Tóm tắt Luận án Thử nghiệm lâm sàng nhằm dự phòng nhiễm khuẩn trong thai trưởng thành có ối vỡ non

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 
NGUYỄN VĂN TRƯƠNG 
THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG 
NHẰM DỰ PHÒNG NHIỄM KHUẨN 
TRONG THAI TRƯỞNG THÀNH CÓ ỐI VỠ NON 
 Chuyên ngành: Dịch tễ học 
 Mã số: 62720117 
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
TP. Hồ Chí Minh – Năm 2015 
Công trình được hoàn thành tại: 
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 
Người hướng dẫn khoa học: 
 Hướng dẫn chính: PGS.TS. Đỗ Văn Dũng 
 Hướng dẫn phụ: PGS.TS. Cao Minh Nga 
Phản biện 1: PGS.TS. Vương Tiến Hòa 
 Trường Đại học Y Hà Nội 
Phản biện 2: PGS.TS. Nguyễn Văn Cư 
 Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch 
Phản biện 3: PGS.TS. Nguyễn Đỗ Nguyên 
 Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh 
Luận án sẽ được bảo vệ tại Hội đồng chấm luận án cấp trường họp 
tại ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 
vào hồi ..giờ.ngày.tháng..năm . 
Có thể tìm hiểu luận án tại: 
- Thư viện Quốc gia Việt Nam 
- Thư viện Khoa học Tổng hợp TP.HCM 
- Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 
 1
GIỚI THIỆU LUẬN ÁN 
ĐẶT VẤN ĐỀ 
 Ối vỡ non (OVN) là tình trạng vỡ màng ối trước khi có chuyển 
dạ. OVN ở các thai kỳ trưởng thành (tuổi thai từ 37 tuần) chiếm tỉ lệ 
8%. Thời gian từ lúc vỡ ối đến lúc chuyển dạ càng kéo dài sẽ càng 
làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn cho cả mẹ (nhiễm khuẩn ối, viêm nội 
mạc tử cung) lẫn thai (nhiễm khuẩn sơ sinh - NKSS). 
 Khuyến cáo của Hội Sản phụ khoa Hoa Kỳ - ACOG - năm 
2007 đề nghị khởi phát chuyển dạ (KPCD) ngay dùng oxytocin đối 
với các trường hợp OVN ở thai trưởng thành nhằm làm nguy cơ 
nhiễm khuẩn. Tuy nhiên, KPCD dùng oxytocin có nguy cơ thất bại 
cao hơn khi áp dụng cho các sản phụ có cổ tử cung không thuận lợi, 
có thể lên đến 38%. Do đó, đã và đang có các nỗ lực tìm kiếm các kỹ 
thuật KPCD ưu việt hơn oxytocin trong các thai kỳ trưởng thành có 
OVN. 
 Cho đến nay, chưa có nghiên cứu nào đánh giá KPCD sử dụng 
misoprostol ngậm dưới lưỡi trong các trường hợp ối vỡ. Vì vậy, cần 
thiết nên tiến hành nghiên cứu nhằm so sánh trực tiếp biện pháp 
KPCD sử dụng misoprostol ngậm dưới lưỡi với KPCD bằng 
oxytocin trong các trường hợp OVN, so sánh một biện pháp nhiều 
hứa hẹn với một điều trị chuẩn đã được thiết lập. 
 Bên cạnh việc KPCD ngay sau nhập viện, một can thiệp khác 
là dùng kháng sinh dự phòng sau khi ối vỡ cũng nhằm ngăn ngừa 
nhiễm khuẩn cho cả mẹ lẫn thai. Chiến lược xử trí lâm sàng OVN ở 
thai trưởng thành hiện nay là KPCD ngay sau nhập viện. Nếu áp 
dụng KPCD sớm, có thể không cần phòng ngừa nhiễm khuẩn ối, mà 
chỉ cần sử dụng kháng sinh dự phòng khi ối vỡ hơn 18 giờ nhằm 
phòng ngừa NKSS do Group B Streptococcus (GBS). Cần nghiên 
 2
cứu đánh giá lợi ích của kháng sinh dự phòng nhiễm khuẩn ối. 
 Nghiên cứu này được thực hiện với mục tiêu: 
 1. So sánh biện pháp KPCD dùng misoprostol ngậm dưới lưỡi 
với KPCD dùng oxytocin, xét trên tiêu chí mổ sanh. 
 2. So sánh phác đồ sử dụng kháng sinh dự phòng sau ối vỡ 6 
giờ với phác đồ sử dụng kháng sinh dự phòng sau ối vỡ 18 giờ, xét 
trên các tiêu chí nhiễm khuẩn ối. 
TÍNH CẤP THIẾT CỦA ĐỀ TÀI 
 Thực hành hiện nay tại các trung tâm sản khoa ở Việt Nam đối 
với các trường hợp thai trưởng thành OVN là chưa thống nhất. 
KPCD khi dùng oxytocin còn cao đưa đến tăng số mổ sanh. Dù áp 
dụng KPCD sớm, kháng sinh dự phòng vẫn được dùng sau ối vỡ 6 
giờ hoặc 12 giờ. Kết quả của nghiên cứu này sẽ cung cấp thông tin 
để chọn chiến lược KPCD nhằm giảm mổ sanh; cũng như chiến lược 
dùng kháng sinh dự phòng để giảm bớt lạm dụng không cần thiết. 
NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN 
- Cung cấp chứng cứ để khuyến cáo không nên tiếp tục nghiên cứu 
KPCD dùng misoprostol trong trường hợp OVN ở thai trưởng thành. 
- Cung cấp chứng cứ cho thấy sử dụng kháng sinh dự phòng nhiễm 
khuẩn ối là không cần thiết, khi đã KPCD ngay sau nhập viện. 
