Tóm tắt Luận án Nghiên cứu một số tự kháng thể và mối tương quan với tổn thương da trên bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống

BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
LÊ HUYỀN MY
NGHI£N CøU MéT Sè 
Tù KH¸NG THÓ Vµ MèI T¦¥NG QUAN
 VíI TæN TH¦¥NG DA TR£N BÖNH NH¢N
 LUPUS BAN §á HÖ THèNG
Chuyên ngành : Da liễu
Mã số : 62720152
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI – 2018
Công trình được hoàn thành tại
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
Người hướng dẫn khoa học
PGS.TS. TRẦN LAN ANH
Phản biện 1: PGS.TS. Trần Đăng Quyết
Phản biện 2: PGS.TS. Nguyễn Duy Hưng
Phản biện 3: PGS.TS. Nguyễn Văn Đoàn
Luận án sẽ được bảo vệ tại Hội đồng chấm luận án Tiến sỹ Y học cấp Trường tổ chức tại Trường Đại học Y Hà Nội 
Vào hồi ...........giờ, ngày ........ tháng ....... năm ...........
Luận án có thể được tìm thấy tại:
Thư viện Quốc gia
Thư viện Thông tin y học trung ương
Thư viện trường Đại học Y Hà Nội
Thư viện bệnh viện Da liễu Trung Ương
DANH MỤC CÁC BÀI BÁO ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ 
LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI
Lê Huyền My, Trần Lan Anh, Lưu Phương Lan (2017). Đặc điểm lâm sàng tổn thương da trên bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống. Tạp chí Y học Quân sự, số 322, tr 32 – 45.
Lê Huyền My, Trần Lan Anh (2018). Nghiên cứu một số tự kháng thể trên bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống có tổn thương da. Tạp chí Y học Thực hành, số 3 (1068), tr 39 - 41. 
GIỚI THIỆU LUẬN ÁN
Tính thời sự của đề tài
Bệnh lupus ban đỏ hệ thống (Systemic lupus erythematosus - SLE) thuộc nhóm bệnh mô liên kết tự miễn mạn tính, có cơ chế bệnh sinh rất phức tạp, đặc trưng bởi sự tổn thương nhiều cơ quan và cơ thể tự sinh ra kháng thể chống lại các thành phần nhân hay những thành phần cấu trúc khác nhau của tế bào. 
Tần xuất xuất hiện tổn thương da trong SLE tương đối cao (trên 75% bệnh nhân), đứng thứ hai trong số các cơ quan bị tổn thương (sau viêm khớp). 25 % bệnh nhân có tổn thương da xuất hiện trước các biểu hiện hệ thống từ vài tuần tới vài tháng. Mặc dù trong tiêu chuẩn chẩn đoán SLE của hội Khớp học Hoa Kỳ chỉ có 4 loại tổn thương da được đề cập, nhưng trên thực tế tổn thương da bệnh nhân SLE rất đa dạng, có thể xuất hiện trong bất kỳ giai đoạn nào của SLE. Đôi khi, những biểu hiện hoạt tính của tổn thương da cũng có thể phản ánh tổn thương hệ thống. Nhiều loại tổn thương da có thể trở thành tổn thương hủy hoại không hồi phục, gây mất thẩm mỹ, tác động đến tâm lý, cơ hội tìm kiếm việc làm, giao lưulàm chất lượng cuộc sống của bệnh nhân bị ảnh hưởng. Việc xác định rõ đặc điểm các loại tổn thương da lupus giúp thày thuốc tiếp cận chẩn đoán sớm, can thiệp điều trị sớm góp phần làm giảm các biến chứng và cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. 
Các tự kháng thể đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh học SLE. Nhóm kháng thể kháng nhân hòa tan (ENA- extractable nuclear antigen) hay gặp trong SLE gồm các tự kháng thể anti-Smith, anti U1-RNP, anti-Ro/SSA, anti-La/SSB. Mặc dù sự có mặt của các tự kháng thể này trong SLE được biết tới từ nhiều năm nay song việc nghiên cứu làm sáng tỏ về cơ chế bệnh sinh, ý nghĩa chẩn đoán, tiên lượng vẫn luôn được tiếp tục. Một số tự kháng thể có vai trò quan trọng đối với các tổn thương nội tạng, một số mang nhiều ý nghĩa và mối liên quan đối với tổn thương da. Ở Việt Nam đã có nhiều nghiên cứu về kháng thể kháng nhân và các tự kháng thể trong bệnh SLE được thực hiện, tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nào khảo sát mối tương quan giữa các kháng thể kháng nhân hòa tan (anti-Smith, anti U1-RNP, anti-Ro/SSA, anti-La/SSB) với biểu hiện của tổn thương da. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu một số tự kháng thể và mối tương quan với tổn thương da trên bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống” với các mục tiêu:
Khảo sát đặc điểm tổn thương da ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống tại bệnh viện Da Liễu Trung ương từ năm 2014-2017.
Xác định tỷ lệ dương tính và mối tương quan giữa các tự kháng thể anti-Smith, anti U1-RNP, anti-Ro/SSA, anti-La/SSB, với những đặc điểm tổn thương da của bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống.
Những đóng góp mới của đề tài
Đây là công trình đầu tiên trong nước nghiên cứu đặc điểm lâm sàng tổn thương da theo phân loại của Gilliam và Sontheimer, đặc điểm mô bệnh học tổn thương da đặc hiệu, sự biểu hiện của tế bào dương tính với granzym B trên bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống. 
