elsevier Health Sciences; pp. 255–
261. 
70. Ning N, Wang YZ, Zou ZY, Zhang DZ, Wang DZ, Li XG (2015), 
Pharmacological and safety evaluation of fibrous root of Rhizoma Coptidis, Environ 
Toxicol Pharmacol, 39(1):53-69. 
71. Nakagawa K. et al. (1984), “Release and crystallization of berberine in the 
liquid medium of Thalictrum minus cell suspension cultures”, Plant Cell Rep., vol. 
3, no. 6, pp. 254-257. 
72. Nechepurenko I. V., Salakhutdinov N. F and Tolstikov G. A.(2010), 
“Berberine: Chemistry and Biological Activity”, Chemistry for Sustainable 
Development, 18, Pp. 1-23. 
 73. Nagaraja D., Pasha M. (1999), "Reduction of aryl nitro compounds with 
aluminium/NH4Cl: effect of ultrasound on the rate of the reaction", Tetrahedron 
letters, 40(44), pp.7855-7856. 
74. Osby J. O. et al. (1985), “Reduction Of Nitroalkanes to Amines Using Sodium 
Borohydride - Nickel(II)Chloride - Ultrasound”, Tetrahedron Lett., 26(52), pp. 6413-
6416. 
75. Osby J. O. and Ganem B. (1985), "Rapid and eficent reduction of alphatic nitro 
compounds to amines", Tetrahedron Letters, 26(S2), pp. 6413-6416. 
162 
76. Pan G. Y., Wang G.J.,Sun J. G.et al. (2003), "Inhibitory action of berberine on 
glucose absorption", Yao Xue Xue Bao, 38, pp. 911-914. 
77. Pan G. Y.et al. (2003), "The antihyperglycaemic activity of berberine arises 
from a decrease of glucose absorption", Planta Med, 69, pp. 632-636. 
78. Pirillo A, Catapano A. L. (2015),"Berberine, a plant alkaloid with lipid- and 
glucoselowering properties: From in vitro evidence to clinical studies", 
Atherosclerosis, 243(2), pp. 449-461. 
79. PictetA. and Gams A. (1911), “Synthese des Berberins”, Eur. J. Inorg. Chem., 
vol. 44, no. 3, pp. 2480-2485. 
80. Peychev L. (2005), Pharmacological investigation on the cardiovascular 
effects of Berberis vulgaris on tested animals, Pharmacia, 52:118–121. 
81. Phillips B. (2016), Catalytic Transfer Hydrogenation of Nitroalkenes to 
Primary Amines, Ursinus College, p. 21. 
82. Qing Y. et al.(2018), “Berberine promoted myocardial protection of 
postoperative patients through regulating myocardial autophagy”, Biomedicine & 
Pharmacotherapy, 105, pp. 1050-1053. 
83. Reddy V., Jadhav A. S. and Anand R. V. (2015), “A room-temperature 
protocol to access isoquinolines through Ag(I) catalysed annulation of o-(1-
alkynyl)arylaldehydes and ketones with NH4OAc: elaboration to berberine and 
palmatine”, Org. Biomol. Chem., vol. 13, no. 12, pp. 3732-3741. 
 84. Ramadas K., Srinivasan N. (1992), "Iron-ammonium chloride-a convenient and 
inexpensive reductant", Synthetic communications, 22(22), pp.3189-3195. 
 85. Reeve W. and Eareckson III. W. M. (1950), “Preparation of 
Homopiperonylamine by Hydrogenation of 3, 4-Methylenedioxybenzyl Cyanide 
over Raney Cobalt Catalyst”, J. Am. Cthem. Soc., vol. 72, no. 7, pp. 3299-3300. 
86. Roselli M. et al. (2016), "Synthesis and evaluation of berberine derivatives and 
analogs as potential antiacetylcholinesterase and antioxidant agents", Phytochemistry 
Letters, 18, pp. 150-156. 
