Tóm tắt Luận án Nghiên cứu bào chế viên phóng thích kéo dài chứa metoprolol 50 mg và amlodipin 5 mg

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 
NGUYỄN THỊ LINH TUYỀN 
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ 
VIÊN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA 
METOPROLOL 50 MG VÀ AMLODIPIN 5 MG 
Ngành: Công nghệ dược phẩm và bào chế 
Mã số: 9720202 
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC 
N Chí Minh 
Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2018 
Công trình được hoàn thành tại: 
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 
Người hướng dẫn khoa học: 
PSG.TS. Nguyễn Đức Tuấn 
GS.TS. Lê Quan Nghiệm 
Phản biện 1: 
Phản biện 2: 
Phản biện 3: 
Luận án sẽ được bảo vệ tại Hội đồng đánh gía luận án cấp trường họp 
tại: ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 
vào hồi ..giờ.ngày.tháng..năm . 
Có thể tìm hiểu luận án tại: 
- Thư viện Quốc gia Việt Nam 
- Thư viện Khoa học Tổng hợp Thành phố Hồ Chí Minh 
- Thư viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh 
1 
GIỚI THIỆU LUẬN ÁN 
1. Đặt vấn đề 
Metoprolol succinat là chất đối kháng chọn lọc β1-adrenergic và 
amlodipin besilat là chất ức chế kênh calci thuộc nhóm dihydropyridin 
thường được lựa chọn trong phối hợp điều trị tăng huyết áp kèm bệnh 
mạch vành. Tuy nhiên, nhược điểm của metoprolol succinat là bị 
chuyển hóa mạnh bởi enzym gan, thời gian bán thải ngắn 3-4 giờ, sinh 
khả dụng thấp khoảng 40% gây bất tiện do phải dùng thuốc nhiều lần 
trong ngày. Ngược lại, amlodipin besilat là thuốc có thời gian bán thải 
dài 30-40 giờ. Để phối hợp hai dược chất có thời gian bán thải khác 
nhau trong cùng sản phẩm với hai cơ chế phóng thích hoạt chất khác 
nhau, trong đó, thành phần metoprolol succinat phóng thích kéo dài và 
amlodipin besilat phóng thích nhanh là biện pháp tối ưu giúp kiểm soát 
huyết áp ổn định trong suốt 24 giờ, giảm tác dụng phụ không mong 
muốn. 
Về bào chế amlodipin besilat là hoạt chất dễ bị hút ẩm, không ổn 
định và dễ bị biến đổi khi tiếp xúc trực tiếp với ánh sáng, đồng thời 
metoprolol succinat là hoạt chất tan tốt trong nước nên việc lựa chọn 
polyme thích hợp để kiểm soát sự phóng thích kéo dài rất khó khăn. 
Những lý do trên gây nhiều bất lợi khi nghiên cứu bào chế dạng viên 
phối hợp chứa metoprolol succinat phóng thích kéo dài và amlodipin 
besilat phóng thích nhanh. Hiện nay, ở Việt Nam chưa có nghiên cứu 
dạng viên có phối hợp 2 thành phần trên, vì vậy đề tài “Nghiên cứu bào 
chế viên phóng thích kéo dài chứa metoprolol 50 mg và amlodipin 5 
mg“ (gọi tắt là viên phóng thích kéo dài MET-AMLO) được thực hiện 
nhằm bào chế viên chứa metoprolol succinat phóng thích kéo dài và 
amlodipin besilat phóng thích nhanh đạt tiêu chuẩn và tương đương 
sinh học với viên đối chiếu SelomaxTM 50/5, góp phần phát triển các 
dạng thuốc mới được sản xuất trong nước, đáp ứng nhu cầu cao, đa 
dạng trong điều trị và thay thế thuốc ngoại nhập. Luận án được tiến 
hành với các mục tiêu cụ thể sau: 
2 
- Nghiên cứu bào chế viên hai lớp chứa metoprolol 50 mg phóng thích 
kéo dài và amlodipin 5 mg phóng thích nhanh. 
- Nghiên cứu nâng cấp và xác định quy trình bào chế quy mô 10.000 
viên/lô. 
- Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và nghiên cứu độ ổn định viên phóng 
thích kéo dài MET-AMLO. 
- Đánh giá tương đương độ hòa tan, xác định sinh khả dụng và tương 
đương sinh học viên phóng thích kéo dài MET-AMLO so với viên 
đối chiếu SelomaxTM 50/5. 
2. Tính cấp thiết của đề tài 
Bệnh cao huyết áp là bệnh lý thường gặp trong cộng đồng và gia 
tăng theo tuổi. Bệnh dễ gây tử vong và để lại di chứng nặng nề như liệt 
nửa người, hôn mê với đời sống thực vật, đồng thời có thể thúc đẩy 
bệnh mạch vành, suy tim, bệnh mạch máu não và bệnh thận mãn tính 
làm ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống. Theo Hiệp hội tăng 
huyết áp Châu Âu (ESH) và Hiệp hội tim mạch Châu Âu (ESC) 2013, 
hầu hết bệnh nhân cần ít nhất hai thuốc để đạt mục tiêu, điều trị có thể 
bắt đầu bằng đơn trị liệu hay phối hợp hai thuốc ở liều thấp. 
