Tóm tắt Luận án Xác định giá trị chẩn đoán của LH, FSH và tỉ số LH/FSH nền trong chẩn đoán DTS trung ương

1 
GIỚI THIỆU LUẬN ÁN 
1. Đặt vấn đề: 
 Hiện nay, tỉ lệ bệnh dậy thì sớm (DTS) đang gia tăng. Tiếp cận 
một trẻ DTS cần phân biệt được đây là dậy thì sớm trung ương, ngoại 
biên hay một phần vì hướng xử trí hoàn toàn khác nhau. Để chẩn đoán 
một trường hợp DTS trung ương cần chứng minh có sự tham gia của 
trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến sinh dục, nghĩa là có sự gia tăng của 
LH trong máu. Tuy nhiên, ngưỡng LH nền và sau kích thích là bao 
nhiêu để chẩn đoán dậy thì sớm trung ương cũng như việc có cần phải 
lấy máu nhiều lần để làm nghiệm pháp kích thích không vẫn còn chưa 
thống nhất qua các nghiên cứu trên thế giới. Vì vậy, chúng tôi thực 
hiện nghiên cứu giá trị của nghiệm pháp kích thích Gonadotropin trong 
chẩn đoán DTS trung ương với các mục tiêu như sau: 
1. Mô tả các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh 
nhi DTS tại bệnh viện Nhi Đồng 2 từ 2010 - 2016. 
2. Xác định tỉ lệ các nguyên nhân gây DTS. 
3. Xác định giá trị chẩn đoán của LH, FSH và tỉ số LH/FSH nền trong 
chẩn đoán DTS trung ương. 
4. Xác định giá trị chẩn đoán của LH, FSH, tỉ số LH/FSH sau kích 
thích bằng Dipherelin trong chẩn đoán DTS trung ương. 
5. Xác định thời điểm tối ưu để lấy máu làm nghiệm pháp kích thích. 
2. Tính cấp thiết của đề tài luận án: Tỉ lệ bệnh DTS đang gia tăng 
tại Việt Nam, theo thống kê tại bệnh viện Nhi Đồng 2 trong 3 năm từ 
2010-2013, có 351 trẻ nhập viện vì DTS, trong đó 80% là DTS trung 
ương và tỉ lệ chẩn đoán bệnh gia tăng theo từng năm. Trẻ DTS có thể 
chịu những hậu quả như giới hạn chiều cao khi trưởng thành, rối loạn 
2 
tâm lý, rối loạn hành vi ứng xử, dễ bị lạm dụng tình dục và có thai 
sớmVì vậy, DTS cần được chẩn đoán và xử trí kịp thời. Trên thế 
giới, có một số công trình nghiên cứu về ngưỡng LH nền để chẩn đoán 
DTS trung ương nhưng vẫn chưa thống nhất, có thể do sự khác biệt về 
dân số nghiên cứu, phương pháp xét nghiệm, thời điểm lấy máuY 
văn ghi nhận, nghiệm pháp kích thích bằng GnRH là tiêu chuẩn vàng 
để chẩn đoán DTS trung ương. Tuy nhiên, hiện nay, nhiều nơi trên thế 
giới không còn có GnRH để sử dụng. Vì vậy, người ta sử dụng đồng 
vận của GnRH (aGnRH) để thay thế. Đã có một số công trình nghiên 
cứu trên thế giới về giá trị của nghiệm pháp kích thích bằng aGnRH 
trong chẩn đoán DTS trung ương. Tuy nhiên, kết quả nghiên cứu lại 
rất khác nhau. Tại Việt Nam, bắt đầu thực hiện nghiệm pháp kích thích 
bằng Dipherelin (Triptorelin, là một aGnRH) từ năm 2009. Tuy nhiên, 
chưa có nghiên cứu về nghiệm pháp kích thích này. Do đó, chúng tôi 
thực hiện đề tài này nhằm trả lời câu hỏi nghiên cứu giá trị của các xét 
nghiệm gonadotropin nền và sau kích thích bằng aGnRH trong chẩn 
đoán DTS trung ương là như thế nào? 
3. Những đóng góp mới của luận án: 
 Đây là nghiên cứu đầu tiên tại Việt Nam về DTS có cỡ mẫu lớn, 
với thiết kế nghiên cứu cắt ngang phù hợp với mục tiêu nghiên cứu. 
 Nghiên cứu cho thấy tỉ lệ các nhóm nguyên nhân gây dậy thì sớm 
trung ương, ngoại biên và một phần lần lượt là 86,3%, 4% và 9,6%. 
Đa phần DTS trung ương là vô căn (87,7%). Nguyên nhân thực thể 
thường gặp là vi u tuyến yên (33,3%), nang khe Rathke (22,1%), u 
nghịch tạo (13,8%). Chỉ có 1,7% bệnh nhân có chỉ định can thiệp ngoại 
khoa, hóa trị hoặc xạ trị. Tất cả các bệnh nhân này đều có triệu chứng 
3 
thần kinh. Yếu tố tiên đoán độc lập cho DTS trung ương có tổn thương 
thực thể ở não là dưới 6 tuổi, nam giới. Như vậy nghiên cứu này ủng 
hộ cho quan điểm không cần chụp MRI não thường quy ở trẻ nữ trên 
6 tuổi. Đây là vấn đề còn bàn cãi trên thế giới. 
