Đánh giá kết quả của imatinib mesylate trong điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn ở trẻ em

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI 
NGUYỄN QUỐC THÀNH 
ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ CỦA IMATINIB 
MESYLATE TRONG ĐIỀU TRỊ 
BỆNH BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY 
GIAI ĐOẠN MẠN Ở TRẺ EM 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
HÀ NỘI – 2020 
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI 
NGUYỄN QUỐC THÀNH 
ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ CỦA IMATINIB 
MESYLATE TRONG ĐIỀU TRỊ 
BỆNH BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY 
GIAI ĐOẠN MẠN Ở TRẺ EM 
Chuyên ngành: Huyết học & Truyền máu 
Mã số: 62720151 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
Người hướng dẫn khoa học: 
1. PGS.TS. Huỳnh Nghĩa 
2. TS. Trần Thị Kiều My 
HÀ NỘI – 2020
MỤC LỤC 
MỤC LỤC 
LỜI CAM ĐOAN 
DANH MỤC CÁC BẢNG 
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ 
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ 
DANH MỤC CÁC HÌNH 
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT 
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 
Chương 1: TỔNG QUAN VỀ VẤN ĐỀ NGHIÊN CỨU ............................. 3 
1.1 Tổng quan về bệnh Bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn .................... 3 
1.1.1 Định nghĩa .......................................................................................... 3 
1.1.2 Dịch tễ ................................................................................................ 3 
1.1.3 Cơ chế bệnh sinh ................................................................................ 5 
1.1.3.1 Sự hình thành nhiễm sắc thể Philadelphia ................................... 6 
1.1.3.2 Tổ hợp gen BCR-ABL1 ................................................................ 6 
1.1.3.3 Protein p210BCR-ABL ...................................................................... 7 
1.1.4 Đặc điểm lâm sàng ........................................................................... 10 
1.1.4.1 Đối với người lớn ...................................................................... 10 
1.1.4.2 Đối với trẻ em và thanh thiếu niên ............................................ 11 
1.1.5 Đặc điểm huyết đồ, tủy đồ và di truyền học .................................... 13 
1.1.5.1 Máu ngoại vi .............................................................................. 13 
1.1.5.2 Tủy đồ và sinh thiết tủy ............................................................. 14 
1.1.5.3 Di truyền học ............................................................................. 15 
1.1.6 Các thang điểm đánh giá tiên lượng ................................................ 18 
1.1.7 Tiêu chuẩn chẩn đoán, phân chia giai đoạn bệnh (WHO 2016) ...... 21 
1.1.7.1 Giai đoạn mạn ............................................................................ 21 
1.1.7.2 Giai đoạn tiến triển .................................................................... 22 
1.1.7.3 Giai đoạn chuyển cấp ................................................................ 23 
1.2 Điều trị bệnh Bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn ở trẻ em ............. 23 
1.2.1 Điều trị đặc hiệu ............................................................................... 24 
1.2.1.1 Ghép tế bào gốc ......................................................................... 24 
1.2.1.2 Các thuốc ức chế men Tyrosine kinase ..................................... 25 
1.2.1.3 Imatinib Mesylate ...................................................................... 27 
1.2.1.4 Các thuốc TKI thế hệ thứ hai ..................................................... 33 
1.2.1.5 Vai trò đáp ứng sớm của các thuốc TKI .................................... 34 
1.2.1.6 Những khuyến cáo về theo dõi đáp ứng điều trị ....................... 35 
1.2.1.7 Kháng hoặc không dung nạp thuốc ........................................... 36 
1.2.1.8 Mối quan tâm khi điều trị BCMDT trẻ em bằng TKI ............... 40 
1.2.1.9 Các hướng dẫn điều trị BCMDT giai đoạn mạn ở trẻ em ......... 41 
1.2.1.10 Các phương pháp điều trị khác ................................................ 44 
1.2.2 Điều trị hỗ trợ ................................................................................... 44 
1.2.2.1 Hydroxyurea .............................................................................. 44 
1.2.2.2 Chiết tách bạch cầu .................................................................... 44 
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 45 
