Tổng hợp toàn phần ancaloit vincadifformin

 448
Tạp chí Hóa học, T. 47 (4), Tr. 448 - 453, 2009 
TổNG HợP TOμN PHầN ANCALOIT VINCADIFFORMIN 
Đến Tòa soạn 19-8-2008 
Phan Đình Châu 
Bộ môn Công nghệ Hóa d−ợc, Tr−ờng Đại học Bách khoa Hμ Nội 
ABSTRACT 
Based on the A. I. Scott,s hypothesis for biosynthesis of indole alkaloids in the plants, by the 
chemical methods we had succesfully total synthesized the3-oxo-vincadifformine (5) from 2-
ethoxycarbonyl-tripthamine (2) via compound 3 and 3-oxo-secodine (4). With the intermolecular 
cyclisation of the key intermediate 4 the 3-oxo-vincadifformine(5) was formed and then by 
selective reduction of the C=O amide in compound 5 into CH2.group afforded vincadifformine 
(1) 
I - ĐặTVấN Đề 
Vincadifformin (1) lμ ancaloit chiết ra từ 
cây Vinca difformis [1], Vinca minor [2]. Đồng 
phân hữu tuyến của nó có tác dụng giảm huyết 
áp ngang reserpine, ngoμi ra vincadifformine 
còn có một ý nghĩa khác quan trọng hơn lμ có 
thể biến đổi khung nμy thμnh các hợp chất có 
hoạt tính sinh học tốt hơn thuộc nhân 
quebrachamine [3]. 
Theo giả thiết sinh tổng hợp về các ancaloit 
indol của A. I. Scott [4] thì các ancaloit 
vincadifformine, ψ-vincadifformine, minovine, 
tabersonine, ψ-tabersonine, catharantine đều 
đ−ợc hình thμnh ra trong cây đi từ triptamin 
hoặc tripthophan vμ hidrat cacbon nhờ vμo một 
loạt phản ứng có sự tham gia xúc tác của 
enzym, đi qua các tiền chất lμ secodin, secodin-
A, secodin-B. 
Trong bμi nμy, đã sử dụng giả thuyết sinh 
tổng hợp của A. I. Scolt [4] để bằng con đ−ờng 
hóa học tổng hợp ra ancaloit vincadifformin vμ 
đây cũng lμ một cách để chứng minh cho sự 
đúng đắn của giả thuyết sinh tổng hợp của A.I. 
Scolt. Quy trình tổng hợp đ−ợc trình bμy theo sơ 
đồ sau: 
N
H
NH2
COOC2H5 N
H
N
COOCH3
O
N
H
N
COOCH3
CH2
O
2 3 4(3-oxo-secodin-A) 
N
H
N
O
COOCH3
H
1
2
345
6
78
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
5, (3-oxo-vincadifformin)
1, (vincadifformin)
N
H
N
COOCH3
H
1
2
345
6
78
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
 449
Ii - PHƯƠNG PHáP TổNG HợP, KếT QUả 
Vμ THảO LUậN 
Điều cốt lõi của vấn đề tổng hợp nμy lμ điều 
chế ra đ−ợc chất có cấu trúc t−ơng tự của 
secodin-A lμ 3-oxo-secodin-A (4), sau đó bằng 
phản ứng tự đóng vòng nội phân tử theo kiểu 
Diels-Alder của hợp chất 4 để đi đến hợp chất 
kiểu vincadifformin đó lμ 3-oxovincadifformin 
(5). 
Hợp chất xuất phát của chúng tôi lμ 2-
etoxicarbonyl-triptamin (2). Nhìn vμo hợp chất 
khởi đầu 2 vμ tiền chất 3-oxo-secodin-A (4) thì 
thấy cần phaỉ đ−a vμo nhóm NH2 của hợp chất 
2- một nhóm chức năng “dienophil” lμ nhóm 5-
etyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-piridin-1-yl, mặt 
khác phải thay thế nhóm etoxicarbonyl ở vị trí 
C-2 của hợp chất 2 bằng nhóm metoxi-carbonyl-
vinylyl để có đ−ợc phần “dien” cho phản ứng 
đóng vòng kiểu Diels-Alder – có nghĩa lμ phải 
điều chế ra đ−ợc hợp chất 3-oxo-secodin-A (4). 