 Đây là công trình nghiên cứu mới tại Việt Nam xác định điểm cắt 
LH nền và sau kích thích trong chẩn đoán DTS trung ương, góp phần 
vào xây dựng lưu đồ chẩn đoán DTS. Điểm cắt LH nền là 0,1 mUI/ml 
có độ nhạy, độ đặc hiện lần lượt là 90%, 70% và giá trị tiên đoán âm 
là 100% nên có thể giúp tầm soát và loại trừ DTS trung ương. LH nền 
≥ 2,71 mUI/ml có độ đặc hiệu là 100% và có giá trị tiên đoán dương 
là 100% nên có thể giúp chẩn đoán xác định DTS trung ương. Như 
vậy, có thể chẩn đoán ngay DTS trung ương mà không cần phải dựa vào 
nghiệm pháp kích thích. Điều này có thể giúp ứng dụng tại phòng khám 
hoặc các trung tâm không làm được nghiệm pháp kích thích. 
 Nghiên cứu đã tìm ra ngưỡng chẩn đoán DTS trung ương là LH 
đỉnh ≥ 6,5 mUI/ml và LH 30 phút ≥ 5,74 mUI/ml. Giá trị chẩn đoán 
của LH đỉnh và LH 30 phút là như nhau, do đó chỉ cần lấy máu 1 thời 
điểm 30 phút sau kích thích để tiết kiệm chi phí và thời gian. 
4. Bố cục luận án: Luận án có 147 trang: mở đầu 3 trang, tổng quan 
tài liệu 40 trang, đối tượng và phương pháp nghiên cứu 14 trang, kết 
quả nghiên cứu 31 trang, bàn luận 56 trang, kết luận và kiến nghị 3 
trang. Luận án có 47 bảng, 4 sơ đồ, 16 biểu đồ, 3 hình và 176 tài liệu 
tham khảo trong đó 16 tài liệu tiếng Việt, 160 tài liệu tiếng Anh, 57 tài 
liệu mới trong 5 năm, chiếm 32,4% toàn bộ tài liệu tham khảo. 
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 
4 
1.1. Định nghĩa: DTS là sự xuất hiện các đặc tính sinh dục thứ phát 
như vú, lông mu, lông nách, kinh nguyệt, phát triển tinh hoàn, dương 
vậttrước 8 tuổi ở nữ và trước 9 tuổi ở nam. 
1.2. Dịch tễ học: Tỷ suất hiện mắc của DTS thay đổi tùy theo từng 
nghiên cứu. Theo một nghiên cứu của Đan Mạch, tỷ suất hiện mắc của 
DTS là 0,2%. Tỷ suất này tại Trung Quốc là 0,43%. Tại Mỹ, tỷ suất 
mới mắc DTS là 0,01% đến 0,05% một năm. Tại Việt Nam, chưa có 
số liệu về tỷ suất mới mắc và hiện mắc trong dân số. 
1.3. Phân loại DTS: 
1.3.1. DTS trung ương: DTS trung ương gây ra bởi sự trưởng thành 
sớm của trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến sinh dục đặc trưng bởi sự phát 
triển tuần tự vú, lông sinh dục, kinh nguyệt ở bé gái, sự tăng kích thước 
của tinh hoàn, dương vật và lông mu ở bé trai. Hơn 80% DTS trung 
ương là không có nguyên nhân, hầu hết các trường hợp vô căn xảy ra ở 
bé gái (95%), trong khi các bé trai DTS trung ương thường có bất thường 
về hệ thần kinh trung ương. 
1.3.2. DTS ngoại biên: Gây ra bởi sự tiết quá mức hormone sinh dục 
(estrogen hoặc androgen), các hormone này có thể được tiết ra từ cơ 
quan sinh dục, tuyến thượng thận, nguồn hormone sinh dục ngoại sinh, 
hoặc từ các khối u tế bào mầm. 
1.3.3. DTS một phần: DTS một phần là sự phát triển độc lập của tuyến 
vú ở bé gái (tăng sinh tuyến vú đơn độc) hoặc sự phát triển các đặc điểm 
giới tính nam đơn độc (như lông vùng mu và/ hoặc vùng nách, mụn trứng 
cá và mùi cơ thể) ở cả bé trai và bé gái, là hậu quả của sự gia tăng sản 
xuất androgen thượng thận (trưởng thành sớm tuyến thượng thận). 
1.4. Tiêu chuẩn chẩn đoán DTS trung ương: 
- Phát triển các đặc tính sinh dục thứ phát < 8 tuổi ở nữ và < 9 tuổi ở nam. 
5 
- Tuổi xương tiến triển. 
- Estradiol tăng (ở nữ) và testosterone tăng (ở nam). 
- Tử cung tăng kích thước. 
- LH nền tăng. 
- LH sau kích thích bằng GnRH > 5 - 8 mUI/ml. 
 Tuy nhiên nồng độ nội tiết tố sinh dục estradiol và testosterone 
thường tăng không hằng định, giai đoạn sớm của dậy thì các nội tiết tố 
sinh dục có thể không tăng. Do đó, tiêu chuẩn này có độ nhạy thấp và 
không bắt buộc cho chẩn đoán DTS trung ương. Tương tự, tử cung tăng 
kích thước cũng gặp ở giai đoạn muộn của dậy thì, giai đoạn sớm có 
thể không có sự tăng kích thước tử cung. Tiêu chuẩn này có độ nhạy 
không cao trong chẩn đoán DTS trung ương. 
 Ngưỡng LH nền bao nhiêu là tăng còn thay đổi rất nhiều tùy theo 
các nghiên cứu khác nhau, dao động từ 0,2 – 1,1 mUI/ml. 