2.1 Đối tượng nghiên cứu ............................................................................ 45 
2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh ...................................................................... 45 
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ ........................................................................... 45 
2.2 Phương pháp nghiên cứu ....................................................................... 46 
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu ......................................................................... 46 
2.2.2 Cỡ mẫu ............................................................................................. 46 
2.2.3 Các tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu ....................................... 46 
2.2.3.1 Chẩn đoán bệnh BCMDT giai đoạn mạn .................................. 46 
2.2.3.2 Phân nhóm nguy cơ của bệnh nhân ........................................... 47 
2.2.3.3 Điều trị bệnh BCMDT giai đoạn mạn ở trẻ em bằng IM .......... 48 
2.2.4 Các biến số nghiên cứu .................................................................... 52 
2.2.4.1 Đặc điểm tuổi, giới và lý do đến khám và/hoặc nhập viện ....... 52 
2.2.4.2 Đặc điểm lâm sàng ..................................................................... 52 
2.2.4.3 Đặc điểm huyết đồ, tủy đồ, di truyền học .................................. 52 
2.2.4.4 Đáp ứng điều trị và thời gian sống còn ..................................... 53 
2.2.4.5 Sự kháng thuốc .......................................................................... 54 
2.2.4.6 Các độc tính của thuốc ............................................................... 54 
2.2.5 Các kĩ thuật sử dụng trong nghiên cứu ............................................ 54 
2.2.5.1 Công cụ dùng để nghiên cứu ..................................................... 54 
2.2.5.2 Mẫu vật nghiên cứu ................................................................... 55 
2.2.5.3 Phương tiện nghiên cứu ............................................................. 55 
2.2.6 Phương pháp thu thập và xử lý số liệu ............................................ 57 
2.2.6.1 Thu thập số liệu ......................................................................... 57 
2.2.6.2 Kiểm soát sai lệch thông tin ...................................................... 57 
2.2.6.3 Phương pháp xử lý và phân tích số liệu .................................... 58 
2.2.7 Đạo đức y học .................................................................................. 58 
2.2.8 Sơ đồ nghiên cứu ............................................................................. 59 
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 60 
3.1 Đặc điểm lâm sàng, sinh học của bệnh nhân trong nghiên cứu ............. 60 
3.1.1 Đặc điểm tuổi, giới tính và lý do đến khám và/hoặc nhập viện ...... 60 
3.1.1.1 Tuổi và giới tính ........................................................................ 60 
3.1.1.2 Lý do đến khám và/hoặc nhập viện ........................................... 61 
3.1.2 Đặc điểm lâm sàng ........................................................................... 62 
3.1.3 Đặc điểm huyết đồ, tủy đồ, di truyền học ........................................ 63 
3.1.3.1 Chỉ số tế bào máu và tế bào non ................................................ 63 
3.1.3.2 Kiểu hình phiên mã trong đoạn gen M-BCR ............................. 65 
3.1.4 Phân nhóm nguy cơ ......................................................................... 66 
3.2 Kết quả và một số yếu tố liên quan đến điều trị .................................... 66 
3.2.1 Đáp ứng điều trị ............................................................................... 66 
3.2.1.1 Đáp ứng huyết học ..................................................................... 67 
3.2.1.2 Đáp ứng DTTB .......................................................................... 68 
3.2.1.3 Đáp ứng SHPT ........................................................................... 70 
3.2.1.4 Mối liên quan giữa các yếu tố và đáp ứng điều trị .................... 71 
3.2.1.5 Kháng IM ................................................................................... 73 
3.2.2 Phân tích thời gian sống ................................................................... 76 
3.2.2.1 Thời gian sống không biến cố ................................................... 76 
3.2.2.2 Thời gian sống không tiến triển bệnh ........................................ 77 
3.2.2.3 Thời gian sống toàn thể ............................................................. 78 
3.2.2.4 Mối liên quan giữa các yếu tố với thời gian sống ..................... 79 