- Cung cấp chứng cứ giúp chẩn đoán KPCD thất bại với mốc thời 
gian phù hợp hơn trong trường hợp OVN ở thai trưởng thành. 
BỐ CỤC CỦA LUẬN ÁN 
 Luận án dài 106 trang, bao gồm: Mở đầu (4 trang), Tổng quan 
tài liệu (37 trang), Đối tượng và Phương pháp nghiên cứu (17 trang), 
Kết quả nghiên cứu (21 trang), Bàn luận (24 trang), Kết luận (3 
trang). Trong luận án có 21 bảng, 15 hình, 106 tài liệu tham khảo (7 
tiếng Việt, và 99 tiếng Anh). 
 3
Chương 1 
TỔNG QUAN TÀI LIỆU 
1.1 Xử trí KPCD trong OVN ở thai trưởng thành 
1.1.1 Khởi phát chuyển dạ với oxytocin 
 Trong các trường hợp OVN ở thai trưởng thành, KPCD ngay 
sau nhập viện dùng oxytocin truyền tĩnh mạch có các ích lợi sau: rút 
ngắn thời gian đến lúc sổ thai, rút ngắn chuyển dạ, giảm nhiễm 
khuẩn ối, giảm viêm nội mạc tử cung, giảm dùng kháng sinh cho mẹ, 
giảm nhiễm khuẩn sơ sinh, giảm dùng kháng sinh cho con, giảm 
nhập khoa chăm sóc tăng cường sơ sinh 
1.1.2 Khởi phát chuyển dạ với misoprostol 
 Misoprostol vừa làm chín muồi cổ tử cung vừa tạo cơn gò tử 
cung. Các tổng quan Cochrane so sánh misoprostol đường uống hoặc 
đường âm đạo với oxytocin trong OVN thai trưởng thành như sau: 
 - misoprostol đường uống không khác biệt so với oxytocin xét 
trên các tiêu chí sanh ngã âm đạo không đạt trong 24 giờ (RR = 0,95, 
KTC 95%: từ 0,56 đến 1,64), hội chứng tăng kích thích tử cung (RR 
= 1,00, KTC 95%: từ 0,33 đến 3,05), mổ sanh (RR = 0,92, KTC 
95%: từ 0,66 đến 1,28). 
 - misoprostol đường âm đạo không khác biệt xét về sanh ngã 
âm đạo không đạt trong 24 giờ (RR = 0,89, KTC 95%: từ 0,55 đến 
1,45), hội chứng tăng kích thích tử cung (RR = 1,19, KTC 95%: từ 
0,41 đến 3,41), mổ sanh (RR = 0,95, KTC 95%: từ 0,60 đến 1,51). 
 Đường ngậm dưới lưỡi có sinh khả dụng lớn nhất trên các đối 
tượng chấm dứt thai kỳ ở tam cá nguyệt đầu. Cho đến nay đã có 7 
thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên khảo sát hiệu quả misoprostol 
ngậm dưới lưỡi để KPCD cho các chỉ định. Chỉ có 3 nghiên cứu thu 
nhận các ca OVN chiếm từ 10% đến 20% tổng số các đối tượng. 
 4
Bảng 1.4. Tóm tắt các nghiên cứu dùng misoprostol ngậm dưới lưỡi để KPCD 
 Shetty 
2002a 
Shetty 
2002b 
Caliskan 
2005 
Feitosa 
2006 
Bartusevi-
cius 2006 
Nassar 
2007 
Zahran 
2009 
Thiết kế RCT RCT RCT RCT RCT RCT RCT 
Cỡ mẫu* n=50 n=125 n=80 n=75 n=70 n=85 n=240 
Nước Anh Anh Thổ Nhĩ Kỳ Brazil Lithuania Lebanon Ai Cập 
Đối 
tượng 
≥37 tuần 
Bishop <8 
≥37 tuần 
Bishop <8 
≥37 tuần 
Bishop <5 
≥37 tuần 
Bishop <7 
≥37 tuần 
Bishop <7 
≥37 tuần 
Bishop <8 
>36 tuần 
Bishop <5 
Số OVN 9 (11,3%) 7 (10,0%) 17 (20,0%) 
Liều 50 mcg 50 mcg 50 mcg 25 mcg 50 mcg 50 mcg 50 mcg 
Nhóm 
chứng 
50 mcg 
uống 
100 mcg 
uống 
50 mcg âm 
đạo 
25 mcg âm 
đạo 
25 mcg âm 
đạo 
50 mcg âm 
đạo 
50 mcg âm 
đạo 
Sanh 
trong 24g 
74% 54% 93%? 47% 83% 29% 70% 
Mổ sanh 16% 25% 19% 43% 17% 35% 30% 
TKTTC 2% 2% 5% 4% 7% 8% 7% 
Ghi chú: *cỡ mẫu của nhóm dùng misoprostol ngậm dưới lưỡi; TKTTC: hội chứng tăng kích thích tử cung 
 5
1.2 Kháng sinh dự phòng trong thai trưởng thành OVN 
 Vào năm 2002, tổng quan Cochrane về sử dụng kháng sinh 
trong các trường hợp OVN ở thai trưởng thành thu nhận được hai thử 
nghiệm lâm sàng, với tổng cộng 838 sản phụ. Kết quả: 
 - Kháng sinh dự phòng làm giảm viêm nội mạc tử cung, RR là 
0,09 (KTC 95% 0,01 đến 0,73). Tuy nhiên, số ca viêm nội mạc tử 
cung trong nhóm chứng khá thấp (9/412, tỉ lệ 2,2%). 