Để lμm đ−ợc điều nμy tr−ớc hết cho hợp chất 2 
ng−ng tụ với hợp chất metyl 4-formyl-hexanoat 
để đ−ợc hợp chất 6, nh− vậy trong hợp chất 6 đã 
có phần cấu trúc “dienophil”. 
Vấn đề tiếp theo lμ xây dựng phần cấu trúc 
“dien” trong phân tử 4, có nghĩa lμ chuyển hóa 
nhóm etoxicarbonyl ở C-2 trong phân tử 2 thμnh
 nhóm metoxi-carbonyl- vinylyl để đ−ợc phân 
tử tiền chất-oxo-secodin-A (4). Quá trình 
chuyển hóa nμy đ−ợc thực hiện nh− sau: 
Hợp chất 6 đ−ợc khử hóa với LiAlH4 trong 
metanol ở -40oC để đ−ợc ancol 7, chất nμy cho 
benzoyl hóa với benzoyl clorua thu đ−ợc este 8, 
theo sau đó cho este nμy tác dụng với natri 
xianua trong axetonitril để nhận đ−ợc dẫn xuất 
nitril 9. Hợp chất nitril nμy đ−ợc thuỷ phân 
trong dung dịch NaOH 2 N tạo thμnh axit, tiếp 
đó cho hợp chất axit nμy phản ứng với 
diazometan thu đ−ợc “hợp chất chìa khóa” 10. 
Từ “hợp chất chìa khóa” 10 nμy với việc đ−a 
nhóm metylen vμo vị trí Há so với nhóm 
metoxicarbonyl để đi đến tiền chất 3-oxo 
secodin-A(4),hợp chất mới tạo thμnh không bền 
nμy d−ới tác dụng của nhiệt ngay lập tức đóng 
vòng nội phân tử để cho sản phẩm lμ 3-oxo-
vincadifformin (5). Việc đ−a nhóm metylen vμo 
phân tử 10 để đ−ợc phân tử 5 đ−ợc thực hiện 
theo ba ph−ơng pháp sau: 
+ Tr−ớc hết cho “hợp chất chìa khóa” 10 tác 
dụng với liti diisopropyl amid (LDA), sau đó với 
CH2O thu đ−ợc ancol 11, chất nμy đ−ợc gia 
nhiệt trong hỗn hợp toluen + anhidrit axetic, kết 
quả thu đ−ợc 3-oxo-vincadifformin (5) thông 
qua tiền chất 3-oxo-secodin-A (4). 
N
H
NH2
COOC2H5
N
H
N
R
O
N
R
N
COOCH3
O
R1
R2
2
6, R = COOC2H5
1 2
33a
4
5
6
7
7a
1' 2'
3'
4'
5'
6' 1 2
33a
4
5
6
7
7a
1' 2'
3'
4'
5'
6'
7, R = CH2OH
8, R = CH2OCOC6H5
9, R = CH2CN
10, R = CH2COOCH3
11, R = R1 = H; R2 = CH2OH
12, R = R1 = H; R2 = CHO
13, R = R1 = H; R2 = CH2N(CH3)2
14, R = R1 = H; R2 = CH2N(CH3)3I
15, R = R1 = H; R2 = CH2N(CH3)3OH 
 450
+ Nếu cho “hợp chất chìa khóa” 10 tác dụng 
với LDA, sau đó với muối Eschenmoser thì kết 
quả lại thu đ−ợc bazơ Mannich 13, chất nμy xử 
lý với CH3I cho hợp chất 14, sau đó hợp chất 
nμy đem thực hiện quá trình thoái vị Hoffmann 
cũng đi tới 3-oxo-secodin-A (4) vμ do kết quả 
của phản ứng tự đóng vòng nội phân tử của hợp 
chất nμy mμ cũng nhận đ−ợc 3-oxo-
vincadifformin (5). 
