Tóm tắt Luận án Bệnh wilson ở trẻ em Việt Nam đặc điểm lâm sàng, sinh hóa, điều trị, tầm soát và di truyền học phân tử

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 
HOÀNG LÊ PHÚC 
BỆNH WILSON Ở TRẺ EM VIỆT NAM 
ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SINH HÓA, 
ĐIỀU TRỊ, TẦM SOÁT VÀ 
DI TRUYỀN HỌC PHÂN TỬ 
Chuyên ngành: Nhi khoa 
Mã số: 62720135 
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2017
Công trình được hoàn thành tại: 
Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh 
Người hướng dẫn khoa học: 
 PGS.TS TRẦN DIỆP TUẤN (HDC) 
 PGS.TS PHẠM LÊ AN (HDP) 
Phản biện 1: GS.TS. NGUYỄN GIA KHÁNH 
 Trường đại học Y Hà Nội 
Phản biện 2: PGS.TS. ĐỖ THỊ THANH THỦY 
 Đại học Y Dược TP. HCM 
Phản biện 3: PGS.TS. PHAN HÙNG VIỆT 
 Trường đại học Y Dược Huế 
Luận án được bảo vệ tại Hội đồng chấm luận án cấp Trường 
Họp tại Đại học Y Dược TP.HCM 
số 217 Hồng Bàng – Quận 5 – TP.HCM. 
Vào lúc ngày tháng năm 2017. 
Có thể tìm hiểu luận án tại: 
- Thư viện Quốc gia Việt Nam 
- Thư viện Khoa học Tổng hợp TP.HCM 
- Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 
1 
GIỚI THIỆU LUẬN ÁN 
1.Đặt vấn đề: 
Chúng tôi thực hiện nghiên cứu “ bệnh Wilson ở trẻ em Việt 
Nam: Đặc điểm lâm sàng, sinh hóa , điều trị, tầm soát và di 
truyền học phân tử” với sáu mục tiêu: 
- Mô tả đặc điểm dân số học và tỷ lệ các thể lâm sàng theo 
phân loại kiểu hình Leipzig 2003 
- Mô tả tỷ lệ 3 đặc trưng chính của bệnh Wilson : hiện diện 
vòng Kayser Fleischer, giảm nồng độ ceruloplasmin trong 
máu, tăng nồng độ đồng trong nước tiểu 24 giờ. 
- Xác định đặc điểm đột biến phân tử gien ATP7B. 
- Chứng minh bước đầu mối liên quan kiểu gien-kiểu hình 
- Mô tả kết quả tầm soát bệnh Wilson cho cha, mẹ, anh, chị, 
em ruột của bệnh nhi bệnh Wilson bằng lâm sàng, sinh hóa 
và phân tích đột biến phân tử gien ATP7B. 
- Xác định tỷ lệ đáp ứng lâm sàng, sinh hóa chức năng gan 
và biến cố bất lợi của các thuốc D-Penicillamine, Trientine 
và kẽm. 
2.Tính cấp thiết của đề tài luận án: 
Bệnh Wilson là bệnh hiếm gặp do rối loạn chuyển hóa đồng, 
di truyền tính lặn và gien gây bệnh, ATP7B, nằm trên nhiễm sắc thể 
13. Tần suất mắc bệnh mới là 1: 30.000 , tỷ lệ người lành mang gien 
bệnh là 1:100. Mặc dù hiếm nhưng lại là bệnh gan chuyển hóa di 
truyền thường gặp nhất và có thể điều trị. Bệnh rất đa dạng về lâm 
sàng và đáp ứng điều trị của bệnh đối với các loại thuốc thải đồng và 
cạnh tranh hấp thu đồng cũng rất khác nhau. Điều đặc biệt nguy hiểm 
là đã có báo cáo nếu ngưng điều trị thải đồng thì bệnh nhân có thể 
2 
vào thể tối cấp, tử vong nếu không được ghép gan. Chi phí điều trị 
cho các trường hợp phát hiện bệnh trễ rất cao và thời gian hồi phục 
thường lâu làm người ta hướng nguồn lực đến việc tìm cách chẩn 
đoán bệnh sớm. Chẩn đoán sớm còn giúp chúng ta quản lý được thể 
bệnh Wilson tối cấp vì nó có thể xuất hiện ở bất kỳ nhóm tuổi nào. 
Cho tới thời điểm 2013 đã có hơn 500 đột biến phân tử gien 
ATP7B đã được công bố. Phần lớn các đột biến này xảy ra lẻ tẻ, ít có 
tính lặp lại. Hơn nữa, khảo sát sự phân bố các đột biến này lại cho 
thấy có sự khác biệt rất đáng kể theo vùng miền, quốc gia và chủng 
tộc. Tính đa dạng trong đột biến phân tử tạo nên sự đa dạng trong 
kiểu gien, đặc biệt kiểu gien dị hợp tử kép chiếm đa số làm chúng ta 
rất khó xác định vai trò cũng như tính ngoại hiện của từng đột biến 
trong cơ chế bệnh sinh. 
Vì vậy việc xác định rõ ràng mối liên quan kiểu gien-kiểu hình 
đòi hỏi phải có cỡ mẫu lớn, trong bối cảnh bệnh hiếm gặp nên cần có 
tính toàn cầu, chuẩn hóa tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại kiểu hình 
để có thể quy nạp và tìm ra mối liên quan. Điều này cũng có nghĩa là 
việc nghiên cứu phân loại lâm sàng, chẩn đoán, điều trị, tầm soát, 
phân tích đột biến phân tử của từng địa phương là rất cần thiết cho 
việc xử trí hiệu quả hơn căn bệnh này. 