 Nghiệm pháp kích thích bằng GnRH được xem là tiêu chuẩn vàng 
cho chẩn đoán DTS trung ương. Tuy nhiên, ngưỡng LH sau kích thích 
để chẩn đoán DTS trung ương vẫn còn thay đổi, dao động từ 5 - 8 
mUI/ml. Hơn nữa, hiện tại nhiều nơi trên thế giới không còn có GnRH 
để làm nghiệm pháp. Vì vậy, người ta sử dụng aGnRH để thay thế, và 
giá trị ngưỡng của của LH để chẩn đoán DTS cũng thay đổi rất khác 
nhau trong chẩn đoán DTS trung ương. 
 Phần lớn các nghiên cứu khảo sát giá trị của nghiệm pháp kích 
thích bằng aGnRH đều lấy tiêu chuẩn để chẩn đoán DTS trung ương 
là có triệu chứng lâm sàng + tuổi xương tiến triển. Tác giả Robert L. 
Rosenfield đưa thêm 1 tiêu chuẩn nữa để chẩn đoán DTS trung ương 
là loại trừ các nguyên nhân gây DTS ngoại biên. 
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 
6 
2.1. Thiết kế nghiên cứu: cắt ngang phân tích 
2.2. Cỡ mẫu: các xét nghiệm LH, FSH, tỉ số LH/FSH nền và sau 
kích thích cần độ nhạy tối thiểu là 80%, và độ đặc hiệu tối thiểu là 
95%. Cỡ mẫu được tính theo công thức 
ܨܲ + ܶܰ =
ሺZαሻଶX Psp X ሺ1 − Pspሻ 
wଶ
=
ሺ1,96ሻଶ X 0,95 X 0,05 
 ሺ0,02ሻଶ
= 456 
 Với tỉ lệ hiện hành của bệnh là 0,2%. Số lượng cỡ mẫu để cho 
một xét nghiệm có độ đặc hiệu 95% là: 456/(1-0,002) = 457 trường hợp. 
Như vậy, chúng tôi chọn cỡ mẫu cho nghiên cứu là 457 trường hợp. 
2.3. Đối tượng nghiên cứu: Tất cả bệnh nhân được chẩn đoán DTS 
nhập bệnh viện Nhi Đồng 2 từ tháng 01/2010 đến tháng 12/2016. 
2.3.1. Tiêu chí đưa vào: 
 Tất cả trẻ đã chẩn đoán DTS (phát triển một trong các đặc tính 
sinh dục thứ phát vú, lông mu, lông nách, kinh nguyệt, mụn, tinh hoàn, 
dương vật) trước 8 tuổi ở trẻ nữ và trước 9 tuổi ở trẻ nam tại bệnh 
viện Nhi Đồng 2 từ tháng 01/2010-12/2016. 
2.3.2. Tiêu chí loại ra 
 Bệnh nhân được chẩn đoán tăng sinh thượng thận bẩm sinh và 
suy giáp. 
 Bệnh án hồi cứu: hồ sơ bệnh án không thu thập đầy đủ các thông 
tin theo bệnh án nghiên cứu (ngoại trừ xét nghiệm MRI não vì thiếu 
xét nghiệm này không ảnh hưởng đến mục tiêu chính của nghiên cứu). 
Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu. 
2.4. Cách thức tiến hành nghiên cứu 
2.4.1. Đối với bệnh nhân tiền cứu 
7 
Bước 1: Tất cả các bệnh nhân nhập viện để chẩn đoán DTS đều 
được bác sĩ hỏi bệnh sử và khám lâm sàng 
Bước 2: Bác sĩ sẽ giải thích về việc tham gia nghiên cứu, nếu bệnh 
nhân đồng ý sẽ ký vào phiếu đồng thuận. 
Bước 3: Tất cả các bệnh nhân sẽ được làm các xét nghiệm sau: 
Chụp X Quang bàn tay trái thẳng để xác định tuổi xương (Atlas 
tuổi xương của Greulich và Pyle). 
Siêu âm bụng để đo kích thước tử cung và buồng trứng, xác định 
xem có nang hoặc u buồng trứng hay không? Khảo sát tuyến thượng 
thận hay u bất thường vùng bụng. 
Siêu âm bìu (nam) đo thể tích tinh hoàn, tìm u tinh hoàn. 
Xét nghiệm FSH, LH, estradiol (nữ), hCG, TSH, estradiol (nữ) hoặc 
testosterone (nam) hoặc cả estradiol và testosterone (DTS dị giới). 
Xét nghiệm 17 - OH Progesterone cho tất cả các bệnh nhân nam 
và nữ có biểu hiện nam hóa như mụn, mọc lông mu, lông nách, phì đại 
âm vật, rậm lôngđể loại trừ DTS ngoại biên do tăng sinh thượng 
thận bẩm sinh. 
Nghiệm pháp kích thích Gonadotropin bằng aGnRH: 
Cách thức tiến hành nghiệm pháp 
Thuốc sử dụng: Dipherelin (Triptorelin) (hãng IPSEN: Pháp) 100 
µg (tiêm dưới da) cho tất cả mọi lứa tuổi. Bệnh nhân được lấy máu 
vào các thời điểm trước khi tiêm thuốc (LH, FSH, testosterone ở nữ 
và estradiol ở nam) và sau khi tiêm thuốc 30, 60 và 120 phút (LH, 
FSH). Các mẫu máu được gửi đến phòng xét nghiệm của khoa sinh 
hóa bệnh viện Nhi Đồng 2 cùng lúc sau khi hoàn tất nghiệm pháp. 
Phương pháp xét nghiệm là miễn dịch hóa phát quang (IMCA), máy 
xét nghiệm là máy miễn dịch i2000 (Abbott). 