 + Nếu đem “hợp chất chìa khóa” 10 cho tác 
dụng với natri hidrua, sau đó lμ với metyl 
formiat thu đ−ợc dẫn xuất formyl 12, chất nμy 
khử hóa với NaBH4 trong metanol ở -40
oC thu 
đ−ợc ancol 11, ancol nμy đ−ợc xử lý với hỗn hợp 
toluen + anhidrit axetic nóng thu đ−ợc 3-oxo-
vincadifformin (5). 
B−ớc cuối cùng trong tổng hợp 
vincadifformin lμ khử hóa nhóm C=O amit của 
phân tử 5 thμnh nhóm -CH2- theo ph−ơng pháp 
của S.C. Pakraschi [5] vμ J. Lemen [6] để nhận 
đ−ợc vincadifformin (1). 
III - THựC NGHIệM 
Phổ IR của các hợp chất tổng hợp ra đ−ợc 
đo trên máy spektromom 2000, phổ 1H- vμ 13C-
NMR đo trên máy Varian XI. 100A, phổ khối 
(MS) đo trên máy JEOL-JMS-01-SG-2 (70eV). 
Sắc ký lớp mỏng điều chế đ−ợc tiến hμnh trên 
tấm Kieselgel 60 PF254-360 rộng 20 x 20 cm, 
dμy 1,5 mm. 
• 3-Aminoetyl-2-(etoxicarbonyl)-indol (2) [7] 
• 3-/2-(5-Etyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidropiridin-1-
yl)-etyl/-2-(etoxicarbonyl)-indol (6) [8] 
• 3-/2-(5-Etyl-2-oxo-1,2,3,4-tetra hidro piridin-
1-yl)-etyl/-2-(hidroximetyl)-indol (7) 
ở -40oC trộn 3,5 g (0,87 mmol) LiAlH4 với 
80 ml THF khan, sau đó ở nhiệt độ nμy nhỏ giọt 
từ từ vμo đấy một dung dịch gồm 1,5 g hợp chất 
6 đã hòa tan trong 20 ml THF. Khấy ở nhiệt độ 
nμy trong vòng 8 h. Sau khi kết thúc phản ứng, 
cho từ từ vμo hỗn hợp phản ứng kể trên 20 ml 
HCl 2 M. Lọc loại cặn không tan. Cho vμo dịch 
lọc 50 ml H2O, sau đó chiết với CH2Cl2, pha hữu 
cơ đ−ợc lμm khan vμ bốc hơi d−ới áp suất giảm. 
Cặn đ−a lên tấm sắc ký lớp mỏng điều chế để 
phân lập (hệ dung môi diclometan:axetonitrin 
1:1). Thu đ−ợc 0,72 g (54%) hợp chất 7, chất 
bột mμu vμng. Điểm chảy 149 - 151oC. 
IR (KBr), νmax, cm-1: 3300 - 3200 (NH indol, 
OH); 1640 (CO). 
MS(m/z): 298(M, 22); 280(11); 173 (100); 
160 (17); 142 (10). 