3.Những đóng góp mới của luận án: 
Goùp phaàn nghieân cöùu veà ñaëc ñieåm laâm saøng, sinh hoïc phaân 
töû, ñaùp öùng ñieàu trò cho y vaên theá giôùi. Đồng thời cũng goùp phaàn 
chaån ñoaùn sôùm moät beänh lyù chuyeån hoaù coù theå ñieàu trò vaø phoøng 
ngöøa bieán chöùng sôùm thöôøng gaëp nhaát trong beänh gan vaø thaàn kinh 
treû em nhöng coøn chöa ñöôïc bieát ñeán roäng raõi trong nhi khoa Vieät 
Nam. Cụ thể là: 
3 
- Mô tả đặc điểm lâm sàng, các đặc trưng của bệnh Wilson ở trẻ em 
- Phát hiện được 20 đột biến phân tử gien ATP7B với tỷ lệ phát hiện 
là 66,7 % trong đó có 8 đột biến mới 
- Các exon bị tổn thương nhiều nhất ở bệnh nhân người Kinh là 2,18, 
10 và 8; ở người dân tộc ít người là exon 14 đặc biệt là đột biến 
D1270H. 
- Xác định mối liên quan kiểu gien kiểu hình 
- 75% đáp ứng với điều trị và 25% tử vong. Không bỏ điều trị tất cả 
3 thuốc có thể duy trì được sự ổn định trong khi chờ thuốc thay thế. 
26% số bệnh nhân dùng D-Penicillamine có biến cố bất lợi 
4.Bố cục luận án: 
Luận án có 120 trang: mở đầu 3 trang, tổng quan tài liệu 32 
trang, đối tượng và phương pháp nghiên cứu 16 trang, kết quả nghiên 
cứu 34 trang, bàn luận 31 trang, kết luận và kiến nghị 3 trang. Luận 
án có 44 bảng, 4 sơ đồ, 1 biểu đồ, 16 hình và 145 tài liệu tham khảo 
trong đó 7 tài liệu tiếng Việt, 138 tài liệu tiếng Anh, 33 tài liệu mới 
trong 5 năm chiếm 22,8% toàn bộ tài liệu tham khảo. 
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 
1.1.Dịch tể học: bệnh Wilson là bệnh hiếm gặp. Ở hầu hết các nước 
châu Âu, độ lưu hành bệnh lúc sinh là 12-18 phần triệu. Tỷ lệ ở Mỹ 
khoảng 1/50.000. Tần xuất người lành mang gien bệnh cũng thay đổi 
theo quốc gia và dao động từ 1/90-1/500 
1.2. Bệnh sinh: 
Đồng trong thức ăn hàng ngày sẽ được hấp thu nguyên phát ở 
ruột non. Tại gan lượng đồng dư không cần cho các hoạt động 
chuyển hóa sẽ được bài tiết ra mật xuống ruột. Phần đồng chuyển 
4 
ngược từ gan vào hệ tuần hoàn sẽ được gắn kết với albumin hoặc 
ceruloplasmin. Men ATP7B là protein nội bào, định vị chủ yếu ở 
trans-Golgi của tế bào gan, thực hiện được đồng thời 2 chức năng: 
thải đồng ra ngoài gan vào mật và tham gia vào quá trình gắn kết 
đồng vào peptid ceruloplasmin mới tổng hợp đưa vào máu 
Bài tiết đồng qua mật bị giảm là cơ chế bệnh sinh căn bản của 
sự tích tụ đồng trong cơ thể, là hậu quả trực tiếp của sự biến đổi hoặc 
mất chức năng của men ATP7B. 
1.3. Biểu hiện lâm sàng 
Các biểu hiện lâm sàng của bệnh thường liên quan đến gan 
hoặc hệ thần kinh. Các triệu chứng rất thay đổi, khác nhau và trên 
lâm sàng bệnh hiếm khi biểu hiện trước 5 tuổi trừ khi có bệnh gian 
phát xảy ra. Hầu hết các biểu hiện đều liên quan đến sự lắng đọng 
đồng tại cơ quan đặc hiệu. Theo Scheinberg và Sternlied triệu chứng 
khởi đầu bằng biểu hiện bệnh gan là 42%, thần kinh 34%, tâm thần 
10%, huyết học hoặc nội tiết 12% và thận là 1%. Ở trẻ em thường 
biểu hiện gan có trước và xảy ra nhiều năm trước khi có biểu hiện 
thần kinh. Biểu hiện thần kinh thường bắt đầu sau tuổi dậy thì. 
1.4. Điều trị: 
Bệnh Wilson nếu không được điều trị sẽ tử vong hoặc tàn tật 
Vì là bệnh hiếm nên ít có nghiên cứu có đối chứng về hiệu quả của 
thuốc. Biện pháp điều trị chính là dùng thuốc suốt đời; ghép gan chỉ 
dành cho các trường hợp nặng hoặc kháng trị. 
Nói chung, lựa chọn cách điều trị bệnh Wilson tuỳ thuộc vào 
các yếu tố: (1) bệnh đã có biểu hiện rõ ràng bằng lâm sàng hay bằng 
5 
các bất thường sinh hoá hoặc mô học của tổn thương viêm tiến triển; 
hay (2) được chẩn đoán tiền triệu chứng; (3) biểu hiện chính là gan 
hay thần kinh và (4) điều trị ban đầu hay duy trì. 
Hai nhóm thuốc điều trị chính là thải đồng (D-Penicillamine, 
Trientine) và chống hấp thu đồng (kẽm). 