87. Rosini. G. (1991), "The Henry (Nitroaldol) Reaction", Comprehensive 
Organic Synthesis, Volume 2, Pp. 321-340. 
163 
88. Schor J., (2012), "Clinical Applications for Berberine", Natural medicine 
journal, Vol. 4. Issue 12. 
89. Sun Y. et. al. (2018), “Oncosis-like cell death is induced by berberine through 
ERK1/2-mediated impairment of mitochondrial aerobic respiration in gliomas”, 
Biomedicine & Pharmacotherapy,102, Pp 699-710. 
90. Singh N and Sharma B (2018) Toxicological Effects of Berberine and 
Sanguinarine, Front. Mol. Biosci., 5:21 
91. Seyede Zohre Kamrani Rad, Maryam Rameshrad, Hossein Hosseinzadeh 
(2017), “”Toxicology effects of Berberis vulgaris (barberry) and its active 
constituent, berberine: a review”, Basic Med Sci, 20:516-529.74. 
92. The Japanese pharmacopoeia seventeenth edition (2016). 
93. Henry Tong et al., (2010), “Process‐Induced Phase Transformation of 
Berberine Chloride Hydrates”, Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 99, 
Issue 4, April 2010, Pages 1942-1954 
94. Tsukinoki T., Tsuzuki H. (2001), "Organic reaction in water. Part 5. Novel 
synthesis of anilines by zinc metal-mediated chemoselective reduction of 
nitroarenes", Green Chemistry, 3(1), pp.37-38. 
95. Vinogradova V. I. et al.(1990), “Syntheses based onβ-phenylethylamines. I. 
Preparation of substitutedβ-phenylethylamines”, Chem. Nat. Compd., vol. 26, no. 1, 
pp. 54-59. 
96. Vogel. A. I. et al. (1989), Vogel’s textbook of Practical Organic Chemistry 5th 
Edition, Longman Scientific and Technical Wiley, pp. 1035-1036. 
97. X.X. Cheng, Xiao et al (2013), “Thermal behavior and thermodynamic 
properties of berberine hydrochloride”, J Therm Anal Calorim, 114:1401–1407 
98. Wallace G. C. et al.(2013),“Targeting Oncogenic ALK and MET: A Promising 
Therapeutic Strategy for Glioblastoma”, Metab Brain Dis, 28(3), Pp. 355-366. 
99. Wang K. et al.(2016), “Synergistic chemopreventive effects of curcumin and 
berberine on human breast cancer cells through induction of apoptosis and autophagic 
cell death”, Scientific Reports, 6, Article number: 26064. 
164 
100. Wang Y. X. et al.(2012), “Synthesis and structure-activity relationship of 
berberine analogues in LDLR up-regulation and AMPK activation”, Bioorganic Med. 
Chem., vol. 20, no. 22, pp. 6552-6558. 
101. Wang Y. X. et al.(2009), “Synthesis and biological evaluation of berberine 
analogues as novel up-regulators for both low-density-lipoprotein receptor and 
insulin receptor”, Bioorganic Med. Chem. Lett., vol. 19, no. 21, pp. 6004-6008. 
102. Wojtyczka R. et. al. (2014), "Berberine Enhances the Antibacterial Activity 
of Selected Antibiotics against Coagulase-Negative Staphylococcus Strains in Vitro", 
Molecules, 19, pp. 6583-6596. 
103. Wu M.,Wang J, and Liu L. (2010), “Advance of studies on anti-
atherosclerosis mechanism of berberine”, Chin. J. Integr. Med., vol. 16, no. 2, pp. 
188-192. 
104. Wu Y. et. al. (2011), "In vivo and in vitro antiviral effects of berberine on 
influenza virus", Chin J Integr Med, 17(6), pp. 444-452. 
105.Yamaji T. et al. (2018), “Spectral Database for Organic Compounds SDBS. 
National Institute of Advanced Industrial Science and Technology (AIST), Japan”. 