Lợi điểm của việc phối hợp thuốc giúp tăng hiệu quả hạ huyết áp, 
giảm tác dụng phụ, giảm biến cố tim mạch, trong đó, phối hợp 
metoprolol succinat và amlodipin besilat được lựa chọn hàng đầu trong 
điều trị bệnh tăng huyết áp kèm suy tim, bệnh mạch vành. 
3. Những đóng góp mới của luận án 
- Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên hai lớp chứa hai hoạt 
chất metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài và amlodipin 5 mg 
phóng thích nhanh ở quy mô 10.000 viên/lô bằng phương pháp khảo 
sát thực nghiệm kết hợp tối ưu hóa. Viên ổn định, đạt tiêu chuẩn cơ 
sở và tương đương sinh học so với viên đối chiếu SelomaxTM 50/5. 
Lần đầu tiên một thuốc có kết hợp hai thành phần với hai cơ chế 
phóng thích khác nhau được công bố tại Việt Nam. Hỗn hợp polyme 
được sử dụng tạo khung matrix kiểm soát độ giải phóng hoạt chất 
3 
trong suốt 20 giờ đối với một hoạt chất tan tốt trong nước như 
metoprolol succinat. Đây là một thành công trong lĩnh vực bào chế. 
Từ quy trình 10.000 viên/lô đã sử dụng các thiết bị trong nghiên cứu, 
có thể nâng cấp để ứng dụng trong sản xuất công nghiệp. 
- Đã xây dựng và thẩm định quy trình định định lượng đồng thời 
metoprolol succinat và amlodipin besilat trong huyết tương bằng 
phương pháp LC-MS/MS. Quy trình đã ứng dụng để đánh giá sinh 
khả dụng của viên nghiên cứu trong tình trạng đói so với tình trạng 
no và xác định tương đương sinh học so với viên SelomaxTM 50/5. 
4. Bố cục luận án 
Luận án gồm 141 trang: mở đầu 2 trang, tổng quan tài liệu 28 trang, đối 
tượng và phương pháp nghiên cứu 27 trang, kết quả nghiên cứu 65 
trang, bàn luận 16 trang, kết luận và kiến nghị 3 trang. Luận án có 104 
bảng, 22 hình, 2 sơ đồ, 105 tài liệu tham khảo gồm 19 tài liệu tiếng Việt 
và 86 tài liệu tiếng Anh, 38 phụ lục thể hiện các kết quả thực nghiệm. 
Chƣơng 1. T NG QUAN TÀI LIỆU 
1.1. Tổng quan metoprolol succinat và amlodipin besilat 
Metoprolol succinat tồn tại dưới dạng bột tinh thể trắng hoặc gần 
như trắng, tan vô hạn trong nước và methanol, ít tan trong ethanol, rất ít 
tan trong alcol isopropylic và ethyl acetat. 
Amlodipin besilat dạng bột màu trắng hoặc gần như trắng; Dễ tan 
trong methanol, hơi tan trong ethanol, khó tan trong nước và 2–
propanol. 
Một vài chế phẩm có chứa metoprolol succinat và amlodipin besilat 
trên thị trường: SelomaxTM, Betafit-AM®, Amlong-MT®, Sitelol AM®.... 
1.2. Hệ trị liệu phóng thích kéo dài 
Trong hệ thống phóng thích kéo dài theo cơ chế khuếch tán kiểu 
khung xốp, hoạt chất dạng hòa tan hay tiểu phân rắn được phân tán 
đồng nhất trong khối polyme không tan thân dầu hoặc thân nước. Sự 
phóng thích hoạt chất phụ thuộc vào độ tan của hoạt chất và sự khuếch 
tán hoạt chất ra ngoài qua các đường mao dẫn trong khung xốp. 
4 
Một số tá dược phóng thích kéo dài có cấu trúc khung xốp thường 
dùng: hydroxylpropyl methyl cellulose (HPMC), eudragit, xanthan 
gum. 
1.3. Phương pháp tối ưu hóa trong xây dựng công thức và quy trình 
Sử dụng phần mềm Design Expert để thiết kế mô hình thực nghiệm 
và phần mềm BCPharSoft để tối ưu hóa công thức. 
1.4. Sinh khả dụng và tương đương sinh học của dạng thuốc phóng 
thích kéo dài 
Các phương pháp xác định sinh khả dụng và tương đương sinh học 
của thuốc gồm: đo nồng độ thuốc trong huyết tương, đo lượng thuốc bài 
tiết trong nước tiểu, đo phản ứng dược lực cấp, quan sát lâm sàng, đo sự 
phóng thích thuốc in vitro. 
1.5. Một số nghiên cứu về metoprolol succinat, amlodipin besilat 
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 
2.1. Đối tượng nghiên cứu 
2.1.1. Nguyên vật liệu 
Metoprolol succinat (Polpharma-Ba Lan), Amlodipin besilat (Cadila 
Healthcare-Ấn Độ) 
2.1.2. Chất chuẩn đối chiếu, thuốc đối chiếu 
Metoprolol succinat (100,4%; 99,8%) do Fine Chemicals BU và USP 
cung cấp. Amlodipin besilat (100,26%; 100,43%) - Viện Kiểm Nghiệm 
thuốc TPHCM cung cấp. 
Selomax
TM
 50/5 (CDG094011, CDG094011F, CDG095001) của 
Astra Zeneca sản xuất nhượng quyền tại IPCA Laboratories Ltd. 