3.2.3 Các độc tính của thuốc IM ............................................................... 83 
3.2.3.1 Độc tính huyết học ..................................................................... 84 
3.2.3.2 Độc tính không phải huyết học .................................................. 84 
Chương 4: BÀN LUẬN ................................................................................. 86 
4.1 Đặc điểm lâm sàng, sinh học của bệnh nhân trong nghiên cứu ............. 86 
4.1.1 Đặc điểm tuổi, giới tính và lý do đến khám và/hoặc nhập viện ...... 86 
4.1.1.1 Tuổi và giới tính ........................................................................ 86 
4.1.1.2 Lý do đến khám và/hoặc nhập viện ........................................... 87 
4.1.2 Đặc điểm lâm sàng ........................................................................... 88 
4.1.3 Đặc điểm huyết đồ, tủy đồ, di truyền học ........................................ 90 
4.1.3.1 Nồng độ Hemoglobin tại thời điểm chẩn đoán.......................... 90 
4.1.3.2 Số lượng bạch cầu tại thời điểm chẩn đoán ............................... 90 
4.1.3.3 Số lượng tiểu cầu tại thời điểm chẩn đoán ................................ 91 
4.1.3.4 Tỉ lệ tế bào non lúc chẩn đoán ................................................... 92 
4.1.3.5 Các kiểu hình phiên mã ............................................................. 92 
4.1.4 Phân nhóm nguy cơ ......................................................................... 93 
4.2 Kết quả và một số yếu tố liên quan đến điều trị .................................... 94 
4.2.1 Đáp ứng điều trị ............................................................................... 95 
4.2.1.1 Đáp ứng huyết học ..................................................................... 95 
4.2.1.2 Đáp ứng DTTB .......................................................................... 96 
4.2.1.3 Đáp ứng SHPT ........................................................................... 98 
4.2.1.4 Mối liên quan giữa các yếu tố và đáp ứng điều trị .................. 101 
4.2.1.5 Kháng IM ................................................................................. 104 
4.2.2 Phân tích thời gian sống ................................................................. 106 
4.2.2.1 Thời gian sống không biến cố ................................................. 106 
4.2.2.2 Thời gian sống không tiến triển bệnh ...................................... 107 
4.2.2.3 Thời gian sống toàn bộ ............................................................ 108 
4.2.2.4 Mối liên quan giữa các yếu tố với thời gian sống ................... 109 
4.2.3 Các độc tính của thuốc IM ............................................................. 111 
4.2.3.1 Độc tính huyết học ................................................................... 112 
4.2.3.2 Độc tính không phải huyết học ................................................ 114 
4.2.3.3 So với các phương pháp điều trị khác ..................................... 115 
4.3 Những ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu ......................................... 116 
4.3.1 Ưu điểm ......................................................................................... 116 
4.3.2 Hạn chế .......................................................................................... 118 
KẾT LUẬN .................................................................................................. 119 
KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 121 
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ ĐƯỢC CÔNG 
BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
PHỤ LỤC 
LỜI CAM ĐOAN 
Tôi là Nguyễn Quốc Thành, nghiên cứu sinh khoá XXXV chuyên ngành 
Huyết học và Truyền máu – Trường Đại học Y Hà Nội xin cam đoan: 
1. Đây là luận án do tôi trực tiếp thực hiện tại Bệnh viện Truyền máu Huyết 
học Thành phố Hồ Chí Minh, dưới sự hướng dẫn của: 
- PGS.TS. Huỳnh Nghĩa – Phó Chủ nhiệm Khoa Y, Phó Chủ nhiệm 
Bộ môn Huyết học – Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, 
Trưởng khoa Huyết học Trẻ em II – Bệnh viện Truyền máu Huyết 
học Thành phố Hồ Chí Minh. 
- TS.BS. Trần Thị Kiều My – Giảng viên bộ môn Huyết học và Truyền 
máu – Trường Đại học Y Hà Nội, Trưởng khoa Đông Máu – Viện 
Huyết học Truyền máu Trung ương. 
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được 
công bố tại Việt Nam. 
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là chính xác, trung thực và 
khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi thực hiện 
nghiên cứu. 
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. 