8 
Bước 4: nếu kết quả xét nghiệm tầm soát ban đầu bệnh nhân gợi 
ý các nguyên nhân sẽ làm thêm các xét nghiệm chẩn đoán: 
- Nếu hCG máu tăng, sẽ làm thêm các xét nghiệm hình ảnh học (siêu 
âm, chụp cắt lớp điện toán, chụp cộng hưởng từ) để tìm u tế bào mầm. 
- Nếu TSH tăng, xét nghiệm thêm FT4 để chẩn đoán suy giáp. 
- Nếu 17 –OH Progosterone tăng, sẽ xét nghiệm thêm Cortisol 
máu, ion đồ, renin, aldosterone, renine máu để chẩn đoán tăng sinh 
thượng thận bẩm sinh. 
- Nếu lâm sàng bệnh nhân có dát cà phê sữa cần tìm thêm 
nang buồng trứng, chụp XQ xương dài để tìm dấu hiệu loạn sản sợi 
xương và các xét nghiệm khác như FT4, TSH, Cortisol máu để tìm dấu 
hiệu cường năng các tuyến nội tiết khác. 
- Nếu siêu âm bụng phát hiện có u hoặc nang buồng trứng, hoặc 
u thượng thận sẽ làm thêm các xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh khác 
như chụp cắt lớp điện toán hoặc chụp cộng hưởng từ và các dấu ấn 
sinh học để hỗ trợ chẩn đoán xác định tính chất u, nang. 
Bước 5: sau khi có đầy đủ kết quả xét nghiệm, phối hợp với lâm 
sàng sẽ chẩn đoán xác định và phân loại bệnh nhân thành 3 nhóm DTS 
1 phần, trung ương hay ngoại biên. 
Tiêu chuẩn chẩn đoán DTS 1 phần 
- Chỉ phát triển 1 đặc tính sinh dục phụ: vú phát triển hoặc lông mu, 
lông nách hoặc kinh nguyệt trước 8 tuổi ở nữ và trước 9 tuổi ở nam. 
- Không tăng tốc độ phát triển chiều cao. 
- Tuổi xương - tuổi thật < 1 tuổi. 
- Estradiol < 25 pg/ml (nữ), testosteron < 1 nmol/L (nam) 
Tiêu chuẩn chẩn đoán DTS ngoại biên 
9 
- Phát triển các đặc tính sinh dục phụ trước 8 tuổi ở nữ, hoặc 
trước 9 tuổi ở nam. 
- Xác định được các nguyên nhân cụ thể như: tiếp xúc với 
hormone sinh dục ngoại sinh, tăng sinh thượng thận bẩm sinh, u tuyến 
thượng thận, u buồng trứng, nang buồng trứng, u tinh hoàn, hội chứng 
hội chứng Mc Cune Albright, u tế bào mầm. 
 Tiêu chuẩn chẩn đoán DTS trung ương (phương pháp loại trừ) 
- Phát triển các đặc tính sinh dục phụ trước 8 tuổi ở nữ hoặc 
trước 9 tuổi ở nam. 
- Tuổi xương – tuổi thật ≥ 1 tuổi (loại trừ DTS một phần) 
- Đã loại trừ tất cả các nguyên nhân gây DTS ngoại biên (tiếp xúc 
hormone sinh dục ngoại sinh, tăng sinh thượng thận bẩm sinh, nang 
buồng trứng, u buồng trứng (nữ), hội chứng Mc Cune Albright, u tuyến 
thượng thận, u tế bào mầm, u tinh hoàn ở nam). 
Mặc dù y văn sử dụng LH nền và LH sau kích thích là 1 trong 
những tiêu chuẩn của DTS trung ương. Nhưng do mục tiêu nghiên cứu 
của chúng tôi là nhằm xác định giá trị của các xét nghiệm này trong 
chẩn đoán DTS trung ương, do đó chúng tôi không đưa LH nền và sau 
kích thích vào để chẩn đoán DTS trung ương mà chẩn đoán bằng 
“phương pháp loại trừ”. Tất cả các bệnh nhân trong nghiên cứu đều 
được làm xét nghiệm để tầm soát các nguyên nhân gây DTS ngoại 
biên. Bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng, tuổi xương lớn hơn so với 
tuổi thật từ một tuổi trở lên (loại trừ DTS một phần) và đã loại trừ các 
nguyên nhân gây DTS ngoại biên, sẽ được chẩn đoán là DTS trung 
ương. Chúng tôi đã loại những trường hợp có cả DTS trung ương và 
ngoại biên là tăng sinh thượng thận bẩm sinh ra khỏi nghiên cứu để 
xác định chắc chắn các trường hợp là DTS trung ương sau khi đã loại 
10 
trừ các nguyên nhân gây DTS ngoại biên và một phần. Dựa vào các 
tiêu chuẩn chẩn đoán nêu trên chúng tôi sẽ phân loại được 2 nhóm 
DTS trung và không phải DTS trung ương. Và sẽ so sánh với các xét 
nghiệm gonadotropin nền và sau kích thích để tính giá trị của các xét 
nghiệm này trong chẩn đoán DTS trung ương. 
Bước 6: Nếu là DTS trung ương, chụp MRI tuyến yên để xác định 
các nguyên nhân thực thể. 