2.1.3. Trang thiết bị 
Máy trộn siêu tốc (Việt Nam), máy trộn lập phương (Việt Nam), 
máy sấy tầng sôi (Việt Nam), máy dập viên 2-DV-5 (Thái Lan), máy 
HPLC (Hitachi, Nhật), hệ thống máy LC-MS/MS (Shimadzu, Nhật). 
2.2. Phương pháp nghiên cứu 
2.2.1. Nghiên cứu bào chế viên hai lớp chứa metoprolol 50 mg phóng 
thích kéo dài và amlodipin 5 mg phóng thích nhanh 
5 
Bào chế lớp amlodipin besilat phóng thích nhanh bằng phương pháp 
dập trực tiếp trong điều kiện tránh ánh sáng với 2 loại tá dược siêu rã 
natri starch glycolat và natri croscarmellose tỷ lệ 2% và 4%. 
Bào chế lớp metoprolol succinat phóng thích kéo dài bằng phương 
pháp dập thẳng hoặc phương pháp xát hạt ướt với khảo sát từng loại 
polyme và phối hợp các loại polyme như eudragit RSPO 100, HPMC 
K4M, HPMC K100M, xanthan gum... 
Bảng 2.1. Thành phần công thức viên phóng thích kéo dài MET-AMLO 
 Thành phần Tỉ lệ (%) Khối lƣợng (mg) 
Metoprolol 
succinat 
Metoprolol succinat 11,875 47,5 
Tá dược độn khảo sát - 
Hỗn hợp polyme PTKD khảo sát - 
PVP K30 1,25 5 
Aerosil 0,625 2,5 
Magnesi stearat 0,625 2,5 
Amlodipin 
besilat 
Amlodipin besilat 1,73 6,935 
Tablettose 31,641 126,565 
Natri crosscarmellose 0,75 3 
Glucidex 2,625 10,5 
Aerosil 0,375 1,5 
Magnesi stearat 0,375 1,5 
 Tổng cộng 100 400 
Các thông số đầu vào được khảo sát là: 
X1: hỗn hợp polyme với 3 mức 35%, 40% và 45% 
X2: hỗn hợp tá dược độn với 2 tỉ lệ 1:1 và 2:1 (S - Starch 1500, D – 
Di-tab, A - Avicel) 
X3: độ cứng với 2 mức 80-110 N và 100-120 N 
Kết quả độ giải phóng hoạt chất viên đối chiếu SelomaxTM 50/5 làm 
cơ sở về độ giải phóng hoạt chất của phóng thích kéo dài MET-AMLO 
với các thông số đầu ra gồm: 
Y1: hàm lượng metoprolol succinat phóng thích ở thời điểm 1 giờ 
0%-25% 
Y2: hàm lượng metoprolol succinat phóng thích ở thời điểm 4 giờ 
30%-50% 
6 
Y3: hàm lượng metoprolol succinat phóng thích ở thời điểm 8 giờ 
50%-70% 
Y4: hàm lượng metoprolol succinat phóng thích ở thời điểm 20 giờ ≥ 
80% 
Bảng 2.2. Thiết kế mô hình thực nghiệm với phần mềm Design Expert 
 X1 X2 X3 X1 X2 X3 
M1 35% S:D (2:1) 100-120 N M10 40% S:A (1:1) 100-120 N 
M2 35% S:D (2:1) 80-100 N M11 40% S:A (1:1) 80-100 N 
M3 35% S:A (1:1) 100-120 N M12 40% S:D (1:1) 100-120 N 
M4 35% S:D (1:1) 100-120 N M13 45% S:A (2:1) 100-120 N 
M5 35% S:A (2:1) 80-100 N M14 45% S:D (2:1) 100-120 N 
M6 35% S:A (1:1) 80-100 N M15 45% S:A (2:1) 80-100 N 
M7 40% S:A (2:1) 100-120 N M16 45% S:A (1:1) 100-120 N 
M8 40% S:A (2:1) 80-100 N M17 45% S:D (1:1) 80-100 N 
M9 40% S:D (2:1) 80-100 N M18 45% S:D (1:1) 100-120 N 
Xác định công thức bào chế tối ưu: sử dụng phần mềm tối ưu hóa 
BCPharSoft OPT. Thực nghiệm kiểm chứng: bào chế theo công thức tối 
ưu, kết quả thực nghiệm được so sánh với kết quả dự đoán. 
Bao phim viên phóng thích kéo dài MET-AMLO với hỗn dịch 
Opadry II, khảo sát các thông số: tốc độ nồi bao, nhiệt độ khí vào, khí 
ra, nhiệt độ viên, tốc độ phun dịch bao, áp suất khí nén trên máy bao 
phim. 
2.2.2. Nghiên cứu nâng cấp và xác định quy trình bào chế quy mô 
10.000 viên/lô 
Bào chế quy mô 10.000 viên/lô trên các thiết bị: máy trộn cao tốc, 
máy trộn lập phương và máy sấy tầng sôi. Xác định thông số và thời 
gian trộn trên các thiết bị trên. Tiến hành dập viên và dùng biểu đồ 
Shewhart để kiểm soát khối lượng trung bình viên trong quá trình dập 
viên. 