Hà Nội, ngày 15 tháng 05 năm 2020 
 NGUYỄN QUỐC THÀNH 
DANH MỤC CÁC BẢNG 
Bảng 1.1: Các triệu chứng có thể gặp tại thời điểm chẩn đoán ở bệnh nhi 
BCMDT giai đoạn mạn. .................................................................................. 12 
Bảng 1.2: Tổng kết khả năng xảy ra các biến cố và PFS 5 năm của các bệnh nhi 
BCMDT giai đoạn mạn sử dụng IM theo các thang điểm nguy cơ. ............... 20 
Bảng 1.3: Tiêu chuẩn đáp ứng với điều trị thuốc TKI. ................................... 26 
Bảng 1.4: Các nghiên cứu về đáp ứng của IM điều trị BCMDT trẻ em. ........ 30 
Bảng 1.5: Các nghiên cứu về thời gian sống của IM điều trị BCMDT trẻ em.
 ......................................................................................................................... 31 
Bảng 1.6: Liều khuyến cáo TKI được chấp nhận cho trẻ em và tỉ lệ đạt MMR
 ......................................................................................................................... 34 
Bảng 1.7: Thang đo đáp ứng điều trị............................................................... 35 
Bảng 1.8: Hướng xử trí dựa trên thang đo đáp ứng điều trị. ........................... 36 
Bảng 1.9: Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng tại từng mốc thời gian. .................... 37 
Bảng 3.1: Các chỉ số huyế ... ation of 
Imatinib mesylate can overcome resistance to standard dose therapy 
in patients with Chronic myelogenous leukemia. Blood, 101, 473. 
49. Kantarjian H, O'Brien S, and Talpaz M (2007). Outcome of patients 
with Philadelphia chromosome positive chronic myelogenous 
leukemia post-imatinib mesylate failure. Cancer, 109. 
50. Apperley J. F (2007). Part I: mechanisms of resistance to imatinib in 
chronic myeloid leukaemia. Lancet Oncol, 8(11), 1018-1029. 
51. O'Hare T, Eide CA, and Deininger M (2007). BCR-ABL kinase 
domain mutations, drug resistance, and the road to a cure for chronic 
myeloid leukemia. Blood, 110(7), 2242-2247. 
52. Soverini S, Martinelli G, Rosti G, et al (2012). Advances in treatment 
of chronic myeloid leukemia with tyrosine kinase inhibitors: the 
evolving role of Bcr-Abl mutations and mutational analysis. 
Pharmacogenomics, 13(11), 1271-1284. 
53. Deng M, Guan X, Wen X, et al (2020). Clinical efficacy and safety of 
imatinib treatment in children and adolescents with chronic myeloid 
leukemia. Medicine, 99(7), e19150. 
54. Hughes T, Goldman M, and et al (1991). Chronic myeloid leukemia. 
In Hematology: Basis principles and practice, 854-866. 
55. Nguyễn Thị Mỹ Hòa (2013). Phác đồ điều trị bệnh Bạch cầu mạn dòng 
tủy. Phác đồ điều trị bệnh lý huyết học, Bệnh viện Truyền máu Huyết 
học TP.HCM, 176-187. 
56. Baccarani M, Saglio G, Goldman J, et al (2006). Evolving concepts in 
the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from 
an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood, 108, 
1809-1820. 
57. Braga GW, Chauffaille ML, Moncau JE, et al (1996). Chronic 
myeloid leukemia (CML): prognostic factors and survival analysis. 
Sao Paulo Med., 114. 
58. Baccarani M, Dreyling M, and et al (2009). Chronic myelogenous 
leukemia: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment 
and follow-up. Annals of oncology, 20, 105-107. 
59. Gurrea S, Glauche I, Suttorp M, et al (2015). Can prognostic scoring 
systems for chronic myeloid leukemia as established in adults be 
applied to pediatric patients? Ann Hematol 94(8), 1363-1371. 
60. Lakshmaiah K, et al (2012). Chronic myeloid leukemia in children and 
adolescents: results of treatment with imatinib mesylate. Leukemia 
and Lymphoma, 53(12), 2430-2433. 