2.4.2. Đối với bệnh nhân hồi cứu 
Các dữ liệu được ghi nhận dựa theo bệnh án nghiên cứu. Bệnh án 
này được dựa vào hồ sơ nhập viện, hồ sơ tái khám. Nếu bệnh nhân 
không làm đầy đủ các xét nghiệm hoặc không ghi ... t 
FSH 
Log 
likelihood 
Độ 
nhạy 
Độ đặc 
hiệu 
AUC p 
30 phút -209,9 100 0 0,7145 
<0,001 60 phút -214,9 100 0 0,6816 
120 phút -223,9 100 0 0,6334 
 Nhận xét: Giá trị chẩn đoán của FSH thời điểm 30 phút là tốt nhất 
Bảng 3.9: So sánh giá trị của LH/FSH vào thời điểm 30, 60, 120 phút 
 LH/FSH 
Log 
likelihood 
Độ 
nhạy 
Độ đặc 
hiệu 
AUC P 
30 phút -147,8 96,2 36,3 0,9109 
0,0497 60 phút -155,7 98,2 35,0 0,9097 
120 phút -170,2 99,6 5,0 0,8979 
 Nhận xét: Giá trị chẩn đoán của LH/FSH 30 phút là tốt nhất 
 Vì vậy, chọn 30 phút là thời điểm lấy máu tốt nhất 
16 
Bảng 3.10: So sánh giá trị của LH, FSH và LH/FSH thời điểm 30 phút 
Log 
likelihood 
Độ 
nhạy 
Độ đặc 
hiệu 
AUC p 
LH 30 phút - 107,2 94,8 62,5 0,9525 
< 0,001 FSH 30 phút -209,9 100 0 0,7145 
LH/FSH 30 phút -147,8 96,2 36,3 0,9109 
 Nhận xét: LH 30 phút có giá trị tốt nhất trong chẩn đoán DTS 
trung ương. LH 30 phút ≥ 5,74 mUI/ml có độ nhạy 82,3%, độ đặc hiệu 
100% và giá trị tiên đoán dương 100% và giá trị tiên đoán âm 100%. 
Bảng 3.11: So sánh giá trị chẩn đoán của LH 30 phút và LH đỉnh 
Tỉ số LH/FSH 
Log 
likelihood 
Độ nhạy 
Độ đặc 
hiệu 
AUC p 
LH 30 phút - 107,2 94,8 62,5 0,9525 
0,91 
LH đỉnh - 108,3 95,8 60,0 0,9533 
 Nhận xét: Giá trị chẩn đoán của LH 30 phút và LH đỉnh là như nhau 
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 
4.1. Đặc điểm dân số chung: 
 Tương tự y văn, nhóm bệnh nhân DTS trung ương trong nghiên 
cứu của chúng tôi chiếm tỉ lệ cao nhất (86,3%), sau đó đến DTS một 
phần (9,6%) và DTS ngoại biên (4%). Tuy nhiên, nghiên cứu của 
chúng tôi thực hiện trong nội viện nên có thể không phản ánh chính 
xác tỉ lệ các nhóm nguyên nhân DTS trong cộng đồng. Tuổi trung bình 
của bệnh nhân DTS trong nghiên cứu của chúng tôi là 7,3 ± 1,7 tuổi. 
Tuổi dậy thì trung bình ở nam thấp hơn ở nữ. Lứa tuổi này gần với 
ngưỡng tuổi chẩn đoán DTS. Điều này có thể là do phần lớn các bệnh 
nhân trong nghiên cứu là DTS trung ương và là nữ nên tuổi khởi phát 
17 
dậy thì gần với tuổi dậy thì sinh lý. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi 
cũng tương tự nghiên cứu của tác giả Preamrudee tại Thái Lan, tuổi 
trung vị ở nhóm DTS trung ương là 7,9 (6,0–10,4) tuổi. 
Tương tự y văn, đa số trẻ DTS trong nghiên cứu của chúng tôi là 
nữ, chiếm tỉ lệ 98,6%. Tác giả Somchit Jaruratanasirikul nghiên cứu 
trên 307 bệnh nhân, tỉ lệ nữ và nam lần lượt là 95,1% và 4,9%. 
Vú to là triệu chứng lâm sàng thường gặp nhất trong tất cả các 
nhóm DTS. Điều này là do vú được xem là triệu chứng sớm và dễ phát 
hiện. Tỉ lệ thừa cân, béo phì ở nhóm DTS trung ương cũng cao hơn 
nhóm còn lại. Điều này được lý giải là do thừa cân, béo phì là một yếu 
tố nguy cơ của DTS trung ương. 
Ở nhóm DTS trung ương, chênh lệch tuổi xương – tuổi thật trong 
nghiên cứu của chúng tôi là 2,3 ± 1,2 tuổi, tương tự Nguyễn Phương 
Khanh, hiệu số tuổi xương – tuổi thật ở nữ là 2 ± 1,2 tuổi, còn ở nam 
là 3,6 ± 3,3 tuổi. Nghiên cứu của chúng tôi phần lớn các bệnh nhân là 
nữ và giai đoạn dậy thì cũng tương tự tác giả Nguyễn Phương Khanh 
nên hiệu số tuổi xương – tuổi thật của 2 nghiên cứu tương tự nhau. 
Ngược lại, theo nghiên cứu của tác giả Bùi Phương Thảo, hiệu số tuổi 
xương – tuổi thật là 3,1 ± l,6 năm [12], lớn hơn nhiều so với nghiên 
cứu của chúng tôi. Điều này có thể là do giai đoạn dậy thì trong nghiên 
cứu của tác giả Bùi Phương Thảo giai đoạn dậy thì cao hơn trong 
nghiên cứu của chúng tôi. 
Tỉ lệ phát hiện được nồng độ estradiol trong máu ở các nhóm DTS 
trung ương, ngoại biên và một phần lần lượt là 75%, 95,7% và 35,7%. 