2.2.3. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và nghiên cứu độ ổn định viên phóng 
thích kéo dài MET-AMLO 
Tiêu chuẩn cơ sở viên phóng thích kéo dài MET-AMLO được xây 
dựng dựa theo DĐVN IV gồm: hình thức cảm quan, độ đồng đều khối 
lượng, độ đồng đều hàm lượng, độ hòa tan, định tính, định lượng 
7 
Nghiên cứu độ ổn định được thực hiện trên 3 lô ở điều kiện bảo quản 
dài hạn (nhiệt độ 30 ± 2 oC, độ ẩm tương đối 75 ± 5%) và thời gian lấy 
mẫu là 0, 1, 3, 6, 9, 12, 18, 24. Các chỉ tiêu khảo sát gồm cảm quan, độ 
hòa tan và hàm lượng hoạt chất trong viên. 
2.2.4. Đánh giá tương đương độ hòa tan, xác định sinh khả dụng và 
đánh giá tương đương sinh học viên phóng thích kéo dài MET-AMLO 
so với viên đối chiếu SelomaxTM 50/5 
Đánh giá tương đương độ hòa tan: thử độ hòa tan của viên nghiên 
cứu và viên đối chiếu trong các môi trường pH 1,2; pH 4,5 và pH 6,8. 
Xác định phần trăm giải phóng hoạt chất, so sánh tương đương của 
thuốc thử và thuốc đối chiếu thông qua hệ số tương đồng f2 trong mỗi 
môi trường. 
Thẩm định quy trình định lượng đồng thời metoprolol và amlodipin 
trong huyết tương bằng phương pháp LC-MS/MS theo US-FDA và 
EMA. 
Xác định sinh khả dụng và đánh giá tương đương sinh học: thiết kế 
nghiên cứu, tuyển chọn người tình nguyện, uống thuốc, lấy mẫu máu, 
chiết xuất và định lượng đồng thời metoprolol và amlodipin trong huyết 
tương, phân tích các thông số dược động học Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC0-
∞. 
So sánh các thông số dược động học AUC0-t, AUC0-∞, Cmax, Tmax của 
thuốc thử với thuốc đối chiếu theo hướng dẫn nghiên cứu sinh khả dụng 
và đánh giá tương đương sinh học của hiệp hội các nước ASEAN. 
Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 
3.1. Nghiên cứu bào chế viên hai lớp chứa metoprolol 50 mg phóng thích 
kéo dài và amlodipin 5 mg phóng thích nhanh 
Bảng 3.1. Phần trăm metoprolol succinat được giải phóng theo 18 công thức 
Công 
thức 
% metoprolol succinat Công 
thức 
% metoprolol succinat 
1 giờ 4 giờ 8 giờ 20 giờ 1 giờ 4 giờ 8 giờ 20 giờ 
M1 18,96 44,36 64,04 85,08 M10 22,1 50,2 70,7 93,09 
M2 17,03 45,23 64,71 87,77 M11 17,51 42,59 61,6 93,18 
M3 20,33 48,17 73,19 94,96 M12 19,22 48,88 71,22 92,31 
8 
Công 
thức 
% metoprolol succinat Công 
thức 
% metoprolol succinat 
1 giờ 4 giờ 8 giờ 20 giờ 1 giờ 4 giờ 8 giờ 20 giờ 
M4 17,21 42,24 63,66 86,18 M13 14,69 37,08 54,2 69,87 
M5 17,96 43,86 65,7 85,56 M14 13,65 35,61 54,27 83,93 
M6 16,33 37,81 56,44 80,35 M15 16,38 44,27 63,04 75,02 
M7 15,84 39,54 57,96 89,26 M16 18,13 45,03 63,72 73,95 
M8 21,29 51,34 73,68 93,27 M17 21,22 47,05 63,37 91,97 
M9 15,89 39,66 59,67 85,52 M18 20,76 43,69 65,86 89,78 
Bảng 3.2. Công thức tối ưu dự đoán bởi phần mềm BCPharSoft OPT 
Dự đoán X1 X2 X3 
Thông số dự đoán 45% S:D (2:1) 100-120 N 
Bảng 3.3. % metoprolol giải phóng của công thức tối ưu so công thức dự đoán 
Dự đoán 
Phần trăm metoprolol succinat (%) 
1 giờ 4 giờ 8 giờ 20 giờ 
Công thức dự đoán 13,75 36,53 57,05 84,03 
Công thức tối ưu thực nghiệm 13,90 37,90 55,36 85,26 
Selomax
TM 
50/5 13,25 35,37 59,50 89,26 
Kết quả cho thấy viên phóng thích kéo dài MET-AMLO và viên đối 
chiếu không khác nhau có ý nghĩa thống kê (f2 = 69,482). 
Thông số bao phim viên phóng thích kéo dài MET-AMLO: tốc độ nồi 
10-15 vòng/phút, nhiệt độ khí vào 60-70 oC, nhiệt độ viên nhân 40-45 oC, 
tốc độ phun dịch bao 1-2 ml/phút, áp suất khí nén 1,5 Pa, bề rộng dải phun 
phủ hết bề rộng khối viên, khoảng cách từ súng phun đến bề mặt khối viên 
17 cm, sấy sau khi bao 30 phút ở 50 oC 
Bảng 3.4. Độ hòa tan viên PTKD MET-AMLO sau bao phim (n = 6) 
Lô 
Độ hòa tan (%) 
Amlodipin besilat Metoprolol succinat 
30 phút 1 giờ 4 giờ 8 giờ 20 giờ 
1 96,74 13,77 38,58 56,30 87,39 
2 97,79 13,33 37,59 56,97 88,30 
3 103,43 14,36 37,60 57,73 85,76 
TB 99,32 13,82 37,92 57,00 87,15 
 ... ợc, giá trị R2 thử càng tiến tới 100 thì khả năng dự đoán của mô hình 
càng tốt. 