 - Kháng sinh dự phòng có làm giảm nhiễm khuẩn ối nhưng 
không có ý nghĩa thống kê với RR là 0,60 (KTC 95% 0,30 đến 1,18). 
Không có khác biệt về các tiêu chí khác như phản ứng bất lợi của 
thuốc, thời gian nằm viện của sản phụ. Không tìm thấy khác biệt có ý 
nghĩa thống kê về các kết cục bệnh tật sơ sinh. 
 - Số ca NKSS quá thấp, nên các thử nghiệm không đủ lực để 
rút ra kết luận về lợi ích của kháng sinh dự phòng đối với trẻ sơ sinh. 
1.3 Phác đồ khởi phát chuyển dạ trong ối vỡ non tại Việt Nam 
 Hướng dẫn quốc gia về các dịch vụ chăm sóc sức khỏe sinh 
sản do Bộ Y tế Việt Nam ban hành năm 2009 không nêu cụ thể biện 
pháp KPCD; khuyến cáo dùng kháng sinh dự phòng nhưng không 
nêu cụ thể phác đồ cũng như loại kháng sinh. 
 Phác đồ điều trị của Bệnh viện Hùng Vương năm 2005 đề nghị 
KPCD ngay dùng 25-50 mcg misoprostol đường âm đạo, hoặc 
oxytocin truyền tĩnh mạch; chọn kháng sinh dự phòng là ampicillin 
hoặc co-amoxiclav, không mô tả thời điểm dùng kháng sinh. 
 Phác đồ điều trị sản phụ khoa của Bệnh viện Từ Dũ đề nghị 
KPCD ngay, dùng prostaglandin E1 hoặc prostaglandin E2 để làm 
chín muồi cổ tử cung, khi chỉ số Bishop >6 sẽ dùng tiếp oxytocin 
truyền tĩnh mạch; hướng dẫn dùng kháng sinh sau ối vỡ 12 giờ, chưa 
thấy mô tả cụ thể phác đồ và loại kháng sinh. 
 6
Chương 2 
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 
2.1 Thiết kế nghiên cứu 
 Thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên giai thừa 
(factorial design) 2x2, với 2 loại can thiệp: (i) biện pháp KPCD, và 
(ii) phác đồ kháng sinh. Đối tượng được phân bổ ngẫu nhiên vào: 
 - Nhóm một: KPCD dùng oxytocin; và, kháng sinh sau ối vỡ 
18 giờ 
 - Nhóm hai: KPCD dùng oxytocin; và, kháng sinh sau ối vỡ 6 
giờ 
 - Nhóm ba: KPCD dùng misoprostol ngậm dưới lưỡi; và, 
kháng sinh sau ối vỡ 18 giờ 
 - Nhóm bốn: KPCD dùng misoprostol ngậm dưới lưỡi; và, 
kháng sinh sau ối vỡ 6 giờ 
2.2 Đối tượng 
 Các sản phụ đến sanh tại bệnh viện Hùng Vương 
2.2.1 Tiêu chuẩn thu nhận 
 Thai kỳ >37 tuần (xác định theo siêu âm quí 1 hoặc quí 2); đơn 
thai, ngôi đầu; sức khỏe sản phụ bình thường; ối vỡ, không có dấu 
hiệu nhiễm khuẩn ối; chưa có chuyển dạ. 
2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ 
 Sản phụ không chấp nhận tham gia thử nghiệm sau khi đã 
được giải thích tường tận về mục đích nghiên cứu; thời gian vỡ ối 
tính đến lúc nhập viện >18 giờ; đã có cố gắng KPCD trước đó; có 
chống chỉ định của KPCD như: vết mổ lấy thai cũ hoặc vết mổ bóc u 
xơ tử cung, nhau tiền đạo, thai to, đa ối, khung chậu giới hạn, khung 
chậu hẹp, ngôi bất thường; biểu đồ tim thai - cơn gò (CTG - 
cardiotocography) có biểu hiện bất thường; ói lẫn phân su đặc. 
 7
2.3 Phác đồ can thiệp 
2.3.1 Phác đồ khởi phát chuyển dạ 
Phác đồ tiêu chuẩn tại bệnh viện Hùng Vương 
 Phác đồ oxytocin khởi đầu liều thấp. Cụ thể, pha 5 đơn vị (UI) 
oxytocin (1 mL) với 49 ml dung dịch glucose 5%, truyền tĩnh mạch 
bằng bơm tiêm điện với liều bắt đầu 2 mUI/phút (1.2 mL/giờ). Sau 
mỗi 20 phút, tăng liều thêm 2 mUI/phút (1.2 mL/giờ) để đạt 3 cơn gò 
trong 10 phút. Liều oxytocin tối đa là 16 mUI/phút. 
Phác đồ thử nghiệm 
 Misoprostol ngậm dưới lưỡi được bắt đầu với liều 50 mcg (1/4 
viên Cytotec 200mcg, Pfizer), được thực hiện lặp lại sau 4 giờ nếu 
chuyển dạ tích cực chưa bắt đầu. 
 CTG được thực hiện trong 30 phút ngay sau khi bắt đầu 
KPCD, và mỗi 4 giờ trong giai đoạn chuyển dạ tiềm thời. Sau khi 
vào chuyển dạ tích cực, tim thai và cơn gò được kiểm tra mỗi giờ, 
CTG được thực hiện trong 30 phút mỗi 2 giờ nhằm phát hiện rối loạn 
cơn gò. Trước khi lặp lại liều misoprostol, CTG được thực hiện trong 
30 phút để đánh giá. Liều kế tiếp chỉ được cho khi chưa có đủ 6 cơn 
gò đều / 20 phút, hoặc chưa vào chuyển dạ tích cực. 