1.5. Đặc điểm phân tử và mối liên quan kiểu gien kiểu hình: 
Gien ATP7B dài 80kb, có 21 exon nằm trên nhiễm sắc thể 13 
mã hóa men ATP7B dài 1465 acid amin. Theo cơ sở dữ liệu của 
Dian Cox năm 2013 có hơn 500 đột biến gien ATB7P, được mô tả ở 
châu Âu, Mỹ, châu Á (Nhật Bản, Hàn Quốc, Đài loan, Trung Quốc). 
Phần lớn các đột biến này chỉ xảy ra ở vài bệnh nhân gốc và các 
thành viên trong gia đình của họ. Vì vậy kiểu gien của người bệnh 
Wilson phần lớn là dị hợp tử kép, làm cho việc xác định đột biến rất 
tốn thời gian và khó khăn. Nếu chỉ tầm soát các đột biến thường gặp 
tỷ lệ phát hiện đột biến khoảng 30%. Nếu giải trình tự trực tiếp cả 21 
exon thì có thể phát hiện 70%-80%. 
Vào trung tuần tháng Tư năm 2001, dưới sự hỗ trợ của Hiệp 
hội Nghiên cứu các bệnh về gan Châu Âu, một nhóm các chuyên gia 
về gan và bệnh Wilson đã họp ở Leipzig, Đức và đưa ra tiêu chuẩn 
chẩn đoán Ferenci cũng như phân loại kiểu hình bệnh Wilson để 
chuẩn hóa danh pháp, tạo điều kiện nghiên cứu sâu hơn và có tính 
chất toàn cầu bệnh này. 
1.6.Tầm soát: là bệnh di truyền tính lặn nhiễm sắc thể thường nên 
nếu trẻ bị bệnh thì anh chị em ruột có 25% bị mắc bệnh. Theo Hiệp 
hội nghiên cứu các bệnh về gan Hoa Kỳ cần tầm soát bệnh cho anh 
chị em ruột từ lúc 2 năm tuổi, tuy nhiên đã có báo cáo bệnh có thể có 
6 
triệu chứng ở tuổi sớm hơn và đồng trong nước tiểu 24g có thể đã 
vượt quá mức cho phép ở 13 tháng tuổi. Hơn nữa phát hiện bệnh ở 
những người tiền triệu chứng bằng những xét nghiệm sinh hóa 
thường qui rất khó. Vì vậy xu hướng gần đây đặc biệt ở châu Au 
người ta tầm soát sớm bằng phân tích phân tử đột biến. Nếu đã xác 
định được đột biến ở người bệnh thì chỉ cần phân tích/xác định trực 
tiếp đột biến này ở anh chị em ruột và cha mẹ của người bệnh. 
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 
2.1. Thiết kế nghiên cứu: mô tả hàng loạt ca 
2.2. Cỡ mẫu: lấy trọn từ 1/1/2000 đến 31/12/2014 
2.3. Đối tượng nghiên cứu: 
 Tất cả bệnh nhi < 16 tuổi có chẩn đoán bệnh Wilson theo 
tiêu chuẩn thang điểm Ferenci ≥ 4 điểm. 
 Cha, mẹ, anh, chị em ruột của bệnh nhi Wilson (tầm soát). 
2.4. Biến số nghiên cứu: 
 Nhóm đặc điểm dân số học: tuổi, giới, địa phương 
 Nhóm các đặc trưng của bệnh Wilson: vòng Kayser-
Fleischer, nồng độ đồng/nước tiểu 24 giờ 
 Nhóm phân loại kiểu hình: H1, H2, N1, N2, NX, S, O. 
 Nhóm kiểu đột biến và kiểu gien: đồng hợp tử, dị hợp tử, 
kiểu đột biến, tên đột biến, exon tổn thương 
 Nhóm kết quả điều trị: hồi phục, cải thiện, tử vong, bỏ trị. 
Thu thập số liệu thông qua hỏi bệnh sử, khám lâm sàng 
theo bệnh án mẫu, quá trình điều trị được ghi nhận theo 
7 
một phiếu theo dõi riêng đồng thời ghi vào sổ tái khám. 
Các thông số sinh hoá, kết quả phân tích được ghi nhận từ 
kết quả xét nghiệm của bệnh viện Nhi Đồng 1 vaø thông số 
đột biến gien ATP7B từ Đại học Viên, Áo (exon 4-21) và 
Đại học Y Dược TP.HCM (exon 1-3). 
2.3. Phân tích thống kê: 
 Xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS 13.0 
 Các biến phân loại sẽ được phân tích và trình bày theo tần 
suất (%) 
 Các biến liên tục được kiểm định bằng test Shapiro-Wilk 
 So sánh giữa 2 nhóm sẽ dùng test chính xác Fisher cho biến 
phân loại và Wilcoxon rank sum test cho biến liên tục. 
2.4. Vấn đề đạo đức: 
Đề cương nghiên cứu được xem xét và duyệt qua hội đồng đạo 
đức. Nghiên cứu đã được thực hiện đúng theo các qui định về đạo 
đức khi tiến hành nghiên cứu y sinh. 
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 
Kết quả của nghiên cứu 54 trường hợp bệnh như sau 
3.1. Các thông số chung về dân số học 
Bệnh gặp cả 3 miền Bắc Trung Nam của nước ta. Nam mắc 
bệnh gấp 1,7 lần nữ với tuổi trung bình là 11,4 ± 2,4 
3.2. Tỷ lệ các thể lâm sàng theo phân loại kiểu hình Leipzig 2003 
- Các thể lâm sàng bệnh gan cấp, bệnh gan mạn tính đơn thuần, thần 
kinh-gan lần lượt là 6 (11,1%), 29(53,7%), 16(29,6%), và không có 
thể thần kinh đơn thuần. Có 3(5,6%) phát hiện nhờ tầm soát nên 
không có triệu chứng. Biểu hiện bệnh gan mạn tính đơn thuần là thể 
8 
lâm sàng thường gặp nhất 29 (53,7%), phần lớn (51,9%) đến trong 
bệnh cảnh xơ gan thậm chí đã mất bù. Tỷ lệ Wilson tối cấp 11,1% và 
có thể xảy ra ở tuổi rất nhỏ, không tiên đoán được tuổi khởi bệnh. 