• 2-(Benzoyloxi-metyl)-3-/2-(5-etyl-2-oxo-
1,2,3,4-tetrahidropiridin-1-yl)-etyl/-indol (8) 
Hòa tan 14 g (47 mmol) hợp chất 7 trong 
500 ml CH2Cl2 khan, cho vμo đó 10 ml (67 
mmol) dietylamin vμ 0,5 g (4 mmol) 4-
dimetylamino-piridin. Lμm lạnh hỗn hợp xuống 
–5oC, sau đó vừa khuấy vừa nhỏ giọt vμo hỗn 
hợp nμy 9 ml (75 mmol) benzoyl clorua, khuấy 
1 giờ ở -5oC. Khi phản ứng kết thúc cho vμo đó 
100 ml CH2Cl2, chiết hỗn hợp 2 lần với dung 
dịch NaHCO3 5%. Pha hữu cơ đ−ợc lμm khan vμ 
cất loại dung môi. Thu đ−ợc 20 g (90%) hợp 
chất 8 dạng dầu, mμu hơi vμng. Để lμm mẫu 
phân tích lấy 1,0 g thô phân lập trên sắc ký bản 
mỏng điều chế (hệ dung môi benzen:metanol = 
10:1,4, Rf = 0,51). Thu đ−ợc 0,82 g (87,2%) 
dạng dầu, mμu vμng nhạt. 
IR (film) νmax, cm-1: 3250 (NH indol); 1710 
(CO este); 1640 (CO amit). 
MS (m/z): 402 (M,10); 280 (30); 277 (29); 
155 (23); 142 (7); 122 (67); 105 (100); 77 (60); 
51 (26). 
• 2-(Xiano-metyl)-3-/2-(5-etyl-2-oxo-1, 2, 3, 4-
tetrahidropiridin-1-yl)-etyl/-indol (9) 
Hòa tan 6,4g (13,4 mmol) hợp chất 8 trong 
80 ml axetonitrin khan. Cho vμo đó 13,0 g kali 
xianua, khuấy hỗn hợp 1 giờ, ở nhiệt độ 85 - 
90oC. Khi phản ứng kết thúc thì cất loại dung 
môi, cặn còn lại hòa tan vμo 80ml diclometan, 
chiết 3 lần với n−ớc (100, 80, 60 ml). Dịch hữu 
cơ lμm khan với MgSO4, lọc loại chất lμm khan, 
loại dung môi d−ới áp suất giảm. Cặn đ−ợc kết 
tinh lại trong hỗn hợp ete-axetonitrin. Thu đ−ợc 
3,65g (86,85%) hợp chất 9, bột tinh thể mμu 
xám. Điểm chảy 151 - 152oC. 
IR (KBr), νmax, cm-1: 3100 (NH indol); 2200 
(CN); 1610 (CO amit). 
MS (m/z): 307 (M, 25); 182 (100); 169 (25);
 451
 142 (13); 138 (34); 126 (13); 115 (13); 110 
(46); 84 (14). 
1H-NMR (CDCl3), δ: 0,90 (3H, t, 7,4Hz, 
C5’-CH2CH3); 1,94 (2H, q, C5’-CH2CH3); 2,14 
(2H, t, J = 7,8Hz, C4’-H2); 2,45 (2H, m, C3’-
H2); 3,00 (2H, t, J = 7,0Hz, C3-CH2); 3,68 (2H, 
t, N1’-CH2); 3,87 (2H, s, C2-CH2CN); 5,58 (1H, 
m, C6’-H); 7,0 - 7,8 (4H, m, aromatic H); 8,5 
(1H, brs, N1-H) ppm. 
13C-NMR (CDCl3), δ: 12,21 (C5’-CH2CH3); 
15,2 (C2-CH2CN); 23,10 (C3-CH2); 24,07 (C4’); 
26,62 (C5’-CH2CH3); 31,21 (C3’); 46,99 (N1’-
CH2); 110,98 (C3); 111,19 (C7); 116,84 (CN); 
118,56 (C4); 119,81 (C6); 121,71 (C5’); 122,56 
(C5); 123,22 (C2); 123,61 (C6’); 127,99 (C3a); 
135,94 (C7a); 169,19 (C2’) ppm. 