 Sau liều đầu misoprostol 18 giờ, hoặc sau khi bắt đầu đạt cơn 
co tốt với oxytocin 18 giờ, nếu chuyển dạ tích cực không xảy ra, thì 
xem như KPCD thất bại và chuẩn bị mổ sanh 
 Trong chuyển dạ, sản phụ được kiểm tra nhiệt độ mỗi 4 giờ và 
báo cáo những trường hợp có nghi ngờ nhiễm khuẩn ối như sốt, thay 
đổi màu sắc hay mùi nước ối hoặc những dấu hiệu khác. Các sản phụ 
được theo dõi chuyển dạ theo qui trình tiêu chuẩn. Các quyết định 
lâm sàng về theo dõi chuyển dạ và phương pháp sanh được xem xét 
bởi bác sĩ điều trị. 
 8
 Trong các thử nghiệm misoprostol liều 50 mcg ngậm dưới lưỡi 
(Bảng 1.4) hội chứng tăng kích thích tử cung có kèm thay đổi tim 
thai bất thường vào khoảng 2% đến 8%. Do đó, cân nhắc với lợi ích 
có thể có như rút ngắn chuyển dạ, giảm mổ sanh, chúng tôi chọn 
phác đồ 50 mcg misoprostol ngậm dưới lưỡi có độ an toàn chấp nhận 
được, để đánh giá toàn diện hơn trong nghiên cứu này. 
2.3.2 Phác đồ sử dụng kháng sinh 
Phác đồ tiêu chuẩn tại bệnh viện Hùng Vương 
 Sử dụng kháng sinh dự phòng vào thời điểm ối vỡ quá 6 giờ. 
Phác đồ thử nghiệm 
 Sử dụng kháng sinh dự phòng vào thời điểm ối vỡ quá 18 giờ. 
Nếu trong quá trình theo dõi KPCD, có chẩn đoán nhiễm khuẩn ối 
lâm sàng thì sử dụng kháng sinh điều trị ngay. 
 Cả hai phác đồ đều dùng co-amoxiclav, tiêm tĩnh mạch 1 gam; 
lặp lại liều 1 gam tĩnh mạch mỗi 8 giờ nếu chưa sanh. 
 Kháng sinh dùng dự phòng trong OVN cần: 
 - có phổ rộng, có tính diệt khuẩn để ngăn ngừa nhiễm khuẩn 
ngược dòng từ âm đạo; 
 - ngăn ngừa lây truyền GBS từ mẹ sang con 
 Nghiên cứu của Nguyễn Thị Vĩnh Thành năm 2009 trên thai 
phụ tại thành phố Hồ Chí Minh cho thấy GBS nhạy cảm cao nhất với 
co-amoxiclav. Do đó, co-amoxiclav được chọn làm kháng sinh dự 
phòng trong nghiên cứu này. 
2.4 Kết cục 
 Đối với mục tiêu so sánh hai biện pháp KPCD hoặc dùng 
misoprostol ngậm dưới lưỡi, hoặc dùng oxytocin, 
 - kết cục chính là mổ sanh; 
 - kết cục phụ gồm: sanh ngã âm đạo trong vòng 24 giờ sau 
 9
KPCD, hội chứng tăng kích thích tử cung, thời gian từ lúc KPCD 
đến lúc sanh, rối loạn cơn gò không kèm thay đổi tim thai, ối lẫn 
phân su trong chuyển dạ, chỉ số Apgar 5 phút <7, kết cục bất lợi trầm 
trọng cho mẹ (vỡ tử cung, nhập chăm sóc tích cực, nhiễm trùng 
huyết, tử vong), kết cục bất lợi trầm trọng cho con (ngạt nặng, tử 
vong) 
 Đối với mục tiêu so sánh hai phác đồ sử dụng kháng sinh dự 
phòng hoặc sau ối vỡ 6 giờ hoặc sau ối vỡ 18 giờ, 
 - kết cục chính là nhiễm khuẩn ối; 
 - kết cục phụ gồm: viêm nội mạc tử cung, sốt hậu sản, NKSS 
sớm, trẻ nhập Khoa Sơ sinh 
2.5 Phân bổ ngẫu nhiên 
 - Phân bổ ngẫu nhiên theo block có kích thước 4, 8, và 12. 
 - Che dấu phân bổ: trình tự phân bổ được tạo bằng phần mềm, 
đặt trong các phong bì dày đánh số liên tục 
2.6 Phân tích số liệu 
 Số liệu được phân tích theo nguyên lý chủ định điều trị 
(intention-to-treat), gồm tất cả các đối tượng đã được phân bổ ngẫu 
nhiên và có số liệu kết cục 
 - Đánh giá mức độ thành công của quá trình phân bố ngẫu 
nhiên bằng thống kê mô tả. 
 - So sánh sự khác biệt về kết cục chính và kết cục phụ giữa 2 
biện pháp KPCD (dựa trên ước lượng KTC 95%). 
 - Phân tích phân nhóm đối với sản phụ con so, và các trường 
hợp có CTC không thuận lợi (chỉ số Bishop <5) xét về các kết cục 
chính của KPCD. 
 - Đối với phác đồ kháng sinh dự phòng, ước lượng độ khác 
biệt về tỉ lệ nhiễm khuẩn ối cùng KTC 95%. 
 10
Chương 3 
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 
3.1 Quá trình thu nhận đối tượng nghiên cứu 
 Trong giai đoạn 1 từ tháng 05/2008 đến tháng 6/2009, đối 
tượng nghiên cứu được thu nhận để so sánh hai biện pháp KPCD. 
Trong giai đoạn 2 từ tháng 8/2009 đến tháng 11/2011, các thai phụ 
được thu nhận và phân ngẫu nhiên vào bốn nhóm để so sánh hiệu 
quả của hai loại can thiệp. 