3.3. Tỷ lệ bất thường của ba đặc trưng chính của bệnh Wilson 
- Vòng Kayser-Fleischer được tìm thấy ở 72,2% tổng số ca; 81,3% 
bệnh nhân có biểu hiện thần kinh; 82.8% bệnh nhân có biểu hiện 
bệnh gan mạn tính đơn thuần. 
- Nồng độ ceruloplasmin huyết thanh có giá trị thấp trong 94,4%. 
- Hàm lượng đồng trong nước tiểu 24 giờ cao >100mcg trong 81.5% 
tổng số bệnh nhân và trong 93,8% nhóm có triệu chứng thần kinh. 
3.4. Các đặc điểm đột biến phân tử gien ATP7B 
- Tỷ lệ phát hiện đột biến là 66,7 %. 
- Có 20 loại đột biến trên 13 exon và 2 intron. Trong đó có 8 đột 
biến mới là T850I, P868P-fs (del C), L902P, L1015R, D1027H, 
1333delC, IVS 15-2:A>G và IVS20+3:A> G. Không có đột biến nào 
có tỷ lệ chiếm ưu thế rõ rệt. 
- Năm exon bị tổn thương chiếm 41,6% NST ( 62,5% NST đột biến) 
là: 14 (16,7%), 2 (14,6%), 18 (12,5%), 10 (10,4%) và 8 (8,3%). 
- Biểu hiện kiểu gien rất đa dạng, có khác biệt so với các nước khác. 
3.5. Tương quan kiểu gien – kiểu hình 
- Tất cả các trường hợp kiểu gien bị đột biến đồng hợp tử D1027H, 
G943D, L1371P, L902P và S105X đều có vòng Kayser-Fleischer 
trong khi 40% nhóm dị hợp tử kép có vòng này (khác biệt có ý nghĩa 
thống kê với p=0,035). 
- Thay D1027H bằng một đột biến khác làm bệnh cảnh lâm sàng từ 
thay đổi từ gan mạn tính (xơ gan) sang bệnh gan cấp (tối cấp hoặc 
viêm gan cấp). 
9 
- Các bệnh nhân có kiểu gien đồng hợp tử thì ceruloplasmin/máu 
đều thấp, vòng KF đều hiện diện và đồng nước tiểu 24 giờ tăng trong 
đa số nhưng không phải tất cả các trường hợp này. 
- Không có sự tương quan giữa exon tổn thương, loại đột biến cụ 
thể, kiểu phối hợp các đột biến với tuổi, giới, thể lâm sàng chính, 
biểu hiện gan. 
Hình 3.2. Các đột biến được phát hiện ở exon (hình chữ nhật) và intron 
(IVS) trên gien ATP7B tương ứng với vùng cấu trúc của men ATP7B . 
10 
Bảng 3.13. Phân bố kiểu gien của 36 bệnh nhân Wilson 
Kiểu gien Exon(Intron)* Số ca % 
Hai đột biến 15 41,6 
 Đồng hợp tử 8 22,2 
S105X/S105X 2/2 1 2,8 
L902P/L902P 11/11 1 2,8 
G943D/G943D 12/12 1 2,8 
D1027H/D1027H 14/14 3 8,3 
P1273Q/P1273Q 18/18 1 2,8 
L1371P/L1371P 20/20 1 2,8 
 Dị hợp tử kép 7 19,6 
P767P-fs/T850I 8/10 1 2,8 
L795F/D1027H 9/14 1 2,8 
T850I /P868P-
fs(del C) 
10/11 1 2,8 
D1027H/L1333fs
X59 
14/19 1 2,8 
IVS 15-2: 
A>g/P1273Q 
(15)/18 1 2,8 
P1273Q/IVS20+3
:A>G 
18/(20) 1 2,8 
R778L/E1173K 8/16 1 2,8 
Một đột biến 18 50,0 
Không phát hiện 3 8,4 
3.6. Tầm soát bệnh Wilson cho cha, mẹ, anh, chị, em ruột của 
người bệnh bằng lâm sàng, sinh hóa và phân tích đột biến. 
- Tầm soát bằng khám lâm sàng và sinh hóa phát hiện được 1 trường 
hợp bệnh là anh ruột và 1 trường hợp là cha của ca bệnh. 
- Nhờ phân tích đột biến đã phát hiện được thêm 3 trường hợp là anh 
chị em ruột ca bệnh trong đó có 1 ca phát hiện rất sớm từ 8 tháng 
tuổi và 1 ca đã bị bỏ sót khi tầm soát bằng lâm sàng và sinh hóa. 
3.7. Kết quả điều trị bệnh Wilson ở trẻ em Việt Nam 
- 75% đáp ứng với điều trị và 25% tử vong. Không bỏ điều trị tất cả 
3 thuốc có thể duy trì được sự ổn định trong khi chờ thuốc thay thế. 
11 
- 26% số bệnh nhân dùng D-Penicillamine có tác dụng phụ. 
Bảng 3.28. Điểm Ferenci sau khi có kết quả đột biến phân tử ATP7B (n=45) 
 Điểm bệnh Wilson (WDS) sau 
WDS 
trước 
0 1 2 4 5 6 11 Tổng 
0 23 16 0 0 0 0 0 39 
1 0 ... 