61. Vijay G, et al (2014). Response to imatinib mesylate in childhood 
chronic myeloid leukemia in chronic phase. South Asian J Cancer, 
3(4), 203-205. 
62. Belgaumi F, Ali Al-Shehri, Mouhab A, et al (2010). Clinical 
characteristics and treatment outcome of pediatric patients with 
chronic myeloid leukemia. Haematologica, 95(7), 1211-1215. 
63. Huỳnh Đức Vĩnh Phú (2013). Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh bạch 
cầu mạn dòng tủy kháng Imatinib tại bệnh viện Truyền Máu Huyết 
Học thành phố Hồ Chí Minh, Luận án bác sĩ nội trú, Trường Đại học 
y dược TP.HCM. 
64. Hehlmann R, Lauseker M, Hanfstein B, et al (2012). Complete 
molecular remission (CMR 4.5) of CML is induced faster by dose—
optimized imatinib predicts better survival—results from the 
randomized CML-study IV. Blood, 120. 
65. Kantarjian H, Sawyers C, and Hochhaus A (2002). Hematologic and 
cytogenetic responses to Imatinib Mesylate in chronic myelogenous 
leukemia. The New England Journal of Medicine, 346, 645-652. 
66. White D, Hughes T (2009). Predicting the response of CML patients 
to tyrosine kinase inhibitor therapy. Current hematology malignancy 
reports, 4, 59-65. 
67. Sawyers CL, Hochhaus A, Feldman E, et al (2002). Imatinib induces 
hematologic and cytogenetic responses in patients with chronic 
myelogenous leukemia in myeloid blast crisis: results of a phase II 
study. Blood, 99, 3530-3539. 
68. Cortes J, O'Brien S, Quintas A, et al (2004). Erythopoietin is effective 
in improving the anemia induced by Imatinib mesylate therapy in 
patients with myeloid leukemia in chronic phase. Cancer, 100, 2396 - 
2402. 
69. Quintas A, Kantarjian H, Brien, et al (2004). Granulocyte colony - 
stimulating factor (filgrastim) may overcome imatinib - induced 
neutropenia in patients with chronic phase chronic myelogenous 
leukemia. Cancer, 100, 2592-2597. 
70. Santos FP, Avarado Y, Kantarjian H, et al (2011). Long - term 
prognostic impact of the use of erythropoietic - stimulating agents in 
patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase treated with 
Imatinib. Cancer, 117, 982-991. 
PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU 
Họ tên: Số lưuSố thứ tự  
Năm sinh Nam – Nữ Địa chỉ:. 
Ngày NV:.. LDNV:. 
1. LÂM SÀNG:
- Mệt mỏi Chán ăn Sụt cân Căng bụng 
- Sốt Chảy máu Đau nhức xương Đổ mồ hôi đêm 
- Lách to .cm 
- Gan to .cm dưới HSP 
- Hạch to 
- Không triệu chứng Triệu chứng khác:... 
2. SINH HỌC:
- Huyết đồ: 
Hb:..g/dL 
BC:..k/uL Blast:% 
TC:..k/uL 
- Tủy đồ: Blast:...% Giai đoạn:.. 
- Giai đoạn bệnh (∆): Mạn Tiến triển Chuyển cấp 
- FISH: NST Ph (+) ....% 
- RT-PCR: Minor BCR-ABL Major BCR-ABL 
- Karyotype: 
3. ĐIỀU TRỊ:
Imatinib GIPAP VPAP 
Ngày BĐ: . 
GĐ bệnh: . 
Liều . Tăng liều Giảm liều.. 
Ngày chỉnh liều ... .. 
Lý do chỉnh liều . ... .. 
Ngày ngưng ϴ .  .. 
Lý do ngưng .  . 
Thời gian ngưng   . 
Ngưng vĩnh viễn Có Không Ngày. 
4. CHUYỂN CẤP
Ngày chuyển cấp:.. Dòng tủy Dòng lympho 
Điều trị: 
Tử vong ngày .. Mất dấu ngày. 
PHỤ LỤC
5.
TH
EO
 D
Õ
I Đ
IỀ
U
 T
R
Ị
!