3.2 So sánh hai biện pháp khởi phát chuyển dạ 
3.2.1 Đặc điểm nền của hai nhóm nghiên cứu 
 Các đặc điểm nền của hai nhóm là khá tương đồng (Bảng 3.2).
Bảng 3.2. Các đặc điểm nền của 2 nhóm khởi phát chuyển dạ
Đặc điểm Oxytocin 
(n=  ... c hiện
 Thực hiện phân tầng thăm dò chưa phát hiện tính không đồng 
nhất về hiệu quả phòng ngừa nhiễm khuẩn ối giữa hai nhóm KPCD. 
 16
Chương 4 
BÀN LUẬN 
4.1 KPCD dùng misoprostol dưới lưỡi trong ối vỡ non 
4.1.1 Hiệu quả làm giảm mổ sanh 
 Cho đến nay, nghiên cứu của chúng tôi là thử nghiệm lâm 
sàng có cỡ mẫu lớn nhất (hơn 600 ca mỗi nhóm) nhằm đánh giá hiệu 
quả KPCD dùng misoprostol ngậm dưới lưỡi. Mặc dù mổ sanh do 
KPCD thất bại có giảm trong nhóm misoprostol, kết quả nghiên cứu 
cho thấy tỉ lệ mổ sanh chung ở hai nhóm hầu như tương đương 
(17,4% so với 18,0% của nhóm oxytocin). 
Mổ sanh vì khởi phát chuyển dạ thất bại 
 Một khi sản phụ được chỉ định KPCD tức là được kỳ vọng sẽ 
vào chuyển dạ tích cực và sanh được ngã âm đạo. 
 Trước khi tiến hành thu nhận đối tượng, chúng tôi kỳ vọng 
misoprostol với khả năng làm chín muồi cổ tử cung, đồng thời tạo 
cơn gò mạnh hơn với liều 50 mcg sẽ làm giảm các trường hợp KPCD 
thất bại. Theo kết quả nghiên cứu của chúng tôi, mổ sanh vì KPCD 
thất bại trong nhóm oxytocin là 5,1% (31/605), trong khi nhóm 
misoprostol là 2,5% (15/603), sự khác biệt 2,6% này có ý nghĩa 
thống kê (KTC 95%: 0,5% đến 4,8%). Nói theo chiều hướng lạc 
quan nhất, KPCD với 50 mcg misoprostol ngậm dưới lưỡi có thể làm 
giảm mổ sanh do KPCD thất bại được 4,8% so với KPCD dùng 
oxytocin. 
 Vào thời điểm năm 2008, lúc bắt đầu nghiên cứu này, tỉ lệ mổ 
sanh chung tại bệnh viện Hùng Vương vào khoảng 30%. Đến năm 
2012, tỉ lệ mổ sanh chung đã tăng lên gần 40%. Các trường hợp 
OVN ở thai trưởng thành chiếm tỉ lệ khoảng 8%. Kết quả từ nghiên 
cứu này cho thấy mổ sanh trong nhóm OVN ở thai trưởng thành 
 17
khoảng 18%. Như vậy xét trên tất cả các sản phụ nhập viện, mổ sanh 
trong nhóm OVN chỉ chiếm 1,4% (8% x 18%) trong tổng số nhập 
viện. Do đó, mổ sanh vì KPCD thất bại ở nhóm misoprostol trong 
thử nghiệm này tuy có giảm đáng kể so với nhóm oxytocin (2,6% so 
với 5,1%), nhưng tác động không đủ để làm giảm mổ sanh chung vì 
các chỉ định khác nhau trong toàn bệnh viện. 
Định nghĩa khởi phát chuyển dạ thất bại 
 Hiện nay, chưa có định nghĩa chuẩn về KPCD thất bại. Một số 
tác giả định nghĩa thất bại là chưa vào chuyển dạ tích cực sau 12 giờ 
KPCD, một số khác chọn mốc thất bại sau 24 giờ KPCD. Mốc thời 
gian này nên được chọn sao cho số sản phụ vào chuyển dạ tích cực ở 
mức tối đa, trong khi vẫn duy trì ở mức thấp nhất các kết cục xấu cho 
mẹ và con. 
 Trong nghiên cứu này, có cân nhắc không kéo quá dài thời 
gian từ lúc KPCD đến lúc sanh do áp dụng trên các đối tượng OVN, 
KPCD thất bại được định nghĩa là không vào chuyển dạ tích cực sau 
khi có gò tốt 18 giờ. Chúng tôi nhận thấy định nghĩa này phù hợp. Sử 
dụng định nghĩa này, tỉ lệ mổ sanh do KPCD thất bại là 3,8% 
(46/1208), trong khi tỉ lệ nhiễm khuẩn ối rất thấp (7/905 = 0,8%), và 
tỉ lệ NKSS cũng rất thấp (14/905 = 1,5%). 
 Chúng tôi phân tích thăm dò thêm và nhận thấy nếu sử dụng 
mốc 12 giờ để định nghĩa thất bại, thì trong số 994 ca sanh ngã âm 
đạo, có 93 ca thời gian từ KPCD đến chuyển dạ tích cực vượt quá 12 
giờ, và tỉ lệ mổ sanh do KPCD thất bại có thể đã tăng lên đến 11,5% 
(46+93/1208). Nói cách khác, sử dụng mốc 18 giờ để định nghĩa 
KPCD thất bại trong thai trưởng thành có ối vỡ non giúp tránh được 
mổ sanh không cần thiết khoảng 7,7% mà vẫn duy trì các kết cục xấu 
cho mẹ và con ở mức thấp nhất. 