Luận án đánh giá mối tương quan giữa tỷ lệ dương tính và nồng độ của các kháng thể kháng nhân hòa tan (anti-Smith, anti U1-RNP, anti-Ro/SSA, anti La/SSB) với đặc điểm tổn thương lupus da, với thang điểm CLASI cải tiến đo lường mức độ nặng tổn thương lupus da và một số biến đổi mô bệnh học. Kết quả thu được cho thấy các kháng thể trên ít nhiều đều có mối liên quan đối với tổn thương lupus da, đặc biệt kháng thể anti-SSA có nhiều mối liên quan nhất (liên quan với ban cánh bướm, nhạy cảm ánh sáng, loét miệng, tổn thương da bán cấp, tế bào dị dừng thượng bì, tương quan thuận với số vị trí tổn thương lupus da, điểm RCLASI hoạt động).
3. Bố cục của luận án
Luận án gồm 133 trang, gồm: Đặt vấn đề (2 trang), tổng quan tài liệu (39 trang), đối tượng và phương pháp nghiên cứu (19 trang), kết quả nghiên cứu (31 trang), bàn luận (39 trang), kết luận (2 trang) và kiến nghị (1 trang).
Toàn bộ luận án có 30 bảng, 14 hình và 16 biểu đồ.
Tài liệu tham khảo bao gồm 191 tài liệu (6 tiếng Việt và 185 tiếng Anh).
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
Tổn thương da trên bệnh nhân SLE
Năm 1979 hai nhà da liễu học người Mỹ James Gilliam và Richard Sontheimer’s đã đưa ra bảng phân loại biểu hiện tổn thương da của lupus ban đỏ gồm tổn thương da đặc hiệu và không đặc hiệu dựa vào đặc điểm mô bệnh học là hiện tượng “interface dermatitis” – viêm da vùng ranh giới thượng bì – trung bì. Tổn thương da đặc hiệu lupus gồm 3 loại chính là tổn thương da cấp tính, bán cấp và mạn tính. Tổn thương da không đặc hiệu gồm rất nhiều loại như viêm mạch, hiện tượng raynaud, rụng tóc, loét miệng, tổn thương bọng nước...có thể gặp trong nhiều bệnh lý khác nhau. Một bệnh nhân SLE có thể có một hoặc nhiều hơn một loại tổn thương da đặc hiệu kèm theo một số tổn thương da không đặc hiệu.
Mô bệnh học tổn thương da đặc hiệu lupus
Tổn thương cấp tính: viêm da bề mặt nghèo tế bào, thượng bì không teo hoặc teo nhẹ, dày màng đáy hoặc không, dày sừng nang lông ít, phù nhú bì ưu thế, lắng đọng mucin lưới trung bì.
Tổn thương bán cấp: dị sừng, thượng bì teo nổi trội, dày sừng nang lông, dày màng đáy, thâm nhiễm lympho trung bì nông nhẹ đến trung bình.
Tổn thương dạng đĩa mạn tính: viêm da bề mặt giàu tế bào, thượng bì teo, dày màng đáy, dày sừng nang lông, thâm nhiễm lympho dày đặc quanh mạch và quanh phần phụ, phá hủy cấu trúc phần phụ.
Biểu hiện tế bào granzym B dương tính ở tổn thương da lupus: granzym B do tế bào lympho T độc và tế bào diệt tự nhiên tiết ra, có khả năng khởi phát chết theo chương trình của tế bào qua con đường phụ thuộc caspase. Sự biểu hiện của tế bào granzym B dương tính ở tổn thương lupus da gợi ý vai trò gây chết theo chương trình các tế bào sừng, một trong những cơ chế bệnh sinh chính của tổn thương lupus da.
Ý nghĩa lâm sàng một số kháng thể kháng nhân hòa tan
Kháng thể kháng Smith: có độ đặc hiệu cao đối với SLE và nằm trong tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh theo hội Khớp học Hoa Kỳ. Độ đặc hiệu trong chẩn đoán lên tới 95-99% nhưng độ nhạy chỉ khoảng 20-24%. Kháng thể này có mối liên quan với một số biểu hiện tổn thương da của bệnh SLE như ban cánh bướm, loét miệng, hiện tượng Raynaud...
Kháng thể kháng U1-RNP: không hoàn toàn đặc hiệu cho SLE, 20-30% bệnh nhân SLE có kháng thể này. Các isotype của kháng thể có thể mang vai trò bệnh sinh riêng, IgM của anti U1-RNP ưu thế trong bệnh SLE trong khi IgG của anti U1-RNP, khi không có mặt IgM được tìm thấy trong bệnh mô liên kết hỗn hợp. Kháng thể có mối liên quan với một số biểu hiện tổn thương da của bệnh SLE như hiện tượng Raynaud...
Kháng thể kháng Ro/SSA: có thể được phát hiện ở 70-100% bệnh nhân có hội chứng Sjögren, 30-70% bệnh nhân lupus, 70-80% bệnh nhân lupus sơ sinh. Kháng thể kháng Ro có vai trò bệnh sinh trong việc khởi phát tổn thương hủy hoạt mô, đặc biệt đối với những tổn thương nhạy cảm ánh sáng. 