IVS20+3: A>G. Đột biến mới L902P được mô tả sau này ở miền Bắc 
nhưng bệnh cảnh lâm sàng có triệu chứng thần kinh không giống 
biểu hiện gan mạn đơn thuần của trường hợp chúng tôi đã phát hiện. 
4.3.2. Đặc điểm các exon bị tổn thương 
Điểm tương đồng của nghiên cứu này với y văn trong khu vực 
châu Á là các exon 2, 8, 18 đều là các exon dễ bị tổn thương nhất. 
Tuy nhiên chúng tôi không tìm thấy báo cáo ở châu Á ghi nhận exon 
14 có nhiều đột biến. Theo Curtis, ở bệnh nhân gốc Anh 60% đột 
biến tập trung ở 3 exon 8, 14 và 18 trong đó exon 14 chiếm tỷ lệ 
27%. Đột biến D1270H ở exon 14 trong nghiên cứu này chỉ xuất 
hiện ở các bệnh nhi dân tộc ít người. Chúng tôi đề nghị nên ưu tiên 
khảo sát trước các exon 18,10, 8 và 2 cho các bệnh nhân người Kinh 
và exon 14 đặc biệt là đột biến D1270H cho bệnh người dân tộc. 
4.3.4. Tỷ lệ phát hiện đột biến 
Tỷ lệ phát hiện được đột biến 66,7 % cho thấy việc xác định 
đột biến trên bệnh nhi Wilson rất khó khăn. Tỷ lệ này phù hợp với 
thế giới nhưng thấp hơn 97,6% của Mak ở khu vực châu Á. Các yếu 
tố lý giải cho việc không tìm thấy đột biến bao gồm đứt đoạn toàn bộ 
exon, mất hoặc nhân đôi toàn bộ gien, đột biến vùng intron xa điểm 
17 
ghép nối (splicing) của exon, đột biến gien điều hòa hoặc còn một 
gien khác tham dự vào cơ chế bệnh Wilson 
4.3.5. Đặc điểm kiểu gien 
Trong 14 tổ hợp kiểu gien đủ 2 đột biến, chỉ có kiểu đồng hợp 
tử D1270H/D1270H lặp lại trong 3 bệnh nhi người K’Ho, có lẽ do 
dân tộc này còn có văn hóa kết hôn cận huyết. Các kiểu gien khác chỉ 
được phát hiện một lần. 
Hai mươi dạng đột biến được phát hiện cũng như không có đột 
biến nào có tỷ lệ chiếm ưu thế rõ rệt, đặc biệt phần lớn đột biến chỉ 
xảy ra một lần cho thấy tính đa dạng về kiểu gien của bệnh này thể 
hiện rất rõ ở người Việt. 
4.4. Mối liên quan kiểu gien-kiểu hình của bệnh Wilson 
Trong nghiên cứu này tất cả các trường hợp kiểu gien bị đột 
biến đồng hợp tử đều có vòng Kayser-Fleischer và đều có nồng độ 
ceruloplasmin máu thấp. Tuy nhiên, nồng độ đồng trong nước tiểu 24 
giờ không cao trong tất cả các trường hợp đồng hợp tử này. Điều này 
cho thấy bệnh sinh của vòng Kayser-Fleischer khá phức tạp, không 
chỉ đơn thuần do sự lắng đọng đồng ở mắt khi sự tích tụ đồng trong 
gan đã quá ngưỡng. Rodman cũng không tìm thấy sự liên quan giữa 
sự thải đồng qua nước tiểu 24 giờ với sự hiện diện của vòng Kayser-
Fleischer ở bệnh nhân Wilson tiền triệu chứng. Quan sát của nhóm 
tác giả ở Hungary cho thấy bệnh nhân có kiểu gien đồng hợp tử 
H1069Q thường có vòng Kayser-Fleischer hơn các nhóm còn lại 
nhưng không nêu rõ có ý nghĩa thống kê hay không. Chúng tôi 
không tìm thấy sự khác biệt giữa thải đồng trog nước tiểu 24 giờ 
giữa 2 nhóm đồng hợp tử và dị hợp tử kép nhưng vòng KF lại hiện 
diện khác biệt có ý nghĩa thống kê trong 2 nhóm này cho thấy ớ bệnh 
18 
nhân Wilson Việt Nam bệnh sinh của vòng Kayser-Fleischer có lẽ 
không phụ thuộc hoàn toàn vào sự phóng thích đồng từ gan đã tích tụ 
quá tải vào máu. Gần đây người ta nhận thấy biểu hiện tính trạng của 
gien ATP7B (tức là men ATP7B) cũng có nhưng ở mức thấp hơn ở 
gan rất nhiều tại các cơ quan khác như não, thận, nhau, tuyến vú, 
ruột và phổi cùng với men ATP7A. Các cơ quan này có hiện tượng 
bù chức năng của ATP7A nên chỉ khi quá khả năng bù thì mới bị 
đồng tích tụ và làm tổn thương. Phải chăng gien ATP7B của người 
Việt Nam khi bị đột biến đồng nhất cũng biểu hiện protein của nó ở 
giác mạc của các bệnh nhân đồng hợp tử này? 
Các quan sát khác cho thấy suy gan tối cấp thường có xu hướng 
xảy ra ở bệnh nhân có đột biến làm cắt cụt protein. Bệnh nhân có đột 
biến nonsense, frameshift hoặc splicing sẽ bị bệnh sớm và nặng hơn, 
cần theo dõi cẩn thận nhóm này vì có thể chuyển thành thể tối cấp. 