H
yd
re
a:
Có
Kh
ôn
g 
- Đ
ạt
 đ
áp
 ứ
ng
 h
uy
ết
 h
ọc
 h
oà
n 
to
àn
: 
Có
Kh
ôn
g 
!
Im
at
in
ib
: 
- Đ
áp
 ứ
ng
 h
uy
ết
 h
ọc
1 
3 
6 
9 
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
42
45
48
51
54
57
60
72
84
96
10
8 
12
0 
1 
ph
ần
H
oà
n 
to
àn
M
ất
 đ
/ứ
ng
- Đ
áp
 ứ
ng
 D
TT
B:
1 
3 
6 
9 
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
42
45
48
51
54
57
60
72
84
96
10
8 
12
0 
H
oà
n 
to
àn
1 
ph
ần
Tố
i t
hi
ểu
K
o 
đ/
ứn
g 
M
ất
 đ
/ứ
ng
- Đ
áp
 ứ
ng
 S
H
PT
: 
1 
3 
6 
9 
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
42
45
48
51
54
57
60
72
84
96
10
8 
12
0 
H
oà
n 
to
àn
K
o 
đ/
ứn
g 
M
ất
 đ
/ứ
ng
- X
N
 tì
m
 Đ
B 
N
ST
 m
ới
, đ
ộ 
bi
ến
 k
há
ng
 IM
: 
Có
K
hô
ng
- C
ó 
độ
t b
iế
n 
N
ST
 m
ới
, đ
ột
 b
iế
n 
kh
án
g 
IM
: 
Có
K
hô
ng
- L
oạ
i đ
ột
 b
iế
n 
N
ST
 m
ới
: 
. 
- N
gà
y 
xu
ất
 h
iệ
n 
Đ
B 
kh
án
g 
IM
:..
...
...
...
...
...
...
...
...
...
...
...
...
...
...
...
...
...
...
...
...
...
...
...
...
...
...
...
. 
6.
TÁ
C
 D
Ụ
N
G
 P
H
Ụ
 C
Ủ
A
 T
H
U
Ố
C
Lâ
m
 sà
ng
Im
at
in
ib
Đ
ộ 
1 
Đ
ộ 
2 
Đ
ộ 
3 
Đ
ộ 
4 
G
hi
 c
hú
Bu
ồn
 n
ôn
N
ôn
 ó
i 
M
ệt
 m
ỏi
Ph
ù 
Co
 c
ứn
g 
cơ
N
ổi
 ra
sh
 d
a 
N
hứ
c 
đầ
u 
Đ
au
 k
hớ
p 
Tă
ng
 c
ân
Tr
ắn
g 
da
K
há
c 
H
uy
ết
 h
ọc
Im
at
in
ib
Đ
ộ 
1 
Đ
ộ 
2 
Đ
ộ 
3 
Đ
ộ 
4 
K
éo
 d
ài
G
hi
 c
hú
Th
iế
u 
m
áu
G
iả
m
 B
C 
G
iả
m
 B
C 
hạ
t 
G
iả
m
 T
C 
Tă
ng
 m
en
 g
an
A
LT
/A
ST
Su
y 
th
ân
K
há
c 
PHỤ LỤC 
PHÂN ĐỘ THIẾU MÁU 
Bảng 1: Nồng độ Hemoglobin theo tuổi được sử dụng để xác định thiếu máu theo 
Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) 
 Bình thường Thiếu máu 
Tuổi và giới tính 
Hb 
(g/dl) 
HCT 
(%) 
Nhẹ 
Trung 
bình 
Nặng 
Trẻ em 6 tháng – 59 
tháng 
> 11,0 33 10 – 10,9 7,0 – 09,9 < 7 
Trẻ em 5 – 11 tuổi > 11,5 34 10 – 11,4 8,0 – 10,9 < 8 
Trẻ em 12 – 14 tuổi > 12,0 36 10 – 11,9 8,0 – 10,9 < 8 
Phụ nữ không mang 
thai > 15t 
> 12,0 36 10 – 11,9 8,0 – 10,9 < 8 
Phụ nữ đang mang thai > 11,0 33 10 – 10,9 7,0 – 09,9 < 7 
Nam trưởng thành > 
15t 
> 13,0 39 12 – 12,9 8,0 – 11,9 < 8 
Bảng 2: Thang điểm đánh giá thiếu máu (theo Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ 