Phần mềm cũng dự đoán phần trăm metoprolol succinat được phóng 
thích của công thức tối ưu tại các thời điểm 1 giờ là 13,75%; 4 giờ là 
36,53%; 8 giờ là 57,05% và 20 giờ là 84,03% dùng làm cơ sở để tiến 
hành thực nghiệm kiểm chứng. Kết quả khảo sát độ hòa tan của 3 lô đều 
đạt yêu cầu về độ giải phóng hoạt chất cho metoprolol succinat và 
amlodipin besilat. 
18 
4.2. Nghiên cứu nâng cấp và xác định quy trình bào chế quy mô 10.000 
viên/lô 
Thiết bị và thời gian trộn bột ảnh hưởng nhiều đến độ đồng nhất 
khối bột và độ đồng nhất của viên. Thiết bị xát hạt và thiết bị sấy có ảnh 
hưởng rất lớn tới các đặc tính của hạt như phân bố kích thước hạt, tỷ 
trọng biểu kiến và độ trơn chảy của hạt. Ngoài ra, độ ẩm của hạt cũng 
ảnh hưởng đến độ trơn chảy và mức độ liên kết tiểu phân khi dập viên. 
Như vậy, khi tiến hành bào chế ở quy mô 10.000 viên/lô, sử dụng 
máy móc thiết bị với năng suất lớn sẽ giúp ngắn thời gian bào chế, mà 
chất lượng của cốm metoprolol succinat và hỗn hợp bột amlodipin 
besilat hầu như không thay đổi và đạt yêu cầu cho chỉ tiêu kiểm nghiệm 
bán thành phẩm (độ ẩm, tỷ trọng biểu kiến và tốc độ chảy). Quy trình 
này giúp cho quá trình bào chế viên phóng thích kéo dài MET-AMLO 
cho năng suất và hiệu quả cao hơn khi sản xuất ở quy mô lớn, giúp rút 
ngắn thời gian và giảm chi phí cho sản xuất. 
4.3. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và nghiên cứu độ ổn định viên phóng 
thích kéo dài MET-AMLO 
4.3.1. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở viên phóng thích kéo dài MET-
AMLO 
Trong DĐVN IV, BP 2015 hay USP 38 cũng như phiên bản mới 
nhất của 2 dược điển này là BP 2017 và USP 40 vẫn chưa có chuyên 
luận riêng cho chế phẩm viên nén bao phim chứa metoprolol succinat 
phóng thích kéo dài và amlodipin besliat phóng thích nhanh. Qua tham 
khảo chuyên luận của từng hoạt chất, việc xây dựng tiêu chuẩn kiểm 
nghiệm cho thành phẩm viên nén bao phim chứa metoprolol succinat 
phóng thích kéo dài và amlodipin besliat phóng thích nhanh gồm 6 chỉ 
tiêu: hình thức cảm quan, độ đồng đều khối lượng, độ đồng đều hàm 
lượng, độ hòa tan, định tính và định lượng. Mức chất lượng đề nghị của 
các chỉ tiêu đã được tham khảo theo các dược điển cũng như thuốc đối 
chiếu. Kết quả kiểm nghiệm cho thấy chế phẩm nghiên cứu đều đạt các 
chỉ tiêu kiểm nghiệm. 
19 
Về tiêu chuẩn độ hòa tan để kiểm soát độ phóng thích hoạt chất: do 
lượng hoạt chất phóng thích ở nhiều thời điểm khác nhau là tiêu chí 
quan trọng trong kiểm tra chất lượng thuốc phóng thích kéo dài. Đối với 
các thuốc phóng thích kéo dài, tiêu chuẩn về độ phóng thích hoạt chất 
thường được xây dựng trên ít nhất 3 hoặc 4 thời điểm, mỗi thời điểm 
tương ứng với một khoảng giới hạn phần trăm cho lượng hoạt chất 
phóng thích so với hàm lượng hoạt chất trong viên. Thời điểm đầu tiên 
phải quy định thường là giờ thứ nhất nhằm kiểm soát và phát hiện 
trường hợp thuốc phóng thích quá nhanh do thiết kế chưa phù hợp hoặc 
quy trình sản xuất không ổn định. Thời điểm cuối thường quy định ở 
mức tối thiểu là 80% để đảm bảo hoạt chất được phóng thích một lượng 
đầy đủ cho tác dụng trị liệu. Các thời điểm giữa nhằm xác định hình 
dạng của đường biểu diễn phóng thích hoạt chất. 
4.3.2. Nghiên cứu độ ổn định viên phóng thích kéo dài MET-AMLO 
Thử nghiệm độ ổn định của viên phóng thích kéo dài MET-AMLO 
được bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc (nhiệt độ 40 oC ± 2 oC, độ ẩm 
tương đối 75% ± 5%) và điều kiện dài hạn (nhiệt độ 30 oC ± 2 oC, độ 
ẩm tương đối 75% ± 5%), tuy nhiên để xác định tuổi thọ của thuốc làm 
cơ sở phục vụ cho đăng ký sản xuất và lưu hành thuốc khi sản xuất ở 
quy mô công nghiệp sau này thì điều kiện dài hạn được lựa chọn, chính 
vì vậy trong khuôn khổ luận án chỉ trình bày kết quả thử nghiệm ở điều 
kiện dài hạn. 