Kháng thể kháng La/SSB: Kháng thể kháng La tương đối đặc hiệu trong SLE và hội chứng Sjögren. Tuy nhiên, ít khi kháng thể kháng La được phát hiện đơn độc mà thường được phát hiện cùng với kháng thể kháng Ro. Trong SLE, tỷ lệ kháng thể khoảng 10 - 25%. Có mối liên quan giữa anti La/SSB với một số biểu hiện tổn thương da của bệnh SLE như tổn thương da bán cấp, nhạy cảm ánh sáng.
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 
Đối tượng nghiên cứu
Bao gồm 80 bệnh nhân được chẩn đoán lupus ban đỏ hệ thống theo tiêu chuẩn ACR 1997, được điều trị nội trú và ngoại trú tại Bệnh viện Da liễu Trung ương từ tháng 12/2014 đến tháng 12/2017
Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân: bệnh nhân chẩn đoán xác định là SLE, có tổn thương da, đã hoặc chưa được điều trị bằng các thuốc ức chế miễn dịch, không phân biệt tuổi, giới, đồng ý tham gia nghiên cứu.
Tiêu chuẩn loại trừ: bệnh nhân mắc các bệnh mô liên kết tự miễn khác như viêm bì cơ, xơ cứng bì, bệnh mô liên kết phối hợp hoặc các bệnh da có nhạy cảm với ánh sáng, không đồng ý tham gia nghiên cứu, không thu thập được đủ các xét nghiệm cần thiết.
Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Phương pháp nghiên cứu: Tiến cứu, mô tả cắt ngang 
2.2.2. Chọn mẫu
Mẫu nghiên cứu được lấy theo phương pháp chọn mẫu thuận tiện. Các đối tượng được lựa chọn theo trình tự thời gian, không phân biệt tuổi tác, giới tính, mức độ hoạt động và hủy hoại vĩnh viễn.
2.2.3. Cỡ mẫu
Cỡ mẫu nghiên cứu mô tả cắt ngang được tính dựa theo công thức dùng để ước tính một tỷ lệ của tổ chức y tế thế giới:
trong đó: n là cỡ mẫu tối thiểu; α là mức ý nghĩa thống kê tương ứng với khoảng tin cậy 95%, α = 0,05; Z1- α/2 tương ứng = 1,96; p là tỷ lệ KT anti-SSB dương tính trong SLE theo Wang (1986) là 8%; D là độ chính xác tuyệt đối mong muốn, chọn D = 0,06. Từ đó, tính được n = 78. Nghiên cứu của chúng tôi có cỡ mẫu là 80 bệnh nhân.
2.2.4. Các bước tiến hành nghiên cứu
Bệnh nhân đến khám và điều trị tại bệnh viện Da Liễu Trung Ương đủ tiêu chuẩn chẩn đoán SLE, đồng ý tham gia sẽ được đưa vào nghiên cứu, thực hiện theo các bước:
Phỏng vấn để thu thập thông tin cá nhân
Đánh giá tổn thương da đặc hiệu lupus và tổn thương da không đặc hiệu, điểm CLASI cải tiến (revised cutaneous lupus erythematosus disease area and severity Index).
Sinh thiết tổn thương da đặc hiệu hoạt tính, nhuộm HE, PAS, nhuộm Alcian Blue pH 2,5, đọc tiêu bản mô bệnh học.
Làm xét nghiệm hóa mô miễn dịch với marker granzym B xác định tế bào granzym B +.
Làm xét nghiệm ELISA xác định tự kháng thể (anti-Smith, anti-SSA, anti-SSB, anti U1-RNP).
2.2.5. Địa điểm và phương pháp tiến hành các xét nghiệm cận lâm sàng
2.2.5.1. Các xét nghiệm cận lâm sàng thông thường được thực hiện tại các khoa phòng tương ứng của Bệnh viện Da liễu Trung ương.
2.2.5.2. Xét nghiệm mô bệnh học, hóa mô miễn dịch
Được thực hiện tại khoa Huyết học, sinh hóa, miễn dịch và giải phẫu bệnh bệnh viện Da liễu Trung ương.
Nhuộm HE: hóa chất Hematoxylin Harris sản xuất bởi Diapath – Italia, eosin sản xuất bởi Thermo Scientific – Anh.
Nhuộm PAS: hóa chất sản xuất bởi Thermo Scientific – Anh.
Nhuộm Alcian blue pH 2,5: hóa chất sản xuất bởi Cell Marque, Mỹ
Nhuộm hóa mô miễn dịch với granzym B: kháng thể đơn dòng sản xuất bởi Cell Marque, Mỹ; các hóa chất khác của hãng Dako Cytomation (Đan Mạch).
2.2.5.3.Xét nghiệm các tự kháng thể
Được thực hiện tại khoa Huyết học, sinh hóa, miễn dịch và giải phẫu bệnh bệnh viện Da liễu Trung ương.
Sinh phẩm ELISA của hãng Orgentec-Đức, thực hiện trên giàn ELISA gồm máy ủ lắc khay vi thể DTS-4 ELMI tech (EU), máy rửa khay vi thể ELX 508 – Biotek (Mỹ), máy đọc ELISA ELX 800- Biotek (Mỹ).
2.2.6. Các tiêu chuẩn, thang điểm sử dụng trong nghiên cứu
- Chẩn đoán lupus ban đỏ hệ thống theo tiêu chuẩn của hội Khớp học Hoa Kỳ - ACR 1997.