 18
4.1.2 Hiệu quả của KPCD trong nhóm cổ tử cung không 
thuận lợi 
 Phân tích phân nhóm được xác định trước trong đề cương, 
thực hiện cho các sản phụ con so và nhóm có chỉ số Bishop <5. 
Nghiên cứu của chúng tôi thu nhận 434 sản phụ con so KPCD dùng 
misoprostol ngậm dưới lưỡi, là cỡ mẫu con so lớn nhất cho đến nay. 
Tuy nhiên, chưa thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỉ lệ mổ 
sanh trong nhóm con so dùng misoprostol so với dùng oxytocin 
(85/434 = 19,6% so với 94/435 = 21,6%). 
 Đối với các trường hợp có chỉ số Bishop <5, nghiên cứu của 
chúng tôi thu nhận 494 sản phụ KPCD với misoprostol ngậm dưới 
lưỡi, cũng là cỡ mẫu có Bishop <5 lớn nhất cho đến nay. Lợi ích phát 
hiện được của KPCD dùng misoprostol ngậm dưới lưỡi là rút ngắn 
thời gian từ lúc KPCD đến sanh 35 phút so với nhóm dùng oxytocin 
(KTC 95%: 0 phút đến 70 phút, p = 0,055). Tuy nhiên, mổ sanh 
trong nhóm có chỉ số Bishop <5 và KPCD dùng misoprostol ngậm 
dưới lưỡi hầu như không khác biệt so với nhóm oxytocin (94/494 = 
19,0% so với 91/452 = 20,1%). 
 Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy, cũng tương tự 
đường uống và đặt âm đạo, KPCD dùng misoprostol ngậm dưới lưỡi 
không làm giảm đáng kể mổ sanh so với oxytocin, khi áp dụng cho 
các sản phụ có cổ tử cung không thuận lợi nói chung, và các sản phụ 
có cổ tử cung không thuận lợi kèm OVN nói riêng. 
 Trong các trường hợp OVN, có thể đã có tăng phóng thích 
prostaglandin tại chỗ góp phần vào quá trình làm chín muồi cổ tử 
cung, nên hiệu quả KPCD của misoprostol không cao hơn oxytocin. 
Cơ chế này có thể dùng như một trong các yếu tố để lý giải tại sao 
KPCD dùng misoprostol ngậm dưới lưỡi cũng không ưu việt đáng kể 
 19
hơn oxytocin trong các trường hợp OVN. 
4.2 Sử dụng KS dự phòng trong OVN ở thai trưởng thành 
4.2.1 Hiệu quả dự phòng nhiễm khuẩn ối 
 Vào năm 2002, tổ chức CDC ban hành Hướng dẫn phòng 
ngừa bệnh GBS chu sinh, và trong thực hành, tất cả các trường hợp 
ối vỡ hơn 18 giờ mà chưa sanh đều được dùng kháng sinh dự phòng 
để giảm NKSS sớm do nhiễm GBS từ mẹ, và vấn đề NKSS sớm hầu 
như đã được giải quyết. Các phác đồ kháng sinh dự phòng trong các 
trường hợp OVN ở thai trưởng thành chỉ còn tập trung vào dự phòng 
các biến chứng nhiễm khuẩn ở sản phụ, chủ yếu là nhiễm khuẩn ối 
và viêm nội mạc tử cung. Cho đến nay vẫn chưa có đủ chứng cứ để 
khuyến cáo kháng sinh dự phòng trong các trường hợp OVN ở thai 
trưởng thành. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy dùng kháng 
sinh dự phòng sau ối vỡ 18 giờ có hiệu quả phòng ngừa nhiễm khuẩn 
ối tương đương với kháng sinh dự phòng sau ối vỡ 6 giờ, nhưng 
tránh không cần dùng kháng sinh ở khoảng 66% sản phụ. 
 Nghiên cứu của Cararach năm 1998 có tỉ lệ nhiễm khuẩn ối là 
3,2% (12/371) trong nhóm dùng kháng sinh dự phòng và 4,7% 
(17/362) trong nhóm chứng dùng placebo, và sự khác biệt này không 
có ý nghĩa thống kê. Thử nghiệm của Ovalle công bố vào năm 1998 
có tỉ lệ nhiễm khuẩn ối trong nhóm kháng sinh dự phòng và nhóm 
chứng lần lượt là 1,8% (1/55) và 8,0% (4/50), và tương tự, khác biệt 
này cũng không có ý nghĩa thống kê. Trong nghiên cứu của chúng 
tôi, nhiễm khuẩn ối trong nhóm dùng kháng sinh dự phòng sau ối vỡ 
6 giờ chỉ có 0,9%. Tỉ lệ này thấp hơn có thể do chúng tôi áp dụng 
chính sách được khuyến cáo là KPCD sớm tất cả các trường hợp 
OVN ở thai trưởng thành ngay sau nhập viện để rút ngắn chuyển dạ. 
Cụ thể, trong các thử nghiệm của Cararach và Ovalle tỉ lệ KPCD lần 
 20
lượt là 37,2% và 47,3%; thời gian từ lúc ối vỡ đến lúc sanh lần lượt 
là 15,4 giờ và 28,1 giờ so với 14,3 giờ trong nghiên cứu của chúng 
tôi. 
 Wojcieszek cập nhật dữ liệu tổng quan Cochrane về về sử 
dụng kháng sinh trong các trường hợp OVN ở thai trưởng thành đến 
năm 2014, bao gồm 4 thử nghiệm lâm sàng, với 2639 sản phụ. 
Kháng sinh dự phòng có làm giảm nhiễm khuẩn ối nhưng không có ý 
nghĩa thống kê với RR là 0,48 (KTC 95% 0,20 đến 1,15). Kết luận 
của tổng quan Cochrane này tương tự với quan sát của chúng tôi. 