Tuy nhiên, tỉ lệ các bệnh nhân có nồng độ estradiol trên ngưỡng dậy 
thì (≥ 25 pg/ml) đối với nhóm DTS trung ương, ngoại biên và một 
phần lần lượt là 65,7%; 95,4% và 0%. Như vậy, hầu hết các bệnh nhân 
18 
DTS ngoại biên đều phát hiện được nồng độ estradiol trên ngưỡng dậy 
thì và nồng độ estrogen trung bình trong máu rất cao. Theo tác giả 
Rosenfield R, nếu nồng độ estradiol trên 75 pg/ml thì rất gợi ý đến 
DTS ngoại biên. Còn ở nhóm DTS 1 phần có 35,7% bệnh nhân phát 
hiện được nồng độ estradiol trong máu nhưng không có bệnh nhân nào 
có nồng độ estradiol trên ngưỡng dậy thì ( ≥ 25pg/ml). Điều này là do 
ở các bệnh nhân DTS một phần có sự tăng nhẹ nồng độ estradiol, 
nhưng chưa tới mức trên ngưỡng dậy thì. Theo tác giả Brook và Carel, 
nồng độ estradiol từ 10-25 pg/ml không giúp phân biệt các bệnh nhân 
ở DTS một phần hay DTS trung ương ở giai đoạn sớm Ngược lại, ở 
nhóm DTS trung ương, 75% bệnh nhân phát hiện được nồng độ 
estradiol trong máu và chỉ có 65,7% bệnh nhân có nồng độ estradiol ở 
trên ngưỡng dậy thì. Điều này là do trong giai đoạn sớm của dậy thì, 
nồng độ estradiol tăng không hằng định. Định lượng estradiol một thời 
điểm có thể không phát hiện được nồng độ estradiol trong máu hoặc 
nồng độ phát hiện được nhưng ở ngưỡng tiền dậy thì. 
4.2. Nguyên nhân của DTS 
Ở nhóm DTS trung ương: tương tự y văn, tỉ lệ DTS trung ương vô 
căn trong nghiên cứu của chúng tôi chiếm đa số. Tương tự, tỉ lệ DTS 
trung ương vô căn và có nguyên nhân thực thể trong nghiên cứu của 
Mogensen lần lượt là 85,2% và 14,8%. 3 nguyên nhân thực thể ở não 
chiếm tỉ lệ cao nhất là vi u tuyến yên, nang khe Rathke, u nghịch tạo. Đây 
đều là những nguyên nhân gây DTS được y văn ghi nhận. 3 yếu tố tiên 
đoán độc lập cho DTS trung ương có nguyên nhân thực thể ở não là nam, 
dưới 6 tuổi và nồng độ LH tăng. Các bất thường thực thể cần phải can 
thiệp trong nghiên cứu chúng tôi chỉ chiếm 1,7% và đều có triệu chứng 
thần kinh. Do đó, nghiên cứu chúng tôi ủng hộ cho quan điểm không cần 
19 
chụp MRI não thường quy cho trẻ nữ DTS trung ương trên 6 tuổi. Theo 
Paul B. Kaplowitz, khi tổng hợp các nghiên cứu từ năm 1994 về tần 
suất bất thường nội sọ ở trẻ nữ DTS cho thấy rằng các bất thường 
chiếm tần suất 8-15%, trong đó tỉ lệ những bất thường cần phải can 
thiệp ở trẻ 6-8 tuổi là rất nhỏ, chiếm khoảng 0-2%, do đó, MRI tuyến 
yên không cần thiết phải thực hiện thường quy. 
Phần lớn nguyên nhân của DTS ngoại biên trong nghiên cứu 
chúng tôi là do nang buồng trứng. Y văn cũng ghi nhận nang buồng 
trứng là nguyên nhân thường gặp nhất gây DTS ngoại biên. 
4.3. Giá trị của LH, FSH và tỉ số LH/FSH nền trong chẩn đoán 
DTS trung ương 
Diện tích dưới đường cong ROC (AUC) của LH, FSH và tỉ số 
LH/FSH nền lần lượt là 0,8875; 0,8298; 0,7593. Sự khác biệt này có 
ý nghĩa thống kê. Điều này cho thấy LH nền có giá trị tốt hơn FSH 
nền và tỉ số LH/FSH nền trong chẩn đoán DTS trung ương. Tuy nhiên, 
tùy thuộc vào việc chọn ngưỡng chẩn đoán mà LH nền có độ nhạy và 
độ đặc hiệu khác nhau. Nếu chọn LH nền ≥ 0,1 mUI/ml, chẩn đoán 
DTS trung ương có độ nhạy là 90% và độ đặc hiệu là 70%. Kết quả 
nghiên cứu của chúng tôi tương tự kết quả nghiên cứu của Resende 
khi thực hiện nghiên cứu tại Brazil, tác giả chọn ngưỡng tiền dậy thì 
của LH là 0,1 mUI/ml (phương pháp xét nghiệm cũng là miễn dịch 
hóa phát quang như nghiên cứu của chúng tôi), xét nghiệm có độ nhạy 
100% trong chẩn đoán DTS trung ương ở trẻ nam, nhưng chỉ có độ 
nhạy 90% trong chẩn đoán DTS trung ương ở trẻ nữ. Nghiên cứu của 
chúng tôi, mặc dù làm trên dân số cả nam và nữ nhưng phần lớn bệnh 
nhân là nữ, vì vậy cũng có kết quả tương tự. Trong một nghiên cứu 
khác, cũng sử dụng phương pháp miễn dịch hóa phát quang để xét 
20 
nghiệm LH, ngưỡng LH ≥ 0,1 mUI/ml có độ nhạy 94% và độ đặc hiệu 
là 88% trong chẩn đoán DTS trung ương. Giá trị tiên đoán âm của LH 
< 0,1 mUI/ml trong nghiên cứu chúng tôi là 100% do đó có thể giúp 
loại trừ DTS trung ương. Điều này rất hữu ích tại các phòng khám khi 
làm các xét nghiệm ban đầu chẩn đoán DTS hoặc ở các tuyến cơ sở, 
nơi không thể thực hiện nghiệm pháp kích thích. LH ≥ 2,71 mUI/ml 
có độ đặc hiệu 100% và giá trị tiên đoán dương 100%, do đó có thể 
giúp chẩn đoán xác định DTS trung ương mà không cần làm nghiệm 
pháp kích thích. Như vậy, chỉ trong những trường hợp LH nằm trong 
khoảng từ 0,1 mUI/ml đến dưới 2,71 mUI/ml mới cần phải thực hiện 
nghiệm pháp kích thích. Điều này giúp tiết kiệm chi phí cũng như thời gian. 