- Đánh giá mức độ nặng tổn thương lupus da đặc hiệu theo thang điểm CLASI cải tiến.
2.2.7. Xử lý số liệu: Các số liệu nghiên cứu được xử lý bằng phần mềm toán thống kê SPSS 20.0.
2.2.8. Đạo đức của nghiên cứu
Nghiên cứu được tiến hành tại các cơ sở y tế có uy tín với sự đồng ý của lãnh đạo các đơn vị. Đây là nghiên cứu mô tả, không có can thiệp, tất cả các đối tượng nghiên cứu đều tự nguyện tham gia. Các số liệu thu được chỉ phục vụ cho mục đích nghiên cứu và chăm sóc sức khỏe người bệnh, không phục vụ cho các mục đích khác.
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Đặc điểm tuổi, giới của các bệnh nhân nghiên cứu
Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi và giới
Nhóm tuổi
n
Tỷ lệ %
0 - 9
1
2,1
10 - 19
14
17,5
20 - 29
16
20,0
30 - 39
23
28,8
40 - 49
16
20,0
50 – 59
7
8,8
≥ 60
3
3,8
Tổng số
80
100
Tuổi trung bình
33,4 ± 13,3 (năm)
Tỷ lệ nam/nữ
1/6
Tuổi trung bình của bệnh nhân là 33,4 ± 13,3. Bệnh nhân ít tuổi nhất là 9 tuổi, bệnh nhân nhiều tuổi nhất là 68 tuổi. Nhóm tuổi 30 – 39 chiếm tỷ lệ cao nhất (28,8%). Nhóm tuổi trên 60 chiếm tỷ lệ thấp nhất (3,8%). Tỷ lệ nam/nữ là 1/6.
Đặc điểm tổn thương da trên bệnh nhân SLE
Đặc điểm lâm sàng
Bảng 3.2: Phân bố các loại TT da lupus đặc hiệu
Loại tổn thương da đặc hiệu
n
%
Tổn thương cấp tính
Ban cánh bướm
49
61,3
Ban cấp tính lan tỏa
12
15,0
Tổn thương bán cấp
Ban dạng vảy nến
9
11,3
Ban dạng vòng
4
5,0
Tổn thương mạn tính
Ban dạng đĩa khu trú
9
11,3
Ban dạng đĩa lan tỏa
6
7,5
Viêm mô mỡ dưới da
1
1,3
Ban cánh bướm là tổn thương da đặc hiệu gặp nhiều nhất 61,3%. Tổn thương bán cấp dạng vảy nến (11,3%) nhiều hơn dạng vòng (5%). Tổn thương da mạn tính dạng đĩa khu trú chiếm 11,3%, dạng đĩa lan tỏa 7,5%, dạng viêm mô mỡ dưới da chiếm 2,5%.
Biểu đồ 3.1: Tỷ lệ các loại TT da không đặc hiệu
Nhiều loại tổn thương da không đặc hiệu thường gặp ở bệnh nhân SLE. Nhạy cảm ánh sáng là triệu chứng có tỷ lệ cao nhất (78,8%), tiếp theo là rụng tóc telogen (65%), tổn thương mạch máu (41,3%), tổn thương niêm mạc miệng (32,5%), tổn thương bọng nước chiếm 3,8%.
Biểu đồ 3.2: Phân bố các loại TT mạch máu
Các dát đỏ viêm mạch ở lòng bàn tay bệnh nhân SLE là dấu hiệu gặp nhiều nhất trong các tổn thương mạch máu 26,3%. Giãn mạch quanh móng chiếm tỷ lệ 13,8%, tiếp theo là hiện tượng Raynaud 10%, xuất huyết quanh móng 8,8%. Viêm mạch dạng mạng lưới và sẹo teo da trắng sứ chiếm 1,3%.
Bảng 3.3: Điểm RCLASI hoạt động trung bình
Loại TT da đặc hiệu
p
RCLASI hoạt động trung bình
Cấp
Bán cấp
Mạn
Cấp (n = 48)
-
0,002
0,80
8,5 ± 3,2
Bán cấp 
(n = 13)
0,002
-
0,09
19,1 ± 8,4
Mạn (n = 14)
0,80
0,09
-
10,8 ± 10,3
Điểm RCLASI hoạt động trung bình ở các nhóm tổn thương da lần lượt là: cấp tính (8,5 ± 3,2), bán cấp (19,1 ± 8,4), mạn tính (10,8 ± 10,3). Nhóm tổn thương da bán cấp có điểm hoạt động cao hơn so với nhóm tổn thương da cấp tính (p <0,05).
Bảng 3.4: Điểm RCLASI hủy hoại trung bình
Loại TT da đặc hiệu
p
RCLASI hủy hoại trung bình
Cấp
Bán cấp
Mạn
Cấp (n = 48)
-
0,82
0,03
0,1 ± 0,5
Bán cấp 
(n = 13)
0,82
-
0,12
0,8 ± 2,5
Mạn (n = 14)
0,03
0,12
-
3,6 ± 4,2
	Điểm RCLASI hủy hoại trung bình ở các nhóm tổn thương da lần lượt là: cấp tính (0,1 ± 0,5), bán cấp (0,8 ± 2,5), mạn tính (3,6 ± 4,2). Nhóm tổn thương da mạn tính có điểm hủy hoại cao hơn so với nhóm tổn thươ ... 