Đối với thuốc phóng thích kéo dài, ngoài tiêu chuẩn hàm lượng thì 
tiêu chuẩn độ hòa tan hoạt chất cũng là tiêu chuẩn quan trọng. Cho đến 
nay chưa có một phương pháp ngoại suy nào được ứng dụng để ước 
tính độ hòa tan của hoạt chất căn cứ vào số liệu thu được từ thử nghiệm 
lão hóa cấp tốc. Vì vậy tuổi thọ của thuốc MET-AMLO chỉ được xác 
định căn cứ trên số liệu nghiên cứu độ ổn định dài hạn. 
Trong điều kiện bảo quản dài hạn, cho đến thời điểm khảo sát 12 
tháng, hàm lượng metoprolol succinat và amlodipin besilat chỉ dao 
động trong khoảng 3-5% so với hàm lượng ban đầu. Tốc độ phóng thích 
20 
hoạt chất của viên phóng thích kéo dài MET-AMLO vẫn đạt theo tiêu 
chuẩn quy định tại các thời điểm khảo sát. 
4.4. Đánh giá tương đương độ hòa tan, xác định sinh khả dụng và đánh 
giá tương đương sinh học viên phóng thích kéo dài MET-AMLO so với 
viên đối chiếu SelomaxTM 50/5 
4.4.1. Đánh giá tương đương độ hòa tan 
Trong nghiên cứu phát triển thuốc generic, việc xác định tương 
đương độ hòa tan và tương đương sinh học được yêu cầu nhằm so sánh 
sinh khả dụng của thuốc nghiên cứu với thuốc đối chiếu. Kết quả của 
phép thử này cho phép dự đoán thuốc nghiên cứu có tương đương trị 
liệu với thuốc đối chiếu hay không và là cơ sở cho việc thay thế thuốc. 
Tương đương độ hòa tan là một trong những giai đoạn của tương đương 
sinh học, nhằm sàng lọc ban đầu cho thử nghiệm tương đương sinh học 
giúp tiết kiệm thời gian và chi phí vì tương đương sinh học không phải 
lúc nào cũng có thể thực hiện được và đòi hỏi phải tốn kém chi phí rất 
lớn. Do đó, tương đương độ hòa tan là phép thử trung gian quan trọng 
và luôn được thực hiện trong nghiên cứu xác định sinh khả dụng và 
tương đương sinh học của thuốc. 
Hơn nữa, độ hòa tan của thuốc phóng thích kéo dài là một tiêu chí 
quan trọng trong đánh giá chất lượng dạng thuốc. Tuy nhiên, quá trình 
phóng thích thuốc trong cơ thể thường phức tạp hơn so với thử nghiệm 
tương đương độ hòa tan in vitro, vì thuốc phải di chuyển trong đường 
tiêu hóa qua nhiều vùng có pH khác nhau và tốc độ di chuyển biến đổi 
rất nhiều tùy thuộc vào kích cỡ viên thuốc, cấu trúc viên, thể trạng của 
người sử dụng thuốc (đói, no, ảnh hưởng của lượng thức ăn có trong 
đường tiêu hóa, các bệnh về đường tiêu hóa), các hoạt động hoặc tư 
thế của người sau khi uống thuốc. Vì vậy, thử nghiệm đánh giá tương 
đương độ hòa tan của viên phóng thích kéo dài MET-AMLO và viên 
Selomax
TM
 50/5 đã được thực hiện trong 3 môi trường pH khác nhau 
như pH 1,2; pH 4,5 và pH 6,8. Đối với lớp amlodipin besilat: viên 
nghiên cứu có độ giải phóng hoạt chất nhanh, sau 15 phút đạt trên 90% 
21 
trong cả 3 môi trường. Đối với lớp metoprolol succinat thì hệ số tương 
đồng f2 của viên nghiên cứu và viên đối chiếu trong môi trường pH 1,2; pH 
4,5; pH 6,8 lần lượt là 75,06; 66,68; 69,48 đều nằm trong khoảng 50-100. 
Ngoài ra, mô hình động học giải phóng metoprolol succinat của viên 
nghiên cứu và viên đối chiếu đều tuân theo mô hình động học bậc 1 ở pH 
1,2 và pH 6,8 và tuân theo mô hình động học Higuchi ở pH 4,5. Do đó, 
viên MET-AMLO tương đương độ hòa tan so với viên đối chiếu. 
Như vậy sự giải phóng hoạt chất metoprolol succinat ra khỏi dạng 
bào chế phóng thích kéo dài không bị ảnh hưởng bởi pH khác nhau. 
Điều này phù hợp với mục đích bào chế dạng thuốc phóng thích kéo dài 
nhằm tạo ra sự phóng thích hoạt chất ổn định trong sự thay đổi liên tục 
của pH khi thuốc đi qua các vị trí khác nhau của đường tiêu hóa. Kết 
quả này là điều kiện thuận lợi cho việc nghiên cứu in vivo và là cơ sở để 
viên nghiên cứu có sinh khả dụng và tương đương sinh học với viên đối 
chiếu. 