Chúng tôi không tìm thấy sự khác biệt về tuổi biểu hiện lâm sàng 
giữa nhóm có đột biến missense với nhóm còn lại, thậm chí nhóm 
đột biến dừng sớm và nối ghép lại có tuổi cao hơn nhóm missense. 
Điều này có thể do khác biệt về phổ đột biến nhưng cũng không loại 
trừ do bệnh nhân nhóm non-missense đến với chúng tôi trễ do bị 
chẩn đoán sai hoặc do ở xa Bệnh viện Nhi Đồng 1. 
Ở 5 trẻ dân tộc ít người, kiểu gien D1027H/D1027H có kiểu 
hình xơ gan đơn thuần không có biểu hiện thần kinh, vòng KF (+), 
ceruloplasmin/máu giảm, đồng nước tiểu 24 giờ cao ở 2 bé gái 
nhưng bình thường ở bé trai dù nhập viện trong cùng bệnh cảnh xơ 
gan cổ chướng. Sự thay thế D1027H bằng một đột biến khác đã gây 
ra bệnh cảnh lâm sàng khá khác biệt. Với đột biến L795F thì bé gái 
bị suy gan tối cấp có kèm tán huyết nặng và tử vong sau đó, trong 
19 
khi với đột biến 1333delC thì bé trai cũng bị viêm gan cấp, rối loạn 
đông máu, có tán huyết nhưng hồi phục sau đó và đáp ứng rất tốt với 
D-Penicillamine. Điều rất thú vị là bé trai này cũng có đồng trong 
nước tiểu 24 giờ bình thường. Có vẻ bên cạnh kiểu đột biến thì giới 
tính cũng góp phần quyết định kiểu hình của bệnh Wilson. 
Bệnh nhân có cả 2 đột biến trong vùng biến năng (Td) hoặc 
ATP hinge thường không triệu chứng hoặc chỉ biểu hiện gan mà 
không có triệu chứng thần kinh. Chúng tôi ghi nhận một bệnh nhân 
nam 13 tuổi, đồng hợp tử đột biến P1273Q/P1273Q trên exon 18, 
làm tổn thương vùng ATP hinge lại có lý do nhập viện vì khó nói và 
viết chữ xấu. 
4.5. Kết quả tầm soát bệnh Wilson cho cha, mẹ, anh, chị, em ruột 
của trường hợp bệnh 
Mặc dù có tăng AST và ALT nhưng S-ca 2 hoàn toàn bình 
thường trên lâm sàng và không có vòng KF. Kết quả đột biến 
L1015R/? tương đồng giữa 2 chị em giúp chẩn đoán xác định cho S- 
ca 2 mà không cần phải làm thủ thuật xâm lấn. 
Nếu không có kết quả di truyền học chúng tôi đã bỏ sót S-ca 3. 
Bé gái này hoàn toàn không có triệu chứng lâm sàng và nhãn khoa, 
đồng niệu 24 giờ 57mcg không đủ tính 1 điểm. Gần đây một số tác 
giả cho rằng nên chọn ngưỡng đồng niệu là 40 mcg/24 giờ để nghĩ 
đến bệnh Wilson và làm thêm xét nghiệm/thăm khám. Qua trường 
hợp này, chúng tôi cho rằng nếu không phân tích được đột biến/ 
haploptye thì ngưỡng 40mcg/24 giờ là ngưỡng an toàn để tầm soát 
các thành viên ruột thịt của người bệnh Wilson. 
Với kiểu gien dị hợp tử kép P676P-fs/T850I hoàn toàn tương 
đồng với Ca 4, S- ca 4 được chẩn đoán xác định lúc 8 tháng tuổi và 
20 
đã có biểu hiện quá tải đồng trên sinh hóa lúc 12 tháng tuổi. Đến 13 
tháng tuổi thì đồng niệu đã là 90mcg/24 giờ vượt quá 40mcg/ 24 giờ 
là ngưỡng quá tải đồng như đã nói ở trên. 
4.6. Xác định hiệu quả điều trị bệnh Wilson ở trẻ em. 
Ghaffar nghiên cứu 61 trường hợp trẻ em cũng cho thấy tỷ lệ tử 
vong rất gần với tỷ lệ của chúng tôi (6 (9,8%) tử vong sớm và 10 
(16,4%) tử vong trễ sau đó). Tác giả cũng ghi nhận có 6,5% trường 
hợp bệnh xấu đi dù tuân thủ điều trị. Chúng tôi không có nhóm bệnh 
nhân này nhưng có thể nhóm này nằm trong nhóm bỏ tái khám. Với 
nhóm đáp ứng điều trị thì kết quả rất ngoạn mục, có những trường 
hợp phục hồi tốt (tất cả bất thường sinh hóa đều trở về bình thường) 
dù xơ gan nặng. Tất cả các trường hợp viêm gan mạn đều phục hồi 
hoặc cải thiện. Tỷ lệ 50% cải thiện gần giống tỷ lệ Ghaffar ghi nhận 
ở nhóm trẻ Ai Cập. Tuy nhiên tác giả này không phân biệt rõ nhóm 
hồi phục hoàn toàn và cải thiện. 
Trientine chưa có giấy phép lưu hành ở Việt Nam nên nguồn 
thuốc Trientine là từ Hoa Kỳ cung cấp. Vào những thời điểm không 
có Trientine chúng tôi phải dùng D-Penicillamine thay thế hoặc dùng 
kẽm nếu bệnh nhân dị ứng D-Penicillamine 
Kẽm có thể dùng phối hợp với các thuốc thải đồng khác như 
D-Penicilamin, Trientine hoặc TM, ngay từ đầu khi đồng còn tích tụ 
nhiều. Tuy nhiên trong giai đoạn duy trì dùng cùng lúc nhiều thuốc 
thải/ức chế đồng không có lợi hơn dùng một loại. 