1,0
0,50
1,0
0,33
0,34
0,64
1,0
Viêm quanh phần phụ
1,000
1,0
0,54
0,28
0,56
0,35
1,17
1,0
Thoái hóa lỏng phần phụ
0,37
0,08
1,10
0,85
1,20
0,70
1,25
0,68
Bạch cầu trung tính
2,21
0,29
0,83
0,76
1,38
0,59
0,77
0,77
Thâm nhiễm LP nông
1,246
1,0
1,47
1,0
1,58
2,92
1,15
1,0
Thâm nhiễm LP sâu
1,05
1,0
0,82
0,74
1,07
1,0
0,39
0,16
Tế bào grB dương tính
2,22
0,68
0,49
0,31
0,37
0,31
4,35
0,27
Tế bào dị sừng ở thượng bì gặp nhiều hơn ở nhóm anti-SSA dương tính so với nhóm âm tính (30,8% và 10,7%, p = 0,04). ĐTB ăn sắc tố gặp ít hơn ở nhóm anti-SSA dương tính so với nhóm âm tính (26,9% và 53,6%, p = 0,02). Không có sự khác biệt về các biến đổi mô bệnh học tổn thương lupus da và sự biểu hiện tế bào granzym B+ ở nhóm kháng thể anti-Smith, anti U1-RNP, anti La/SSB âm tính và dương tính (p > 0,05).
Biểu đồ 3.3: Tương quan giữa nồng độ các kháng thể
 với số vị trí tổn thương da
Có mối tương quan tuyến tính đồng biến giữa nồng độ kháng thể anti-Smith và anti-SSA với số vị trí tổn thương lupus da (r = 0,237, p = 0,034), (r = 0,298, p = 0,007). Không có mối tương quan giữa nồng độ các kháng thể còn lại với số vị trí tổn thương lupus da.
Biểu đồ 3.4: Tương quan giữa nồng độ kháng thể 
với điểm RCLASI hoạt động
Có mối tương quan tuyến tính đồng biến giữa nồng độ anti-SSA với điểm RCLASI hoạt động(r = 0,363, p = 0,001). Không có mối tương quan giữa nồng độ các kháng thể còn lại với điểm RCLASI hoạt động.
Chương 4: BÀN LUẬN
Đặc điểm tuổi, giới của các bệnh nhân nghiên cứu
Trong tổng số 80 bệnh nhân nghiên cứu, tuổi trung bình của bệnh nhân là 33,4 ± 13,3. Nhóm tuổi 30 – 39 chiếm tỷ lệ cao nhất (28,8%). Tỷ lệ nam/nữ là 1/6. Kết quả này hoàn toàn phù hợp với những kết quả nghiên cứu trước đây, bệnh lupus ban đỏ hệ thống chủ yếu xảy ra ở phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ, giai đoạn có sự hoạt động mạnh nhất của nội tiết tố sinh dục nữ, yếu tố góp phần quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của SLE.
Đặc điểm tổn thương da trên bệnh nhân SLE
Đặc điểm lâm sàng
Tỷ lệ các tổn thương lupus da đặc hiệu trong nghiên cứu gồm ban cánh bướm 61,3%, ban cấp tính lan tỏa 15%, tổn thương bán cấp dạng vảy nến 11,3%, dạng vòng 5%, tổn thương da mạn tính dạng đĩa khu trú 11,3%, đĩa lan tỏa 7,5%, viêm mô mỡ dưới da 2,5%. Kết quả này tương đồng với nhiều nghiên cứu trên bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống, tổn thương da cấp tính chiếm tỷ lệ chủ yếu, tổn thương da bán cấp và mạn tính khoảng trên dưới 20%, viêm mô mỡ dưới da hiếm gặp nhất.
Trong các tổn thương lupus da không đặc hiệu, nhạy cảm ánh sáng là triệu chứng có tỷ lệ cao nhất (78,8%), tiếp theo là rụng tóc không sẹo (65%), tổn thương mạch máu (41,3%), tổn thương niêm mạc miệng (32,5%), tổn thương bọng nước chiếm 3,8%. Nghiên cứu của chúng tôi gặp các dạng tổn thương mạch máu trên bệnh nhân SLE gồm các dát đỏ viêm mạch ở lòng bàn tay 26,3%, giãn mạch quanh móng 13,8%, hiện tượng Raynaud 10%, xuất huyết quanh móng 8,8%, viêm mạch dạng mạng lưới và sẹo teo da trắng sứ đều chiếm tỷ lệ 1,3%. Kết quả tương đồng với các tác giả Rabbani (2003), Hau (2006), Mohammad (2010). Tổn thương lupus da xuất hiện trên bệnh nhân SLE phong phú, xác định được các hình thái tổn thương hay gặp cũng như hiếm gặp giúp thày thuốc tiếp cận chẩn đoán sớm, can thiệp điều trị sớm tránh những tổn thương hủy hoại không hồi phục gây ảnh hưởng tới chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.