• 3-/2-(5-etyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro--piridin-
1-yl)-etyl/-2-(metoxicarbonyl)-metyl-indol (10) 
Cho 4,0 g (13,0 mmol) hợp chất 9 vμo 50 ml 
dung dịch NaOH 2 N, đun hồi l−u 5 giờ, để 
nguội xuống nhiệt độ phòng, sau đó để vμo tủ 
lạnh qua đêm, hôm sau tinh thể tạo ra đ−ợc lọc, 
tinh thể đ−ợc hòa vμo 150 ml n−ớc sôi, lọc loại 
cặn không tan, dịch lọc đ−ợc axit hóa đến pH = 
5 với axit axetic. Tủa tạo ra đ−ợc lọc, sấy khô 
thu đ−ợc 3,4 g (80,1%) bột mμu trắng, chất nμy 
đ−ợc hòa tan vμo 35 ml diclometan khan, sau đó 
vừa khuấy vừa cho 100 ml diazometan vμo đó, 
khuấy thêm 1 giờ ở nhiệt độ phòng, khi phản 
ứng kết thúc thì cất loại bớt dung môi, cặn còn 
lại kết tinh trong 45 ml petroete, thu đ−ợc 3,2 g 
(98,7%) hợp chất 10, bột mμu vμng nhạt. Điểm 
chảy 88 - 90oC. 
IR (KBr), νmax, cm-1: 3400 (NH indol); 1740 
(CO este); 1615 (CO amit). 
1H-NMR (CDCl3), δ: 0,88 (3H, t, J = 7,4 Hz, 
C5’-CH2CH3); 1,91 (2H, q, C5’-CH2CH3); 2,13 
(2H, t, J = 8 Hz, C4’-H2); 2,45 (2H, t, C3’-H2); 
2,98 (2H, t, J = 7,1 Hz, C3-CH2); 3,64 (2H, t, 
N1’-CH2); 3,72 (3H, s, COOCH3); 3,8 (2H, s, 
C2-CH2); 5,54 (1H, m, C6’-H); 6,95 - 7,7 (4H, 
m, aromatic H); 8,6 (1H, br, s, N1-H) ppm. 
13C-NMR (CDCl3): 12,22 (C5’-CH2CH3); 
23,22 (C3-CH2); 24,06 (C4’); 26,60 C5’-
CH2CH3)p; 31,22 (C3’); 31,61 (C2-CH2); 47,19 
(N1’-CH2); 52,53 (COOCH3); 110,21 (C3); 
110,87 (C7); 118,30 (C4); 119,27 (C6); 120,94 
(C5’); 121,72 (C5); 123,87 (C6’); 127,50 (C2); 
128,11 (C3a); 135,78 (C7a); 168,83 (C2’); 171 
(COOCH3) ppm. 
3-/2-(5-etyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-piridin-1-
yl)-etyl/-2-/(hidroximetyl)-(metoxi-carbonyl)-
metyl/-indol (11). 
a, Trong luồng khí argon ở -5oC vừa khuấy 
vừa nhỏ giọt từ từ 2,5 ml (4,4 mmol) dung dịch 
11% n-butyl liti trong hexan vμo hỗn hợp gồm 
0,8 g (7,3 mmol) diisopropylamin vμ 5 ml THF, 
tiếp tục khuấy ở nhiệt độ nμy 30 phút nữa, sau 
đó ở -75oC cho từ từ một dung dịch gồm 0,5 g 
(1,46 mmol) hợp chất 10 đã hòa tan trong 15 ml 
THF khan vμo dung dịch nμy. Sau khi cho xong 
để hỗn hợp phản ứng tăng lên -35oC, dẫn luồng 
khí formandehit vμo thời gian 1 giờ, sau đó 
khuấy thêm 2 giờ nữa ở nhiệt độ phòng. Pha 
loãng hỗn hợp phản ứng với 20 ml diclometan, 
sau đó với 15 ml HCl 1 N. Dùng dung dịch 
NaOH 2 N đ−a hỗn hợp phản ứng về pH = 8. 
Chiết bằng diclometan. Pha hữu cơ đ−ợc lμm 
khan bằng MgSO4, lọc, dịch lọc cất loại dung 
môi d−ới áp suất giảm. Cặn cho lên sắc ký lớp 
mỏng điều chế (hệ dung môi 
diclometan:metanol 95:5, Rf = 0,3) thu đ−ợc 
0,12 g (23%) chất 11 dầu mμu nâu. 