Xét về tính hiệu quả của điều trị bệnh Wilson, đánh giá các 
tiêu chí đưa ra trong các nghiên cứu cũng như các báo cáo loạt ca rất 
21 
khó vì diễn tiến các triệu chứng của gan và thần kinh thường không 
được đánh giá trong một thời gian theo dõi đủ dài. Một vấn đề khác 
là bản thân các tiêu chí này cũng khó đánh giá. Đối với các biểu hiện 
gan, tiêu chí đánh giá là sự sống còn mà không cần ghép gan hoặc 
các thay đổi sinh hóa bất thường thì dễ thực hiện nhưng còn các tiêu 
chí thần kinh thì rất khó đánh giá một cách định lượng. 
Theo Weiss, hơn 90% bệnh nhân biểu hiện gan sẽ cải thiện 
với điều trị D-Penicillamine hoặc Trientine. Khi so sánh kẽm với các 
thuốc thải đồng, cũng theo Weiss, trên nghiên cứu đoàn hệ 248 bệnh 
nhân, được cho là nghiên cứu lớn nhất hiện nay, tỷ lệ không đáp ứng 
điều trị (đo bằng các xét nghiệm sinh hóa chức năng gan và sự tăng 
thải đồng qua nước tiểu) của nhóm dùng kẽm cao hơn nhóm thải 
đồng. 
Với cách thay thế thuốc nếu xảy ra tác dụng phụ hoặc vào 
lúc thuốc không sẵn có (Bảng 3.33) chúng tôi nhận thấy miễn là bệnh 
nhân không bỏ điều trị tất cả 3 thuốc thì có thể duy trì được sự ổn 
định thậm chí vẫn bệnh vẫn có thể tiến triển tốt. Điều này cũng được 
các tác giả ở Nhật ghi nhận. 
Trong nghiên cứu này, biến cố bất lợi chung là 18,7% (bảng 
3.34) nhưng chúng tôi không ghi nhận bất kỳ tác dụng phụ nào của 
Trientine mặc dù bệnh nhân được theo dõi nghiêm ngặt theo phác đồ 
định trước. Theo y văn, Trientine cũng có ít biến cố bất lợi trong khi 
D-Penicillamine lại có nhiều. Các biến cố bất lợi nặng làm khoảng 
30% bệnh nhân phải ngưng điều trị. Chúng tôi ghi nhận 26% số bệnh 
nhân dùng D-Penicillamine có tác dụng phụ (Bảng 3.35). Đa số tác 
22 
dụng phụ xảy ra sớm sau khi dùng D-Penicillamine vài ngày, trong 
đó có 1 trường hợp bị Stevens Johnson rất nặng cần nhập viện điều 
trị. Tổn thương da đặc hiệu do D-Penicillamine được ghi nhận trong 
2 trường hợp. 
KẾT LUẬN 
Qua nghiên cứu 54 trường hợp bệnh Wilson tại Bệnh viện 
Nhi đồng 1, chúng tôi rút ra các kết luận như sau: 
1. Về đặc điểm dân số học và tỷ lệ các thể lâm sàng theo phân loại 
Leizig 2003: 
 Bệnh gặp cả 3 miền Bắc Trung Nam của nước ta. 
 Nam mắc bệnh gấp 1,7 lần nữ với tuổi trung bình là 11,4 ± 2,4. 
 Tỷ lệ các thể bệnh gan cấp, bệnh gan mạn tính đơn thuần, thần 
kinh-gan, không có triệu chứng lần lượt là 6 (11,1%), 29(53,7%), 
16(29,6%), 3(5,6%) và không có thể thần kinh đơn thuần. 
 Xơ gan chiếm 51,9% bệnh gan mạn tính. Wilson tối cấp là 11,1% 
có thể xảy ra ở tuổi rất nhỏ, không tiên đoán được tuổi khởi bệnh. 
2. Về tỷ lệ 3 đặc trưng chính của bệnh: 
 Vòng Kayser-Fleischer được tìm thấy ở 72,2% tổng số ca; 81,3% 
bệnh nhân có biểu hiện thần kinh; 82.8% bệnh nhân có biểu hiện 
bệnh gan mạn tính đơn thuần. 
 Nồng độ ceruloplasmin huyết thanh có giá trị thấp trong 94,4%. 
 Hàm lượng đồng trong nước tiểu 24 giờ cao >100mcg trong 
81.5% tổng số bệnh nhân và trong 93,8% bệnh nhân có triệu 
chứng thần kinh. 
3. Về đặc điểm đột biến phân tử gien ATP7B: 
23 
 Có 20 loại đột biến trong đó có 8 đột biến mới trên 13 exon và 2 
intron với tỷ lệ phát hiện 66,7 %. 
 Không có đột biến và exon nào có tỷ lệ chiếm ưu thế rõ rệt. 
 Năm exon bị tổn thương nhiều nhất 14, 2, 18, 10 và 8. 
 Biểu hiện kiểu gien bệnh Wilson ở trẻ em Việt nam rất đa dạng và 
có khác biệt so với các vùng khác. 
4. Về mối liên quan kiểu gien-kiểu hình của bệnh ở trẻ em Việt Nam: 
 Vòng Kayser-Fleischer hiện diện có khác biệt có ý nghĩa thống kê 
giữa 2 nhóm đột biến đồng hợp tử (D1027H, G943D, L1371P, 
L902P và S105X) và dị hợp tử kép (p=0,035). 