Điểm RCLASI hoạt động trung bình của tổn thương da đặc hiệu cao ở nhóm tổn thương da bán cấp, điểm RCLASI hủy hoại trung bình cao ở nhóm tổn thương da mạn tính. Điểm RCLASI hoạt động tăng theo số lượng vị trí tổn thương, màu đỏ tăng dần của tổn thương, tổn thương có vảy điểm cao hơn. Đối với các bệnh nhân nghiên cứu, so sánh với tổn thương cấp tính và mạn tính, tổn thương bán cấp có số lượng thương tổn nhiều, màu thương tổn thường đỏ đậm, có vảy da nên điểm RCLASI hoạt động cao hơn. Nhóm mạn tính gồm các tổn thương dạng đĩa kinh điển, tổn thương viêm mô mỡ dưới da, có tăng hoặc giảm sắc tố, sẹo teo da nên có điểm hủy hoại cao. Số lượng vị trí tổn thương hủy hoại ở nhóm tổn thương mạn tính cũng cao hơn các nhóm còn lại nên góp phần làm cho điểm RCLASI hủy hoại trung bình của nhóm này là cao nhất.
Đặc điểm mô bệnh học
	Theo nghiên cứu của chúng tôi, mô bệnh học tổn thương cấp tính ưu thế bởi phù trung bì nông, thâm nhiễm viêm chủ yếu ở trung bì nông, thoái hóa lỏng màng đáy từng ổ. Tổn thương bán cấp có dày sừng, thượng bì teo, dày màng đáy, thoái hóa lỏng màng đáy mức độ mạnh và lan tỏa hơn, tế bào dị sừng ở thượng bì nhiều hơn. Tổn thương mạn tính đặc trưng bởi dày sừng, dày màng đáy, thượng bì teo, nhiều tế bào dị sừng và đại thực bào ăn sắc tố ở trung bì, thâm nhập viêm sâu hơn, tỷ lệ phá hủy cấu trúc phần phụ cao hơn so với các tổn thương khác.
Tất cả các tổn thương lupus da trong nghiên cứu đều có lắng đọng mucin ở trung bì với các mức độ khác nhau. Chúng tôi sử dụng phương pháp nhuộm Alcian Blue để phát hiện mucin, hình ảnh dương tính thể hiện là những đám, dải màu xanh da trời nằm xen kẽ giữa các bó collagen. Đây là đặc điểm mô bệnh học rất hữu ích giúp chẩn đoán tổn thương da lupus. Đặc biệt khi cần phân biệt tổn thương ACLE với những trường hợp có viêm da vùng ranh giới thượng bì – trung bì nhưng nghèo tế bào như trong ban do dị ứng thuốc hoặc phát ban do virus; hay tổn thương SCLE với các bệnh viêm da dạng lichen có teo.
Cả tỷ lệ và mật độ trung bình tế bào biểu hiện granzym B+ ở tổn thương DLE và SCLE của chúng tôi đều cao hơn tổn thương ACLE. Các tổn thương SCLE và CCLE trong nghiên cứu có số lượng tế bào dị sừng cao hơn ACLE, tỷ lệ và mức độ thoái hóa lỏng màng đáy nhiều hơn, thâm nhiễm lympho ở trung bì nông nhiều. Điều này gợi ý rằng hiện tượng chết theo chương trình xảy ra ở các tổn thương CCLE, SCLE nhiều hơn ACLE. Do đó, sự biểu hiện granzym B+ ở SCLE, CCLE cũng nhiều hơn, mức độ cao hơn ACLE. Tuy nhiên, sự khác biệt lại chưa có ý nghĩa thống kê, có thể do cỡ mẫu nghiên cứu của chúng tôi chưa đủ lớn.
Tỷ lệ dày sừng nang lông và viêm quanh phần phụ (nang lông, tuyến bã, tuyến mồ hôi) cao hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm biểu hiện granzym B dương tính so với nhóm âm tính. Theo nghiên cứu của Abdou (2013), sự biểu hiện granzym B liên quan với dấu hiệu dày sừng nang lông. Wenzel (2007) nhận thấy granzym B biểu hiện rất rõ ràng ở vùng xâm nhập viêm gần các tế bào sừng lớp đáy của phần phụ. Ông kết luận rằng sự biểu hiện granzym B+ có liên quan với thâm nhiễm viêm ở thượng bì, quanh phần phụ và hiện tượng hủy hoại mô.
Liên quan giữa các tự kháng thể với đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học tổn thương lupus da
Tỷ lệ dương tính với các tự kháng thể anti-SSA là 65%, anti- SSB 27,5%, anti-Smith 32,5%, anti U1-RNP 18,8%. Các tỷ lệ dương tính của kháng thể anti- SSB, anti-Smith, anti U1-RNP tương đồng với nhiều tác giả, tuy nhiên tỷ lệ anti-SSA cao hơn một số nghiên cứu. Khác biệt về địa lý, chủng tộc, quần thể nghiên cứu lý giải cho điều này.