IR (film), νmax, cm-1: 3300 (NH indol, OH); 
1725 (CO este); 1630 (CO amit). 
MS (m/z): 370 (M,18); 352 (32); 246 (20); 
245 (100); 232 (52); 227 (66); 215 (87); 214 
(37); 202 (31); 170 (65); 154 (19); 144 (19); 
138 (20); 110 (21); 84 (14). 
b, Trong luồng khí argon nhỏ từ từ dung 
dịch 1,2 g (3,5 mmol) hợp chất 10 đã hòa tan 
trong 20 ml benzen vμo hỗn hợp 1,2 g (25 
mmol) natri hidrua (50% trong dầu parafin) vμ 
20 ml benzen với 75 ml metyl formiat. Khuấy ở 
32 - 35oC trong 2 giờ, sau đó dùng axit axetic 
đ−a về pH = 5 rồi dùng dung dịch NaHCO3 5% 
đ−a về pH = 8. Chiết hỗn hợp với diclometan 
(100, 50, 30 ml). Dịch chiết diclometan đ−ợc 
lμm khan, lọc, cất chân không loại dung môi thu 
đ−ợc hợp chất 12 (0,8 g, hiệu suất 62%), chất 
dầu mμu vμng. Chất nμy đem hòa tan trong 30 
ml THF, lμm lạnh xuống –40oC, vừa khuấy vừa 
cho 0,8 g (21 mmol) NaBH4 vμo, khuấy tiếp 3 
giờ. Dùng axit axetic đ−a về pH = 8. Chiết hỗn 
 452
hợp với diclometan (50, 30, 30 ml), lμm khan 
dịch chiết bằng MgSO4, lọc, cất loại dung môi, 
cặn còn lại đ−a lên tấm sắc ký lớp mỏng điều 
chế (hệ dung môi diclometan:metanol: 
benzen:etylaxetat 95:20:15:75).Thu đ−ợc 0,46g 
(56,2%) hợp chất 11 (hợp chất nμy có hằng số 
vật lý phổ IR giống nh− 11 điều chế ở tr−ờng 
hợp a, nêu trên). 
• 16-(Metoxicarbonyl)-3-oxo-2,16-dide- 
hidroaspidospermidin (5; 3-oxo-vincadifformin. 
a, Hòa tan 0,4 g (1,08 mmol) hợp chất ancol 
11 vμo 16 ml toluen vμ 8 ml anhidrit axetic vμ 
đun hồi l−u liên tục trong 50 giờ, sau đó cất 
chân không để loại dung môi thừa. Cặn còn lại 
đ−a lên tấm sắc ký tấm mỏng điều chế (hệ dung 
môi diclometan:metanol 95:5, Rf = 0,5). Thu 
đ−ợc 185 mg (48,3%)3-oxo-vincadifformin (5). 
IR (KBr), νmax, cm-1: 3300 (NH indol); 1680 
(CO, este liên hợp); 1650 (CO amit); 1600 (C=C 
liên hợp). 
MS (m/z): 352 (M, 50); 227 (100); 214 (31); 
195 (32); 169 (11); 154 (13); 138 (6). 
1H-NMR (CDCl3), δ: 0,72 (3H, t, J = 6,8 Hz, 
C18-H3); 1,00 (2H, q, C19-H2); 1,2 - 2,5 (6H, m, 
C6-H2 + C14-H2 + C15-H2); 1,97 (1H, d, Jgem = 
15,5 Hz, C17-HA); 2,65 (1H, dd, Jlong range= 
1,5Hz, C17-HB); 3,37 (1H, dd, Jgem = 11,8 Hz, 
Jvic = 6,3 Hz, C5-HA); 3,5 (1H, d, J = 1,6 Hz, 
C21-H); 3,78 (3H, s, COOCH3); 4,17 (1H, ddd, 
Jvic = 7,1 vμ 1,0 Hz, C5-HB); 6,7 - 7,35 (4H, m, 
aromatic H); 9,0 (1H, br, s, N1-H) ppm. 