106. Yang P. et al. (2008), “Synthesis and structure-activity relationships of 
berberine analogues as a novel class of low-density-lipoprotein receptor up-
regulators”, Bioorg. Med. Chem. Lett., vol. 18, no. 16, pp. 4675-4677. 
107.Yeşilada E. and Küpeli E. (2002), “Berberis crataegina DC. root exhibits 
potent anti-inflammatory, analgesic and febrifuge effects in mice and rats”, J. 
Ethnopharmacol., vol. 79, no. 2, pp. 237-248. 
108. Yin J, Hu R, Chen M, et al. (2002) "Effects of berberine on glucose 
metabolism in vitro", Metabolism., 51, pp. 1439-1443. 
109. Yin J, Chen M, Tang J, et al. (2004), "Effects of berberine on glucose and 
lipid metabolism in animal experiment", Chinese Journal of Diabetes, 12, pp. 215-
218. 
110. Yin J, Gao Z, Liu D, et al.(2008), "Berberine improves glucose metabolism 
through induction of glycolysis", Am J Physiol Endocrinol Metab. in press, 294(1), 
pp. 148-156. 
165 
111. Yin J., Xing H. (2008), “Efficacy of Berberine in Patients with Type 2 
Diabetes”, Metabolism, vol. 57, no. 5, pp. 712-717. 
112. Yang P., Song D.Q., Li Y.H. et al, (2008), "Synthesis and structure–activity 
relationships of berberine analogues as a novel class of low-density-lipoprotein 
receptor up-regulators", Bioorganic & medicinal chemistry letters, 18(16), pp.4675-
4677. 
113.Yoo S. E. et al. (1990), “Reduction of Organic Compounds with Sodium 
Borohydride-Copper(II) Sulfate System”, Synlett, 7, pp. 419-420. 
114. Yi J, Ye X, Wang D, He K, Yang Y, Liu X, Li X (2013) Safety evaluation of 
main alkaloids from Rhizoma Coptidis,J Ethnopharmacol, 145(1):303-10. 
115 .Zhang D., Li A., Xie J.,Ji C. (2010), “In vitro antibacterial effect of berberine 
hydrochloride and enrofloxacin to fish pathogenic bacteria”, Aquaculture Research, 
41,pp. 1095-1100. 
116. Zhang R. X. et al. (1990),“Laboratory studies of berberine used alone 
and in combination with 1,3-bis(2-chloroethyl)-1-nitrosourea to treat malignant brain 
tumors”, Chin Med J (Engl), 103(8), pp.658-665. 
117. Zhuangyu Z. et al. (1990), “A facile approach to 2-arylethylamines via 
polymeric palladium catalyst”, Synth. Commun., vol. 20, no. 22, pp. 3563-3574. 
118. Zhou L, Yang Y, Wang X, et al. (2007), "Berberine stimulates glucose 
transport through a mechanism distinct from insulin", Metabolism, 56, pp. 405-412. 
Tài liệu tiếng Trung 
119. 夏正君, 陈再新, 陶锋马绍明 (2012), “盐酸小檗碱的制备方法”. 
(Zhengjun X. et al. (2012), “Preparation method of berberine hydrochloride”) 
 120. 潘俊芳, 余琛, 朱大元, 张慧任建英 (2005), “六种异喹啉生物碱”. 
(Junfang P. et al.(2005), “Six isoquinoline alkaloids”) 
 121. 陈绍全, 林维凤, 臧家惠, 刘久知, 齐淑华, 张丽秋宋桂丽 (2004), “黄
连素及其盐类的制备方法”. 