Khi so sánh tỷ lệ các tự kháng thể ở nhóm bệnh nhân có điều trị bằng các thuốc ức chế miễn dịch trong 1 tháng gần đây và nhóm bệnh nhân không điều trị, chúng tôi không thấy có sự khác biệt. 80 bệnh nhân trong nghiên cứu đều là những bệnh nhân đến khám lần đầu tiên tại bệnh viện Da Liễu trung ương, trong đó 62 bệnh nhân hiện tại không điều trị gì và 18 bệnh nhân trong 1 tháng gần đây có điều trị với thuốc ức chế miễn dịch (chủ yếu là corticoid) theo đơn ở các bệnh viện khác. Theo nghiên cứu hồi cứu của Faria (2005) tiến hành trên 130 bệnh nhân SLE chẩn đoán theo tiêu chuẩn ACR, được làm các xét nghiệm định lượng kháng thể kháng ds DNA và các kháng thể kháng nhân hòa tan liên tục trong 5 năm, tỷ lệ dương tính với các kháng thể anti- Ro/SSA là 47%, U1-RNP (36%), Sm (23%), La/SSB (7%). Ở những bệnh nhân này, trong 5 năm theo dõi, tỷ lệ thường xuyên xuất hiện các tự kháng thể anti-Ro/SSA là 52%, U1-RNP (38%), Sm (17%), La/SSB (11%). Tỷ lệ bệnh nhân vẫn có xét nghiệm kháng thể dương tính theo dõi sau 2 đến 4 năm điều trị từ 39-78%, sau 5 đến 10 năm từ 20-75%. Nghiên cứu của McCarty (1982) cho thấy kháng thể anti-Smith hầu như không thay đổi trong suốt quá trình điều trị, kể cả đối với những bệnh nhân sử dụng thuốc gây độc tế bào có tác dụng lên quần thể lympho B. Như vậy, khác với kháng thể anti - ds DNA thay đổi theo tiến triển của bệnh, phụ thuộc liệu pháp điều trị, sự tồn tại của các kháng thể kháng nhân hòa tan (anti smith, U1-RNP, Ro/SSA, La/SSB) trong huyết thanh là tương đối lâu mặc dù bệnh nhân vẫn đang điều trị bằng các thuốc ức chế miễn dịch. Tuy nhiên, cần có những nghiên cứu theo dõi dọc trên quần thể bệnh nhân SLE Việt Nam tiếp theo để kiểm chứng điều này.
Sự có mặt của kháng thể anti-U1RNP liên quan với hiện tượng Raynaud (OR = 5,55, p = 0,04), xuất huyết quanh móng (OR = 7,15, p = 0,02); kháng thể anti-Smith liên quan với ban cánh bướm (OR = 2,87, p = 0,046), loét miệng (OR = 3,15, p = 0,02); kháng thể anti-SSA liên quan với ban cánh bướm (OR = 3,29, p = 0,01), nhạy cảm ánh sáng (OR = 4,96, p = 0,004), loét miệng (OR = 3,12, p = 0,04), tổn thương lupus da bán cấp (OR = 8,1, p = 0,03); kháng thể anti-SSB liên quan với loét miệng (OR = 2,87, p = 0,04), tổn thương da bán cấp (OR = 4,04, p = 0,04). Về các biến đổi mô bệnh học tổn thương da đặc hiệu, ngoại trừ anti-Ro/SSA có liên quan với hiện tượng hoại tử tế bào sừng ở thượng bì, cả 3 kháng thể anti U1-RNP, anti-Smith, anti-La/SSB đều không có mối liên quan với các biến đổi mô bệnh học cũng như biểu hiện tế bào granzym B dương tính tại tổn thương. Ngoài ra cũng chỉ duy nhất kháng thể anti Ro/SSA có nồng độ tương quan với điểm RCLASI hoạt động của tổn thương lupus da đặc hiệu.
Kết quả của chúng tôi có nhiều điểm tương đồng với các nghiên cứu trên thế giới. Nghiên cứu của Patsinakidis (2016) có tỷ lệ kháng thể kháng Smith ở nhóm bệnh nhân có tổn thương da đặc hiệu cấp tính bao gồm cả ban cánh bướm ở mặt và ban lan tỏa là 30,6 %, cao hơn các nhóm tổn thương da khác (p < 0.0001). Sự có mặt kháng thể kháng U1-RNP mang giá trị tiên đoán dương tính cho tổn thương da lupus (p = 0.0376). Tỷ lệ kháng thể kháng U1-RNP trong nhóm tổn thương da cấp tính cao hơn so với các nhóm tổn thương da khác (37,1%, p< 0,0001), trong khi tỷ lệ kháng thể kháng Ro và La ở nhóm bệnh nhân tổn thương da bán cấp cao hơn so với các nhóm bệnh nhân khác (79.2%, p = 0.0007 và 36.1%, p < 0.0001). Khi so sánh các biểu hiện lâm sàng, miễn dịch ở 112 bệnh nhân có tổn thương da bán cấp và 158 bệnh nhân tổn thương da mạn tính tác giả Vera-Recabarren (2010) nhận thấy 90 bệnh nhân SCLE (8%) có kháng thể kháng U1-RNP dương tính. Nhóm bệnh nhân có kháng thể kháng U1-RNP dương tính, tỷ lệ loét niêm mạc và hiện tượng Raynaud cao hơn so với nhóm kháng thể âm tính.