4.4.2. Xác định sinh khả dụng và đánh giá tương đương sinh học 
Nghiên cứu được tiến hành tại Trung tâm đánh giá Tương đương 
sinh học và tuân thủ các thủ tục SOP, quy định về thực hành tốt lâm 
sàng (GCP), thực hành tốt phòng thí nghiệm (GLP) của Viện Kiểm 
nghiệm thuốc thành phố Hồ Chí Minh. 
NTN được lựa chọn một cách kỹ càng và đáp ứng các yêu cầu về 
sức khỏe tốt, có nhận thức và trình độ hiểu biết nhất định, hợp tác tích 
cực trong suốt thời gian nghiên cứu. Nghiên cứu được thực hiện trên 14 
NTN, trong đó có 1 NTN đã rút khỏi nghiên cứu vì lý do cá nhân, số 
lượng này đạt các yêu cầu theo khuyến cáo của CPMP và đủ để cho các 
giá trị trung bình có độ tin cậy cao. 
Thiết kế nghiên cứu chéo là thiết kế chuẩn để đánh giá sinh khả 
dụng và tương đương sinh học của chế phẩm, bao gồm: 
- Thiết kế chéo 2 thuốc, 2 giai đoạn áp dụng khi cần so sánh 1 thuốc 
thử và 1 thuốc đối chứng. 
22 
- Thiết kế chéo 3 thuốc, 3 giai đoạn áp dụng khi cần so sánh 2 thuốc 
thử và 1 thuốc đối chứng. 
- Thiết kế chéo 2 thuốc, 3 giai đoạn áp dụng khi cần so sánh 1 thuốc 
thử và 1 thuốc đối chứng trong tình trạng đói và no. 
Do lớp metoprolol succinat là lớp phóng thích kéo dài, nên cần tiến 
hành trong điều kiện no, chính vì vậy lựa chọn thiết kế chéo 2 thuốc, 3 
giai đoạn là phù hợp. 
Thiết kế thời điểm lấy mẫu có ý nghĩa quan trọng để có thể ước 
lượng được Cmax và bao phủ đường cong nồng độ thuốc trong huyết 
tương theo thời gian đủ để ước lượng chính xác mức độ hấp thu. Trong 
đó nên có ít nhất 1-2 điểm trước khi đạt đỉnh Cmax (pha hấp thu), 2 điểm 
xung quanh đỉnh và 3-4 điểm trong pha thải trừ. Tổng số điểm nên lấy 
từ 12-18. Thời gian lấy mẫu phải kéo dài từ 3-5 lần thời gian bán thải 
của thuốc và khi nồng độ trong máu thấp hơn 1/10-1/20 Cmax. Các thời 
điểm lấy mẫu trong đề tài gồm 17 điểm trong 120 giờ đã được thiết kế 
hợp lý và đạt yêu cầu, phản ánh được toàn bộ quá trình hấp thu, chuyển 
hóa và thải trừ. 
Những thông số dược động học của metoprolol và amlodipin từ 
thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu đã được xác định như sau: 
- Cmax của amlodipin = 3,450 ng/ml (thuốc đối chiếu) và 3,578 ng/ml 
(thuốc nghiên cứu). Cmax của metoprolol = 40,945 ng/ml (thuốc đối 
chiếu) và 48,280 ng/ml (thuốc nghiên cứu) trong tình trạng đói và 
57,121 ng/ml (thuốc nghiên cứu) trong tình trạng no. 
- Tmax của amlodipin = 7,92 giờ (thuốc đối chiếu) và 7,69 giờ (thuốc 
nghiên cứu). Tmax của metoprolol = 6,15 giờ (thuốc đối chiếu) và 
5,31 giờ (thuốc nghiên cứu) trong tình trạng đói và 4,85 giờ (thuốc 
nghiên cứu) trong tình trạng no. 
- T1/2 của amlodipin = 37,04 giờ (thuốc đối chiếu) và 35,18 giờ (thuốc 
nghiên cứu). T1/2 của metoprolol = 7,07 giờ (thuốc đối chiếu) và 6,72 
giờ (thuốc nghiên cứu) trong tình trạng đói và 6,96 giờ (thuốc nghiên 
cứu) trong tình trạng no. 
23 
Những kết quả trên chứng minh thuốc nghiên cứu tương đương sinh 
học với thuốc đối chiếu SelomaxTM. Về ý nghĩa thực tiễn, kết quả xác 
định tương đương sinh học cũng cho phép kết luận viên nghiên cứu 
MET-AMLO tương đương trị liệu với SelomaxTM, có thể đăng ký sản 
xuất và thay thế trị liệu theo quy định đối với thuốc generic. Về ý nghĩa 
khoa học, đây là lần đầu tiên nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng và 
tương đương sinh học của viên chứa metoprolol succinat phóng thích 
kéo dài và amlodipin besilat phóng thích nhanh với chế phẩm 
SelomaxTM được thực hiện trên người tình nguyện Việt Nam. 
KẾT LUẬN 
Luận án đã thực hiện các nội dung và đạt được các kết quả như sau: 
1. Đã nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp bao phim chứa metoprolol 
50 mg phóng thích kéo dài và amlodipin 5 mg phóng thích nhanh. 