(Shaoquan C.,Weifeng L.et al (2004), “Preparation of berberine and its salts”) 
166 
Website 
122.  truy cập ngày 20/12/2020 
123. VIFITEH, " https://vifiteh.ru/", truy cập ngày 20/12/2020. 
PHỤ LỤC 
TT Tên phụ lục 
1 Phụ lục 1. Phổ MS hợp chất 3,4-dihydroxybenzaldehyd 
2 Phụ lục 2. Phổ 1H-NMR hợp chất 3,4-dihydroxybenzaldehyd 
3 
Phụ lục 3. Phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất 3,4-
dihydroxybenzaldehyd 
4 Phụ lục 4. Phổ 13C-NMR hợp chất 3,4-dihydroxybenzaldehyd 
5 Phụ lục 5. Phổ MS hợp chất piperonal 
6 Phụ lục 6. Phổ 1H-NMR hợp chất piperonal 
7 
Phụ lục 7. Phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất piperonal (Vùng 6,0 - 10,0 
ppm) 
8 
Phụ lục 8. Phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất piperonal (Vùng 6,90 - 
7,50 ppm) 
9 Phụ lục 9. Phổ 13C-NMR hợp chất piperonal 
10 Phụ lục 10. Phổ 13C-NMR hợp chất piperonal 
11 Phụ lục 11. Phổ MS hợp chất 61 
12 Phụ lục 12. Phổ 1H-NMR hợp chất 61 
13 Phụ lục 13. Phổ 13C-NMR hợp chất 61 
14 Phụ lục 14. Phổ IR hợp chất 61 
15 Phụ lục 15. Phổ MS hợp chất 6a 
16 Phụ lục 16. Phổ 1H-NMR hợp chất 6a 
17 Phụ lục 17. Phổ 13C-NMR hợp chất 6a 
18 Phụ lục 18. Phổ IR hợp chất 6a 
19 Phụ lục 19. Phổ MS hợp chất 31 
20 Phụ lục 20. Phổ 1H-NMR hợp chất 31 
21 Phụ lục 21. Phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất 31 (vùng 2.0 - 4,5 ppm) 
22 Phụ lục 22. Phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất 31 (vùng 5,0 - 7,5 ppm) 
23 Phụ lục 23. Phổ 13C-NMR hợp chất 31 
24 Phụ lục 24. Phổ 13C-NMR giãn rộng hợp chất 31 (Vùng 100 - 160 ppm) 
25 Phụ lục 25. Phổ IR hợp chất 31 
26 Phụ lục 26. Phổ MS hợp chất 1 
27 Phụ lục 27. Phổ 1H-NMR hợp chất 1 
28 Phụ lục 28. Phổ 13C-NMR hợp chất 1 
29 Phụ lục 29. Phổ 13C-NMR giãn rộng hợp chất 1 (vùng 95 - 155 ppm) 
30 Phụ lục 30. Phổ IR hợp chất berberin clorid 
31 Phụ lục 31. Phổ MS hợp chất 62 
32 Phụ lục 22. Phổ 1H – NMR hợp chất 62 
33 
Phụ lục 33. Phổ 1H – NMR giãn rộng hợp chất 62 (Vùng 3,5 – 11,5 
ppm) 
34 Phụ lục 34. Phổ 1H – NMR giãn rộng hợp chất 62 (Vùng 7,0 – 7,4 ppm) 
35 Phụ lục 35. Phổ 13C – NMR hợp chất 62 
36 Phụ lục 36. Phổ 13C – NMR giãn rộng hợp chất 62 (Vùng 50 - 160 ppm) 
37 Phụ lục 37. Phổ IR hợp chất 62 
38 Phụ lục 38. Phổ MS hợp chất 63 
39 Phụ lục 39. Phổ 1H – NMR hợp chất 63 
40 Phụ lục 40. Phổ 13C – NMR hợp chất 63 
41 Phụ lục 41. Phổ IR hợp chất 63 
42 
Phụ lục 42: Phiếu kiểm nghiệm berberin clorid ở quy mô 100 g/mẻ 
theo tiêu chuẩn DĐVN V 
43 