4.4. Giá trị của LH, FSH và tỉ số LH/FSH đỉnh sau kích thích trong 
chẩn đoán DTS trung ương. 
 Trong nghiên cứu của chúng tôi, LH đỉnh có giá trị chẩn đoán cao 
nhất với AUC là 0,95, kế đến là tỉ số LH/FSH đỉnh (AUC: 0,9) và cuối 
cùng FSH có giá trị chẩn đoán kém (AUC: 0,64). Tương tự chúng tôi, 
tác giả Carretto F. cũng cho thấy LH có giá trị rất tốt cho chẩn đoán 
DTS trung ương với AUC là 0,96. Theo y văn, LH đỉnh có giá trị cao 
nhất, tỉ số LH/FSH đỉnh là một tiêu chuẩn chẩn đoán hỗ trợ và FSH 
không có giá trị nhiều trong chẩn đoán DTS trung ương. Vì vậy, hiện 
nay, hầu hết các nghiên cứu đều tập trung vào tìm ngưỡng chẩn đoán 
của LH sau kích thích mà ít đề cập đến FSH. LH đỉnh là 6,5 mUI/ml 
để chẩn đoán DTS trung ương có độ nhạy, độ đặc hiệu, chỉ số LR+ và 
LR- lần lượt là 85,1 %, 95%, 17 và 0,16. Giá trị tiên đoán dương và 
âm đều là 100%. Kết quả này cũng phù hợp với đa số các kết quả của 
các nghiên cứu trên thế giới, ngưỡng LH đỉnh trong nghiệm pháp kích 
21 
thích bằng aGnRH để chẩn đoán DTS trung ương dao động trong 
khoảng 5-8 mUI/ml. Tại Thái Lan, GnRH không còn có trên thị trường 
vào năm 2004, nên người ta sử dụng aGnRH để làm nghiệm pháp kích 
thích để chẩn đoán DTS. Thuốc được sử dụng là Dipherelin liều 
100mcg tiêm dưới da. Các mẫu máu được lấy vào thời điểm 30, 60, 
90 và 120 phút sau khi tiêm Dipherelin để thử FSH và LH bằng 
phương pháp miễn dịch hóa phát quang. Cách thức xét nghiệm và 
phương pháp định lượng Gonadotropin tương tự như nghiên cứu của 
chúng tôi. Theo nghiên cứu này, điểm cắt LH là 6 mUI/mL giúp chẩn 
đoán DTS trung ương với độ nhạy là 89,1% và độ đặc hiệu là 91,3%. 
Một nghiên cứu của tác giả Carretto F. tại Tây Ban Nha thực hiện năm 
2011, sử dụng Leuprolide để làm nghiệm pháp kích thích, kết quả 
nghiên cứu cho thấy LH có giá trị rất tốt cho chẩn đoán DTS trung 
ương với AUC là 0,96, tương tự như nghiên cứu của chúng tôi (0,95). 
Tuy nhiên, ngưỡng chẩn đoán tác giả chọn trong nghiên cứu này là LH 
≥ 5,5 mUI/ml có độ nhạy là 93% và độ đặc hiệu là 100%. Sự khác biệt 
này có thể là do dân số nghiên cứu và thuốc thực hiện nghiệm pháp 
khác nhau mặc dù cùng là đồng vận của aGnRH. 
4.5. Thời điểm tối ưu để lấy máu làm nghiệm pháp kích thích 
 Khi so sánh giữa các thời điểm 30, 60 và 120 phút sau kích thích, 
nghiên cứu chúng tôi cho thấy AUC của LH 30, 60 và 120 phút không 
có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Trong khi đó, AUC của tỉ số 
LH/FSH và FSH vào thời điểm 30 phút cao hơn so với các thời điểm 
còn lại. Do đó, chúng tôi chọn thời điểm 30 phút là thời điểm tốt nhất 
để lấy máu. LH 30 phút ≥ 5,74 mUI/ml có độ nhạy, độ đặc hiệu lần 
lượt là 82,3%, 100% với diện tích dưới đường cong là 0,91, giá trị tiên 
22 
đoán dương và âm đều là 100%. Diện tích dưới đường cong ROC của 
LH 30 phút và LH đỉnh không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Vì 
vậy, có thể chọn 1 thời điểm 30 phút để lấy máu thay vì phải lấy máu 
nhiều thời điểm như phác đồ ban đầu. Điều này có thể giúp tiết kiệm 
chi phí và giảm thiểu thời gian theo dõi, hạn chế sự lấy máu nhiều lần 
dẫn đến căng thẳng cho bệnh nhân và thân nhân. Kết quả nghiên cứu của 
chúng tôi tương tự kết quả nghiên cứu của tác giả Christopher P. Houk, 
khi sử dụng aGnRH để làm nghiệm pháp kích thích, LH vào thời điểm 
sau 30 phút sau khi tiêm thuốc là đủ để chẩn đoán DTS trung ương. 