Chọn lựa kháng sinh dự phòng 
 Một yếu tố có thể góp phần tạo nên sự khác biệt về tỉ lệ nhiễm 
khuẩn ối trong nghiên cứu của chúng tôi so với các nghiên cứu khác 
là phác đồ kháng sinh. Cararach và Passos dùng ampicillin phối hợp 
gentamicin, trong khi Ovalle chọn cefuroxime phối hợp clindamycin, 
Nabhan dùng ampicillin kết hợp sulbactam. 
 Trong nghiên cứu này, co-amoxiclav được sử dụng làm kháng 
sinh dự phòng. Trong một thử nghiệm lâm sàng lớn về sử dụng 
kháng sinh cho OVN ở thai non tháng, co-amoxiclav sử dụng trong 
10 ngày hoặc đến lúc sanh, làm tăng nguy cơ bị viêm ruột hoại tử ở 
trẻ sơ sinh non tháng. Cân nặng trung bình của các trẻ non tháng 
trong nghiên cứu này vào khoảng 2000 gam. Cơ chế gây viêm ruột 
hoại tử có thể do niêm mạc ruột của trẻ non tháng chưa trưởng thành, 
và co-amoxiclav chọn lọc Clostridium difficile. Tuy nhiên, trong 
nghiên cứu của chúng tôi, co-amoxiclav chỉ sử dụng dự phòng trong 
chuyển dạ ở thai kỳ trưởng thành, với chỉ 1 hoặc 2 liều. Thực tế, 
không ghi nhận trường hợp nào bị viêm ruột hoại tử trong nghiên 
cứu. 
 21
 Lúc thiết kế nghiên cứu, chúng tôi chọn kháng sinh dự phòng 
lây truyền GBS từ mẹ sang con dựa trên kết quả nghiên cứu của 
Nguyễn Thị Vĩnh Thành năm 2009, co-amoxiclav có độ nhạy cảm 
96% trong quần thể thai phụ thành phố Hồ Chí Minh. Kết quả nghiên 
cứu này cho thấy co-amoxiclav có hiệu quả dự phòng nhiễm khuẩn 
ối tốt, dù sử dụng sau khi ối vỡ 6 giờ hoặc 18 giờ. 
4.2.2 Hiệu quả dự phòng nhiễm khuẩn sơ sinh 
 Trong nghiên cứu của chúng tôi, có gần 4% (14 ca) trẻ sơ sinh 
được điều trị kháng sinh ngay sau sanh vì nghi ngờ NKSS. Tuy 
nhiên, sau khi có đầy đủ khảo sát cận lâm sàng, chỉ có duy nhất một 
ca (0,2%) chẩn đoán NKSS xác định, thuộc nhóm sử dụng kháng 
sinh dự phòng sau ối vỡ 18 giờ. Chúng tôi không rút ra được kết luận 
gì dựa vào kết quả này. Theo thực hành hiện nay tại bệnh viện Hùng 
Vương, có từ 25%-30% trẻ sơ sinh của nghiên cứu này được dùng 
kháng sinh dự phòng do có yếu tố nguy cơ bị NKSS, cụ thể như mẹ 
vỡ ối hơn 18 giờ hoặc có dấu hiệu nghi ngờ nhiễm khuẩn ối. Chính 
sách dùng kháng sinh dự phòng cho cả mẹ và con góp phần làm giảm 
tối đa số ca NKSS trong các trường hợp OVN. 
KẾT LUẬN 
 Thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên với cỡ mẫu lớn 
gồm 1209 sản phụ, có quá trình phân nhóm ngẫu nhiên phù hợp, có 
nguy cơ sai lệch thấp, tuân thủ chặt chẽ đề cương nghiên cứu, đạt 
được các kết luận sau: 
 1. Trong các trường hợp OVN ở thai trưởng thành, so với 
KPCD dùng oxytocin, biện pháp KPCD dùng misoprostol liều 50 
mcg ngậm dưới lưỡi: 
 22
 - làm giảm tỉ lệ mổ sanh do KPCD thất bại (2,5% so với 
5,1%); 
 - không làm giảm tỉ lệ mổ sanh chung (17,4% so với 18,0%); 
 - rút ngắn thời gian từ lúc KPCD đến lúc sanh 35 phút trong 
nhóm sản phụ có cổ tử cung không thuận lợi (chỉ số Bishop <5); 
 - làm tăng tỉ lệ rối loạn cơn gò (15,1% so với 2,8%); 
 - không khác biệt về các tiêu chí: sanh ngã âm đạo trong vòng 
24 giờ sau KPCD, thời gian từ lúc KPCD đến lúc sanh, ối phân su 
trong chuyển dạ, trẻ sơ sinh có chỉ số Apgar 5 phút <7; 
 - chưa thấy có kết cục bất lợi trầm trọng cho mẹ (vỡ tử cung, 
nhập chăm sóc tích cực, nhiễm trùng huyết, tử vong), và kết cục bất 
lợi trầm trọng cho con (ngạt nặng, tử vong). 
 2. Trong các trường hợp OVN ở thai trưởng thành được 
KPCD ngay sau nhập viện, so với phác đồ kháng sinh dự phòng sau 
ối vỡ 6 giờ, phác đồ kháng sinh dự phòng sau ối vỡ 18 giờ: 
 - có hiệu quả phòng ngừa nhiễm khuẩn ối tương đương, nhưng 
tránh không cần dùng kháng sinh ở khoảng 66% sản phụ; 
 - chưa đủ dữ liệu để đánh giá các tiêu chí nhiễm khuẩn khác 
như: viêm nội mạc tử cung, NKSS. 
 Kháng sinh được chọn để dự phòng nhiễm khuẩn là co-
amoxiclav (amoxycillin kết hợp clavulanate). 