Cơ chế gây tổn thương của các tự kháng thể trong SLE nói chung cũng như trong tổn thương lupus da vẫn chưa thực sự sáng tỏ. Kháng thể anti U1-RNP phản ứng với các epitop của ít nhất một protein (70 Kd, A, C), là các protein gắn với U1 RNA để tạo thành U1 RNP. Dạng biến đổi do chết theo chương trình của U1-70 K này được tìm thấy ở bệnh nhân SLE có tổn thương da, dạng biến đổi do oxi hóa liên quan đến hiện tượng Raynaud và các biến đổi mạch máu dạng xơ xứng bì. Kháng thể anti Ro/SSA có nhiều mối liên quan nhất đối với các tổn thương da. Kháng thể anti-La ít khi xuất hiện đơn độc mà thường kèm theo kháng thể anti-Ro. Có những giả thuyết cho rằng cơ chế gây bệnh của anti Ro/SSA liên quan đến tác động của tia UV. Chiếu tia UV gây tổng hợp mới kháng nguyên Ro ở cả nhân và bào tương tế bào sừng, đồng thời gây tăng biểu hiện các kháng nguyên trên bề mặt tế bào, tăng khả năng gây tổn thương trực tiếp mô của anti-Ro. Sự biểu hiện của kháng nguyên Ro tại những vị trí bào tương phình ra của tế bào sừng chết theo chương trình sau khi chiếu tia UVB, góp phần dẫn đến đáp ứng miễn dịch với Ro/SSA. Nghiên cứu của Ioannides (2000) củng cố thêm cho giả thuyết về cơ chế bệnh sinh của kháng thể anti-Ro/SSA khi chỉ ra hiện tượng nhạy cảm ánh sáng và nồng độ kháng thể anti-Ro/anti-La trong tuần hoàn có mối tương quan với sự biểu hiện của kháng nguyên Ro/La ở tổn thương da bệnh nhân SLE.
KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu trên 80 bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống (85% nữ, 15% nam) có tuổi trung bình là 33,4 ± 13,3, chúng tôi xin đưa ra một số kết luận như sau:
 Đặc điểm tổn thương da trên bệnh nhân SLE
Đặc điểm lâm sàng:
Tổn thương da đặc hiệu lupus: ban cánh bướm 61,3%, ban cấp tính lan tỏa 15%, SCLE dạng vảy nến 11,3%, dạng vòng 5%, dạng đĩa khu trú 11,3%, dạng đĩa lan tỏa 7,5%, viêm mô mỡ dưới da 2,5%.
Tổn thương da không đặc hiệu lupus: nhạy cảm ánh sáng 78,8%, rụng tóc telogen 65%, tổn thương niêm mạc miệng 32,5%, bọng nước 3,8%, dát đỏ lòng bàn tay 26,3%, giãn mạch quanh móng 13,8%, hiện tượng Raynaud 10%, xuất huyết quanh móng 8,8%, viêm mạch dạng mạng lưới, sẹo teo da trắng sứ 1,3%.
 Điểm RCLASI hoạt động trung bình cao nhất ở SCLE (19,1 ± 8,4), điểm hủy hoại trung bình cao nhất ở CCLE (3,6 ± 4,2).
Đặc điểm mô bệnh học tổn thương da đặc hiệu
 Dày sừng, thượng bì teo, dày màng đáy, thoái hóa lỏng màng đáy gặp nhiều ở SCLE và CCLE. SCLE có số tế bào dị sừng ở thượng bì cao nhất (53,8%).
 Phù trung bì nông ở ACLE cao nhất 60,4%. Phá hủy cấu trúc phần phụ cao nhất ở CCLE 25%.
 Lắng đọng mucin có ở tất cả các TT da đặc hiệu lupus.
 Tỷ lệ tế bào dương tính với granzym B ở ACLE là 81,2%, SCLE 92,3%, CCLE 93,8%. Sự biểu hiện granzym B ở mức độ vừa. TL dày sừng nang lông và viêm quanh phần phụ ở nhóm biểu hiện granzym B+ cao hơn nhóm âm tính.
Tỷ lệ dương tính của các tự kháng thể và mối liên quan với đặc điểm tổn thương lupus da
 Tỷ lệ dương tính các tự kháng thể
- Anti-Ro/SSA là 65%, anti-La/SSB 27,5%, anti-Smith 32,5%, anti U1-RNP 18,8%.
Mối liên quan với đặc điểm tổn thương lupus da
- Mối tương quan thuận giữa anti U1-RNP và anti-Smith, anti-SSA và anti-SSB.
- Kháng thể anti-U1RNP liên quan có ý nghĩa thống kê với hiện tượng Raynaud, xuất huyết quanh móng. 
- Kháng thể anti-Smith liên quan có ý nghĩa thống kê với ban cánh bướm, loét miệng, tương quan thuận với số vị trí tổn thương lupus da.
- Kháng thể anti-Ro/SSA liên quan có ý nghĩa thống kê với ban cánh bướm, nhạy cảm ánh sáng, loét miệng, tổn thương da bán cấp, TB dị sừng thượng bì, tương quan thuận với số vị trí tổn thương lupus da, điểm RCLASI hoạt động.
- Kháng thể anti-La/SSB liên quan có ý nghĩa thống kê với loét miệng, tổn thương da bán cấp.
KIẾN NGHỊ
Khi thăm khám bệnh nhân cần chú ý phát hiện các loại tổn thương da lupus đặc hiệu, không đặc hiệu giúp chẩn đoán sớm bệnh lupus ban đỏ ở da cũng như lupus ban đỏ hệ thống, góp phần điều trị sớm tránh các biến chứng, giúp cho tiên lượng bệnh tốt hơn.
Lắng đọng mucin trung bì gặp ở tất cả các tổn thương da đặc hiệu lupus, vì vậy trong thực hành lâm sàng, khi nghi ngờ tổn thương da lupus, xét nghiệm mô bệnh học nên tiến hành đồng thời nhuộm HE và Alcian Blue.
Các kháng thể kháng nhân hòa tan đặc biệt anti-Ro/SSA có liên quan đến tổn thương lupus da ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống, cần có những nghiên cứu tiếp theo, theo dõi dọc để chứng minh rõ hơn mối liên quan này.