KẾT LUẬN 
Trong thời gian nghiên cứu từ tháng 1 năm 2010 đến tháng 12 năm 
2016 trên 584 bệnh nhân DTS, chúng tôi rút ra một số kết luận như sau: 
1. Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng: 
Tuổi trung bình: 7,3 ± 1,7 tuổi, nữ chiếm đa số: 98,6%. Ở nữ, vú 
to là triệu chứng lâm sàng thường gặp nhất. Tỉ lệ thừa cân, béo phì cao 
nhất ở nhóm DTS trung ương (52,4%). 
Tuổi xương và hiệu số tuổi xương – tuổi thật ở nhóm DTS trung 
ương lớn hơn so với các nhóm còn lại. Nồng độ LH, FSH trung bình 
cao nhất ở nhóm DTS trung ương, thấp hơn ở nhóm DTS một phần và 
thấp nhất ở nhóm DTS ngoại biên. Nồng độ estradiol trung bình cao 
nhất ở nhóm DTS ngoại biên và thấp nhất ở nhóm DTS một phần. Tỉ 
lệ phát hiện được nồng độ estradiol trên ngưỡng dậy thì ở nhóm DTS 
trung ương, ngoại biên và một phần lần lượt là 65,7%, 95,4%, 0%. 
Nồng độ estradiol tăng dần theo giai đoạn dậy thì. 
2. Nguyên nhân DTS 
Tỉ lệ DTS trung ương, ngoại biên và một phần lần lượt là 86,3%, 
4% và 9,6%. Đa phần DTS trung ương là vô căn (87,7%). Nguyên 
23 
nhân thực thể thường gặp là vi u tuyến yên (33,3%), nang khe Rathke 
(22,1%), u nghịch tạo (13,8%). Chỉ có 1,7% bệnh nhân có chỉ định can 
thiệp ngoại khoa, hóa trị hoặc xạ trị. Tất cả các bệnh nhân này đều có 
triệu chứng thần kinh. 3 yếu tố tiên đoán độc lập cho DTS trung ương 
có nguyên nhân thực thể là giới tính (nam) và tuổi (<6 tuổi) và nồng 
độ LH nền. 95,7% trường hợp DTS ngoại biên là do nang buồng trứng 
2. Giá trị của LH, FSH, tỉ số LH/FSH nền trong chẩn đoán DTS 
trung ương 
LH nền có giá trị nhất trong chẩn đoán DTS trung ương với AUC 
là 0,8875. LH nền ≥ 0,1 mUI/ml có độ nhạy, độ đặc hiệu lần lượt là 
90%, 70%. Giá trị tiên đoán âm là 100% nên có thể giúp loại trừ DTS trung 
ương. LH nền ≥ 2,71 mUI/ml có độ đặc hiệu là 100% và có giá trị tiên đoán 
dương là 100% nên có thể giúp chẩn đoán xác định DTS trung ương. 
3. Giá trị của nghiệm pháp kích thích bằng aGnRH trong 
chẩn đoán DTS trung ương 
LH đỉnh có giá trị cao nhất, sau đó đến tỉ số LH/FSH đỉnh. FSH 
có giá trị kém nhất trong chẩn đoán DTS trung ương. LH đỉnh ≥ 6,5 
mUI/ml có độ nhạy 85,1%, độ đặc hiệu 95%, LR+: 17 và LR- :0,16, giá 
trị tiên đoán dương và âm là 100%. Tỉ số LH/FSH đỉnh ≥ 1,2 có độ nhạy 
70%, đặc hiệu 95%, LR+: 14 và LR-: 0,31. 
 4. Thời điểm tối ưu để lấy máu làm nghiệm pháp kích thích 
 30 phút là thời điểm tốt nhất để lấy máu. LH 30 phút có giá trị chẩn 
đoán cao nhất. LH 30 phút ≥ 5,74 mUI/ml có độ nhạy 82,3%, độ đặc 
hiệu 100% và giá trị tiên đoán dương 100% và giá trị tiên đoán âm 
100%. Giá trị chẩn đoán của LH đỉnh và LH 30 phút là như nhau. 
24 
KIẾN NGHỊ 
1. Không cần chụp MRI não thường quy cho trẻ nữ DTS trung ương 
> 6 tuổi, chỉ cần chụp khi trẻ có triệu chứng lâm sàng gợi ý như tiền 
căn bệnh lý thần kinh trung ương hoặc trẻ có triệu chứng thần kinh. 
2. LH nền LH ≥ 2,71 mUI/ml giúp chẩn đoán xác định DTS trung 
ương và LH < 0,1 mUI/ml giúp loại trừ DTS trung ương. 
3. Nghiệm pháp kích thích chỉ cần lấy máu thời điểm 30 phút. 
4. Chúng tôi rút ra được lưu đồ chẩn đoán DTS 
Sơ đồ 4.1: Lưu đồ chẩn đoán DTS 
LH 30 < 5,74 
mUI/ml 
DTS trung ương DTS ngoại biên 
NP kích thích bằng 
aGnRH Theo dõi 
mỗi 3 
tháng 
LH ≥ 2,71 
mUI/ml 
0,1 ≤ LH < 2,71 
mUI/ml 
LH < 0,1 
mUI/ml 
DTS một 
phần 
Không Có 
1 đặc tính sinh dục thứ phát 
và không tăng tốc độ phát triển chiều cao, và tuổi 
xương – tuổi thật < 1, và LH < 0,1 mUI/ml 
Triệu chứng lâm sàng DTS 
 LH 30 ≥ 
5,74 mUI/ml