Phụ lục 43: Phiếu kiểm nghiệm berberin clorid ở quy mô 500 g/mẻ 
theo tiêu chuẩn cơ sở đề xuất 
Phụ lục 1. Phổ MS hợp chất 3,4-dihydroxybenzaldehyd 
Phụ lục 2. Phổ 1H-NMR hợp chất 3,4-dihydroxybenzaldehyd
Phụ lục 3. Phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất 3,4-dihydroxybenzaldehyd
Phụ lục 4. Phổ 13C-NMR hợp chất 3,4-dihydroxybenzaldehyd
Phụ lục 5. Phổ MS hợp chất piperonal
Phụ lục 6. Phổ 1H-NMR hợp chất piperonal
Phụ lục 7. Phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất piperonal (Vùng 6,0 - 10,0 ppm) 
Phụ lục 8. Phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất piperonal (Vùng 6,90 - 7,50 ppm) 
Phụ lục 9. Phổ 13C-NMR hợp chất piperonal
Phụ lục 10. Phổ 13C-NMR hợp chất piperonal 
Phụ lục 11. Phổ MS hợp chất 61 
Phụ lục 12. Phổ 1H-NMR hợp chất 61 
Phụ lục 13. Phổ 13C-NMR hợp chất 61 
Phụ lục 14. Phổ IR hợp chất 61 
Phụ lục 15. Phổ MS hợp chất 6a 
Phụ lục 16. Phổ 1H-NMR hợp chất 6a 
Phụ lục 17. Phổ 13C-NMR hợp chất 6a 
Phụ lục 18. Phổ IR hợp chất 6a 
Phụ lục 19. Phổ MS hợp chất 31 
Phụ lục 20. Phổ 1H-NMR hợp chất 31 
Phụ lục 21. Phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất 31 (vùng 2.0 - 4,5 ppm) 
Phụ lục 22. Phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất 31 (vùng 5,0 - 7,5 ppm) 
Phụ lục 23. Phổ 13C-NMR hợp chất 31 
Phụ lục 24. Phổ 13C-NMR giãn rộng hợp chất 31 (Vùng 100 - 160 ppm) 
Phụ lục 25. Phổ IR hợp chất 31 
Phụ lục 26. Phổ MS hợp chất 1 
Phụ lục 27. Phổ 1H-NMR hợp chất 1 
Phụ lục 28. Phổ 13C-NMR hợp chất 1 
Phụ lục 29. Phổ 13C-NMR giãn rộng hợp chất 1 (vùng 95 - 155 ppm) 
Phụ lục 30. Phổ IR hợp chất berberin clorid 
Phụ lục 31. Phổ MS hợp chất 62 
Phụ lục 32. Phổ 1H – NMR hợp chất 62 
Phụ lục 33. Phổ 1H – NMR giãn rộng hợp chất 62 (Vùng 3,5 – 11,5 ppm) 
Phụ lục 34. Phổ 1H – NMR giãn rộng hợp chất 62 (Vùng 7,0 – 7,4 ppm) 
Phụ lục 35. Phổ 13C – NMR hợp chất 62 
Phụ lục 36. Phổ 13C – NMR giãn rộng hợp chất 62 (Vùng 50 - 160 ppm) 
Phụ lục 37. Phổ IR hợp chất 62 
Phụ lục 38. Phổ MS hợp chất 63 
125.0 150.0 175.0 200.0 225.0 250.0 275.0 300.0m/z
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
1.25
1.50
1.75
2.00
2.25
2.50
Inten.(x10,000,000)
168.20
151.20
136.15
209.25
115.15 219.30
Phụ lục 39. Phổ 1H – NMR hợp chất 63 
Phụ lục 40. Phổ 13C – NMR hợp chất 63 
Phụ lục 41. Phổ IR hợp chất 63 
Phụ lục 42. Phiếu kiểm nghiệm berberin clori quy mô 100 g/mẻ theo tiêu chuẩn 
dược điển Việt Nam V 
Phụ lục 43. Phiếu kiểm nghiệm berberin clorid quy mô 500 g/mẻ theo tiêu chuẩn 
cơ sở đề xuất