 13C-NMR (CDCl3), δ: 7,50 (C18); 27,98 
(C19); 28,76 (C17); 30,07 (C15); 31,14 (C14); 
39,45 (C20); 39,98 (C6); 43,08 (C5); 51,06 
(COOCH3); 56,70 (C7); 68,17 (C21); 91,05 
(C16); 109,73 (C12); 121,10* (C9); 
121,62*(C10); 128,63 (C11); 135,82 (C8); 
143,09 (C13); 163,09 (C2); 168,27 (COOCH3); 
171,51 (C3) ppm. 
b, Trong luồng khí argon, ở -5oC, cho 3,5 
ml (3,5 mmol) dung dịch 1 M n-butyl liti trong 
hexan vμo một hỗn hợp gồm 1,0 g (0,8 mmol) 
diisopropylamin vμ 5 ml tetrahidrofuran (THF), 
khuấy hỗn hợp nμy ở -5oC trong 30 phút, sau đó 
lμm lạnh xuống -75oC vμ cho từ từ dung dịch đã 
chuẩn bị sẵn từ 0,5 g chất 10 với 15 ml THF 
khan vμo, khuấy tiếp 30 phút sau đó cho vμo 
hỗn hợp trên 1,2 g (6,0 mmol) dimetyl-metylen 
amoni iodua, khuấy thêm 2 giờ ở –75oC, kế đó 
cất chân không để loại dung môi, cặn còn lại 
chứa hợp chất bazơ Mannich 13 đ−ợc hòa tan 
bằng 10 ml metanol. Sau đó cho vμo hỗn hợp 
nμy 7 ml metyl iodua vμ khuấy ở nhiệt độ phòng 
24 giờ, cất chân không loại hết dung môi, cặn 
còn lại chứa hợp chất 14 đ−ợc khuấy với 40 ml 
dung dịch NaHCO3 5% trong 2 giờ. Chiết hỗn 
hợp nμy với diclorometan, dịch chiết đ−ợc lμm 
khan bằng MgSO4. lọc loại chất lμm khan, dịch 
lọc cất lại dung môi d−ới áp suất giảm thu đ−ợc 
0,6 g cặn chứa hợp chất 15. Cho vμo cặn đó 15 
ml toluen khan vμ đun hồi l−u 60 giờ. Cất chân 
không loại toluene. Phần cặn còn lại đ−ợc đ−a 
lên tấm sắc ký để phân lập (với hệ dung môi 
dicloro-metan:metanol 95:5). Thu đ−ợc 68 mg 
hợp chất 5 (14% tính từ hợp chất chìa khóa 
trung gian 10). 