 23
KIẾN NGHỊ 
Về thực hành lâm sàng 
 1. Các trường hợp OVN ở thai trưởng thành (>37 tuần thai) 
nên được tư vấn KPCD ngay sau nhập viện dùng oxytocin, như là 
một chọn lựa đầu tiên, để rút ngắn chuyển dạ nhằm làm giảm nguy 
cơ nhiễm khuẩn cho cả mẹ và con. 
 2. Kết quả từ nghiên cứu này cho thấy nếu sử dụng 
misoprostol để KPCD, và tuân thủ đúng qui trình kỹ thuật thì vẫn rất 
hiệu quả và độ an toàn chấp nhận được. Hiện nay, tại thị trường Việt 
Nam không có bất kỳ sản phẩm prostaglandin nào để KPCD, điều 
này phần nào gây trở ngại trong thực hành lâm sàng. Đề nghị Bộ Y 
tế cho phép sử dụng trở lại misoprostol để KPCD, có thể giới hạn tại 
các cơ sở đảm bảo các điều kiện kỹ thuật và qui trình quản lý. 
 3. Do chưa thể thực hiện sàng lọc nhiễm GBS cho tất cả các 
thai phụ, nên hầu hết các trung tâm sản khoa tại Việt Nam dự phòng 
lây truyền GBS từ mẹ sang con dựa vào yếu tố nguy cơ, trong đó các 
trường hợp chuyển dạ có ối vỡ >18 giờ sẽ được dùng kháng sinh dự 
phòng. Một khi đã KPCD ngay sau nhập viện, phác đồ dùng kháng 
sinh dự phòng sau ối vỡ 18 giờ cũng có hiệu quả dự phòng nhiễm 
khuẩn ối. Cần ngưng sử dụng phác đồ kháng sinh dự phòng sau ối vỡ 
6 giờ để giúp kiểm soát sử dụng kháng sinh tốt hơn, góp phần làm 
giảm tình trạng lạm dụng kháng sinh, tình trạng vi khuẩn kháng 
thuốc đang là mối nguy hiểm của nền y tế Việt Nam. 
 4. Khi KPCD các trường hợp OVN ở thai trưởng thành, dù 
bằng oxytocin hay prostaglandin, chỉ nên kết luận KPCD thất bại nếu 
sau 18 giờ mà vẫn chưa có chuyển dạ tích cực. Không nên chọn mốc 
12 giờ vì sẽ làm tăng số mổ sanh không cần thiết. 
 24
Về nghiên cứu khoa học 
 1. Trong hai thập niên qua, đã có những nỗ lực tìm kiếm các 
kỹ thuật KPCD ưu việt hơn oxytocin khi xử trí các thai kỳ trưởng 
thành có OVN. Các biện pháp KPCD cơ học không phù hợp do tăng 
nguy cơ nhiễm khuẩn ngược dòng. Các thử nghiệm lâm sàng với 
prostaglandin E2 cho thấy biện pháp này không hiệu quả hơn 
oxytocin. Prostaglandin E1 (misoprostol) đường uống và đường đặt 
âm đạo cũng tương tự. Kết quả từ nghiên cứu này cho thấy 
misoprostol ngậm dưới lưỡi cũng không hiệu quả hơn oxytocin. Do 
đó, không nên tiếp tục nghiên cứu các prostaglandin theo hướng này 
nữa. Vấn đề này chỉ nên xem xét lại khi có phát minh ra biện pháp 
KPCD mới. 
 2. Thực hành hiện nay vẫn dùng kháng sinh dự phòng NKSS 
cho các bé có thời gian ối vỡ >18 giờ trong chuyển dạ. Như vậy, 
trong các trường hợp ối vỡ >18 giờ mà chưa sanh, sản phụ được 
dùng kháng sinh để dự phòng nhiễm khuẩn ối, viêm nội mạc tử cung 
và NKSS. Ngay sau sinh, con của các sản phụ này cũng được dùng 
kháng sinh dự phòng NKSS trong 3 ngày. Đối với các trường hợp chỉ 
có duy nhất dấu hiệu ối vỡ >18 giờ, kháng sinh dự phòng dùng 
đường uống. Các trường hợp có thêm một trong các dấu hiệu nghi 
ngờ mẹ bị nhiễm khuẩn ối (như sốt, tim thai nhanh, ối hôi) thì kháng 
sinh dự phòng dùng đường chích. Trong nghiên cứu của chúng tôi, 
có khoảng 14% trẻ được chích kháng sinh dự phòng, trong khi tỉ lệ 
nhiễm khuẩn ối thấp hơn nhiều. Sử dụng kháng sinh đường chích 
trong vòng 3 ngày ở trẻ sơ sinh có nhiều bất tiện. Liệu sử dụng kháng 
sinh dự phòng cho trẻ sơ sinh là cần thiết, một khi đã áp dụng kháng 
sinh dự phòng cho sản phụ? Cần có nghiên cứu đánh giá về vấn đề 
này. 
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÓ LIÊN QUAN 
1. Nguyễn Văn Trương, Đỗ Văn Dũng, Trần Sơn Thạch, Nguyễn 
Tấn Phát (2012). “Khởi phát chuyển dạ bằng misoprostol ngậm dưới 
lưỡi trong thai trưởng thành ối vỡ non: thử nghiệm đối chứng ngẫu 
nhiên”. Y học TP. Hồ Chí Minh, tập 16(2), tr.114-123. 
2. Nguyễn Văn Trương, Đỗ Văn Dũng (2013). “Kháng sinh dự 
phòng trong thai trưởng thành ối vỡ non: thử nghiệm đối chứng ngẫu 
nhiên”. Tạp chí Phụ sản, tập 11(3), tr.28-34.