 Các bệnh nhân đồng hợp tử đều có ceruloplasmin/máu thấp, vòng 
KF đều hiện diện và đồng nước tiểu 24 giờ tăng trong 87,5%. 
 Thay D1027H bằng một đột biến khác làm bệnh cảnh lâm sàng 
thay đổi từ gan mạn tính (xơ gan) sang bệnh gan cấp (tối cấp hoặc 
viêm gan cấp). 
5. Về kết quả tầm soát bệnh cho 72 cha, mẹ, anh, chị, em ruột của 
bệnh nhi: 
 Bằng khám lâm sàng và sinh hóa phát hiện được 1 trường hợp 
bệnh là anh ruột và 1 trường hợp là cha của ca bệnh. 
 Phân tích đột biến đã phát hiện được thêm 3 trường hợp là anh chị 
em ruột ca bệnh trong đó có ca phát hiện rất sớm từ 8 tháng tuổi 
và ca đã bị bỏ sót khi tầm soát bằng lâm sàng và sinh hóa. 
6. Về kết quả điều trị bệnh: 
 75% đáp ứng với điều trị và 25% tử vong. 
 Không bỏ điều trị tất cả 3 thuốc có thể duy trì được sự ổn định 
bệnh trong khi chờ thuốc thay thế. 
24 
 26% số bệnh nhân dùng D-Penicillamine có tác dụng phụ. 
KIẾN NGHỊ 
Qua kết quả nghiên cứu, chúng tôi xin kiến nghị: 
 Cần tìm bệnh Wilson trong thực hành lâm sàng ở nước ta, đặc 
biệt trước những bệnh nhân có biểu hiện vừa gan và thần kinh; 
suy gan tối cấp hoặc xơ gan mất bù không rõ nguyên nhân. 
 Trong tầm soát và chẩn đoán bệnh Wilson ở trẻ em Việt Nam cần 
tìm vòng Kayser-Fleischer, đo nồng độ ceruloplasmin huyết thanh 
và định lượng đồng trong nước tiểu 24 giờ. 
 Tìm đột biến phân tử gien ATP7B khi cần xác định bệnh Wilson 
giai đoạn sớm và ở những trường hợp phức tạp, chưa đủ tiêu 
chuẩn chẩn đoán xác định dựa trên lâm sàng và sinh hóa 
 Ưu tiên khảo sát các exon 2,18,10 và 8 ở bệnh nhân người Kinh 
và exon 14 đặc biệt là đột biến D1270H ở người dân tộc ít người. 
 Tầm soát cha mẹ, anh chi em ruột của bệnh nhi để chủ động phát 
hiện sớm bệnh. 
 Nghiên cứu cỡ mẫu lớn hơn để xác định rõ vai trò các đột biến 
phân tử gien ATP7B và mối liên quan kiểu gien-kiểu hình đặc 
biệt là vòng Kayser-Fleischer trong chẩn đoán, tầm soát và tiên 
lượng bệnh Wilson ở trẻ em Việt Nam. 
 Nghiên cứu 50 người bình thường để xác định tính mới của các 
đột biến P868P-fs (del C), L1015R, L1333fsX59, IVS 15-2:A>G 
và IVS20+3:A>G. 
 Duy trì ít nhất một thuốc thải đồng hoặc kẽm trong điều trị bệnh.
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA 
TÁC GIẢ CÓ LIÊN QUAN TỚI ĐỀ TÀI LUẬN ÁN 
1. Hoàng Lê Phúc, Phạm Lê An, Trần Diệp Tuấn (2015), “Xác định 
bước đầu mối liên quan kiểu gien-kiểu hình của bệnh Wilson ờ 
trẻ em Việt Nam”, Nhi khoa 8 (6), tr 67-76. 
2. Hoàng Lê Phúc, Krsin Zinober, Claudia Willheim, Peter Ferenci 
(2013), “Phân tích đột biến phân tử gien ATP7B ở bệnh nhân 
Wilson Việt Nam”, Nhi khoa 6 (4), tr 21-28. 
3. Đỗ Thị Thanh Thủy, Võ Thị Tuyết Nga, Hoàng Anh Vũ, Hoàng 
Lê Phúc (2012), “Nghiên cứu phát hiện đột biến trên exon 2 của 
gien ATP7B ở bệnh nhân Wilson Việt Nam”, Y học TP.Hồ Chí 
Minh, tập 16, phụ bản của số 4, tr. 199-204. 
4. Đỗ Thị Thanh Thủy, Hoàng Anh Vũ, Hoàng Lê Phúc (2012), 
“Xác định đột biến R778L trên exon 8 của gien ATP7B ở bệnh 
nhân bị bệnh Wilson bằng phương pháp RFL”, Y học TP.Hồ Chí 
Minh, tập 16, phụ bản của số 4, tr. 193-198. 
5. Hoàng Lê Phúc, Kerstin Zinober, Claudia Willheim, Peter 
Ferenci (2008), “Bước đầu phân tích đột biến phân tử gien 
ATP7B ở bệnh nhi Wilson Việt Nam”, Y học TP.Hồ Chí Minh, 
tập 12, phụ bản 4, tr. 70-74. 
6. Hoàng Lê Phúc, Kerstin Zinober, Claudia Willheim, Peter 
Ferenci (2008), “Tầm soát bệnh Wilson: vai trò của phân tích đột 
biến phân tử gien ATP7B” , Y học TP.Hồ Chí Minh, tập 12, phụ 
bản 4, tr. 246-251. 
7. Hoàng Lê Phúc, Kerstin Zinober, Peter Ferenci (2008), “ Bệnh 
Wilson ở trẻ em Việt Nam”, Y học TP.Hồ Chí Minh, tập 12, phụ 
bản 4, tr.112-118.