3-Oxo-vincadiformin (5) điều chế ra theo 
cách nμy có các tính chất vật lý, hóa học cũng 
nh− các loại phổ hoμn toμn giống với hợp chất 
đ−ợc 5 tổng hợp đ−ợc trong mục a, 
• 16-(Metoxicarbonyl)-2,16-didehidro- 
aspidospermidin (1, vincadifformin) 
Hòa tan 0,12 g (0,34 mmol) 3-oxo-
vincadifformin (5) trong 10 ml hỗn hợp benzen-
tetrahidrofuran 1:1; cho vμo đó 0,15 g (0,68 
mmol) P2S5, đun hồi l−u 5 giờ, để nguội, lọc, 
loại chất rắn. Dịch lọc bốc hơi d−ới áp suất 
giảm, cặn còn lại 135 mg lμ 3-oxo-
vincadifformin (điểm chảy 205 - 209oC, mầu 
vμng) đ−ợc hòa tan trong 6 ml THF, cho vμo đó 
2ml metyl iodua, lắc đều vμ để yên qua đêm ở 
nhiệt độ phòng, hôm sau bốc hơi dung môi d−ới 
áp suât giảm, cặn hòa tan vμo 10 ml metanol, 
lμm lạnh hỗn hợp xuống –5oC, vừa khuấy vừa 
cho vμo đó 130 mg natri bo hidrua, khuấy thêm 
ở nhiệt độ nμy 30 phút, sau đó khuấy ở nhiệt độ 
phòng 1,5 giờ. Khi phản ứng kết thúc cho vμo 
hỗn hợp 10 ml n−ớc lạnh, chiết hỗn hợp với 
diclometan (30, 20, 15 ml). Pha hữu cơ đ−ợc 
lμm khan, lọc, bốc hơi dung môi d−ới áp suất 
giảm. Cặn còn lại đ−a lên sắc ký lớp mỏng thực 
nghiệm để phân lập (hệ dung môi benzen 
:hexan: metanol 10:1:0,5; Rf = 0,7). Thu đ−ợc 
65 mg (54%) vincadifformin (1), kết tinh trong 
etanol. Tinh thể mμu trắng. Điểm chảy 122 -
 453
 124oC (Tμi liệu 124 - 125oC [9]). 
IR (KBr), νmax, cm-1: 3410 (NH indol); 1675 
(CO este liên hợp); 1600 (C=C). 
MS(m/z): 338 (M,31); 227 (5); 214 (5); 195 
(40; 168 (6); 167 (8); 124 (100); 111 (7). 
1H-NMR (CDCl3), δ: 0,62 (3H, m, C20-
CH2CH3); 3,40 (1H, d, J = 1,6 Hz, C21-H);.3,78 
(3H, s, COOCH3); 6,70 - 7,35 (4H, m, aromatic 
H); 8,9 (1H, brs, NH indol) ppm. 
13C-NMR (CDCl3), δ: 7,14 (C18); 22,17 
(C14); 25,70 (C17); 29,35 (C19); 32,94 (C15); 
38,24 (C20); 45,29 (C6); 50,67 (C5); 50,90 
(COOCH3); 51,78 (C3); 55,53 (C7); 72,65 
(C21); 92,64 (C16); 109,36 (C12); 120,51 
(C10); 121,10 (C9); 7,47 (C11); 137,94 (C8); 
143,35 (C13); 167,75 (C2); 169,14 (COOCH3) 
ppm 
IV - KếT LUậN 
Bằng một số ph−ơng pháp chúng tôi đã 
thμnh công đi đến hợp chất kiểu secodin-A vμ 
qua đó bằng phản ứng đóng vòng nội phân tử đã 
tổng hợp toμn phần đ−ợc 3-oxo-vincadifformin 
va sau đó lμ vincadifformin. 
Qua việc thμnh công tổng hợp 3-oxo-
vincadifformin chúng tôi một lần nữa lại chứng 
minh cho giả thuyết sinh tổng hợp đúng đắn của 
A. I. Scott. 
Công trình đ−ợc hoμn thμnh nhờ sự tμi trợ 
của Ch−ơng trình Khoa học Cơ bản. 
TμI LIệU THAM KHảO 
1. J. Gesset, et al. Ann. Pharm. Fr., 20, 488 
(1962). 
2. C. Djerassi, et al. Tetrahedron Lett., 6, 235 
(1962). 
3. W. Klyne, et al. Helv. Chim. Acta, 58, 443 
(1965). 
4. A. I. Scott. Bioorg. Chem., 3, 398 (1974). 
5. E. Ali, Chakraborty, S. C. Pakrashi. 
Heterocycles, 19, 1367 (1982). 
6. J. Y. Laronze, J. Lemen. Tetrahedron Lett. 
491 (1974). 
7. Szantay Cs. et al. Synthesis, 1974, 354 
(1979). 
8. M. Kiss. Muszaki doctori ertekezes (1983). 
9. M. E. Kuehne, et al. J. Org. Chem., 44, 
1063 (1979).