Cốm metoprolol succinat phóng thích kéo dài được bào chế theo 
phương pháp xát hạt ướt và hỗn hợp bột amlodipin besialt được bào 
chế theo phương pháp dập thẳng với thành phần công thức: 45% 
HPMC K100M : xanthan gum, tá dược độn starch : ditab (2:1), tá 
dược siêu rã là natri crosscarmellose. Viên đạt chỉ tiêu độ hòa tan 
theo TCCS với phần trăm metoprolol succinat phóng thích ở thời điểm 
1 giờ (13,82%), 4 giờ (37,92%), 8 giờ (57%) và 20 giờ (87,15%) và 
phần trăm amlodipin phóng thích ở thời điểm 30 phút là 99,32%. 
2. Đã nghiên cứu nâng cấp và xác định quy trình bào chế quy mô 
10.000 viên/lô. Kết quả nghiên cứu trên 3 lô liên tiếp đã chứng tỏ 
quy trình ổn định. 
3. Đã xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho viên phóng thích kéo dài MET-
AMLO. Bản tiêu chuẩn cơ sở đã được áp dụng để kiểm nghiệm 
thuốc nghiên cứu trước khi nghiên cứu tương đương sinh học. 
4. Đã đánh giá tương tương độ hòa tan của viên phóng thích kéo dài 
MET-AMLO so viên đối chiếu SelomaxTM 50/5 với hệ số tương 
24 
đồng f2 của metoprolol trong các môi trường pH 1,2; pH 4,5 và pH 
6,8 lần lượt là 75,06; 66,68 và 69,48. 
Đã đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học của viên phóng 
thích kéo dài MET-AMLO so với viên đối chiếu Selomax của Astra 
Zeneca trên 13 người tình nguyện khỏe mạnh Việt Nam. Kết quả 2 
thuốc tương đương sinh học với kết quả như sau: 
- Trong tình trạng đói: amlodipin besilat có các thông số Cmax = 
3,578 ng/ml (của thuốc thử) và 3,450 ng/ml (của thuốc đối chiếu); 
Tmax = 7,69 giờ (của thuốc thử) và 7,92 giờ (của thuốc đối chiếu); 
T1/2 = 35,18 giờ (của thuốc thử) và 37,04 giờ (của thuốc đối chiếu). 
Metoprolol succinat có các thông số Cmax = 48,280 ng/ml (của thuốc 
thử) và 40,945 ng/ml (của thuốc đối chiếu); Tmax = 5,31 giờ (của 
thuốc thử) và 6,15 giờ (của thuốc đối chiếu); T1/2 = 6,72 giờ (của 
thuốc thử) và 7,07 giờ (của thuốc đối chiếu). 
- Trong tình trạng no: metoprolol succinat của thuốc thử có các 
thông số Cmax = 57,121 ng/ml; Tmax = 4,85 giờ; T1/2 = 6,96 giờ. 
KIẾN NGHỊ 
Tiếp tục nâng cấp và xác định quy trình bào chế ở quy mô sản xuất 
tại cơ sở sản xuất đạt tiêu chuẩn GMP. 
Tiếp tục theo dõi độ ổn định của thuốc trong điều kiện dài hạn để 
xác định tuổi thọ của sản phẩm. 
 DANH MỤC CÁC C NG TR NH Đ C NG BỐ 
1. Nguyen Thi Linh Tuyen, Nguyen Hoang Bich Tram, Nguyen Duc 
Tuan (2013), “Simultaneous determination of metoprolol and 
amlodipine in a multi-components pharmaceuticals by HPLC with 
photo diode array detector“, Proceedings of The Eighth Indochina 
Conference on Pharmacetical Sciences, Ho Chi Minh City, 
Vietnam, pp. 267-271. 
2. Hà Minh Châu, Nguyễn Yến Vân, Nguyễn Thị Linh Tuyền, Lê Quan 
Nghiệm (2014), “Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng tới tốc độ phóng 
thích hoạt chất cho viên nén phóng thích kéo dài metoprolol 50 mg“, 
Tạp chí Y học Thực hành, 944, tr. 63-66. 
3. Nguyễn Thị Linh Tuyền, Đỗ Quang Dương, Lê Thị Cẩm Thúy, 
Nguyễn Đức Tuấn, Lê Quan Nghiệm, (2016), “Nghiên cứu bào chế 
và đánh giá tương đương độ hòa tan in-vitro viên bao phim chứa 
metoprolol 50mg phóng thích kéo dài và amlodipin 5mg phóng thích 
nhanh với viên đối chiếu Selomax® 50/5“, Tạp chí Dược Học, 6, tr. 
42-47. 
4. Nguyen Thi Linh Tuyen, Đo Chau Minh Vinh Tho, Phan Thi Diem 
Ly, Nguyen Duc Tuan, Le Quan Nghiem (2017), “Simultaneous 
quantitative determination of metoprolol and amlodipine in human 
plasma by LC-MS/MS“, Conference Proceedings of the 2nd 
International Conference on Pharmacy Education and Research 
Network of ASEAN, pp. 344-354. 
5. Nguyễn Thị Linh Tuyền, Nguyễn Đức Tuấn, Lê Quan Nghiệm 
(2018), “Khảo sát ảnh hưởng của thức ăn trên sinh khả dụng của 
viên kết hợp metoprolol-amlodipin 50/5 mg và xác định tương 
đương sinh học so với viên cùng hoạt chất SelomaxTM 50/5“, Tạp chí 
Dược học, 2, tr. 17-19.