NCI: National Cancer Institute; Tổ chức Y tế Thế giới WHO: World Health 
Organisation) 
Mức độ nghiêm trọng của thiếu 
máu 
Hb (g/dL) 
Thang điểm NCI Thang điểm 
WHO 
Khoảng tham chiếu 14 – 18 (nam) 
12 – 16 (nữ) 
> 11,0 
1 (độ nhẹ) 10,0 – bình thường 9,5 – 10,5 
2 (độ trung bình) 8,0 – 10,0 8,0 – 9,4 
3 (độ nặng) 6,5 – 7,9 6,5 – 7,9 
4 (đe dọa tính mạng) < 6,5 < 6,5 
PHỤ LỤC 
PHÂN ĐỘ ĐỘC TÍNH 
Tiêu chuẩn của các thuật ngữ thông dụng mô tả độc tính (Common Terminology 
Criteria for Adverse Events - CTCAE) theo Viện Ung thư Quốc gia Hoa kì 
(National Cancer Institude - NCI) 
Mức độ 
Mức độ thể hiện độ nặng của độc tính, bao gồm độ 1 đến độ 5 với các đặc điểm lâm 
sàng đặc trưng về mức độ nghiêm trọng của từng độc tính. 
Bảng: Phân độ mức độ nặng của độc tính 
Độ 1 Mức độ nhẹ 
Độ 2 Mức độ trung bình 
Độ 3 Mức độ nặng 
Độ 4 Đe dọa tính mạng 
Độ 5 Gây tử vong 
Bảng: Tiêu chuẩn mô tả mức độ nặng của các độc tính của Imatinib 
Tác dụng 
ngoại ý 
Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Độ 5 
Giảm 
hemoglobin 
< giới hạn 
dưới bình 
thường – 
10,0 g/dL 
< giới hạn 
dưới bình 
thường – 6,2 
mmol/L 
< 10,0 - 8,0 
g/dL 
< 6,2 - 4,9 
mmol/L 
< 8,0 - 6,5 
g/dL 
< 4,9 - 4,0 
mmol/L 
< 6,5 g/dL 
< 4,0 mmol/L 
Tử 
vong 
Tác dụng 
ngoại ý 
Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Độ 5 
< giới hạn 
dưới bình 
thường – 
100 g/L 
< 100 - 80 g/L < 80 - 65 g/L < 65 g/L 
Giảm số 
lượng bạch 
cầu 
< giới hạn 
dưới bình 
thường – 
3.000 mm3 
< giới hạn 
dưới bình 
thường – 3,0 
x 109/L 
< 3.000 - 
2.000/mm3 
< 3,0 - 2,0 
x 109/L 
< 2.000 -
1.000/mm3 
< 2,0 - 1,0 
x 109/L 
< 1.000/mm3 
< 1,0 x 109/L 
Tử 
vong 
Giảm số 
lượng bạch 
cầu hạt 
< giới hạn 
dưới bình 
thường – 
1.500 mm3 
< giới hạn 
dưới bình 
thường – 1,5 
x 109/L 
< 1.500 -
1.000/mm3 
< 1,5 – 1,0 
x 109/L 
< 1.000 -
500/mm3 
< 1,0 - 0,5 
x 109/L 
< 500/mm3 
< 0,5 x 109/L 
Tử 
vong 
Giảm số 
lượng tiểu 
cầu 
< giới hạn 
dưới bình 
thường – 
75.000 mm3 
< 75.000 -
50.000/mm3 
< 75,0 - 50,0 
< 50.000 -
25.000/mm3 
< 50,0 - 25,0 
< 
25.000/mm3 
< 25,0 
Tử 
vong 
Tác dụng 
ngoại ý 
Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Độ 5 
< giới hạn 
dưới bình 
thường – 
75,0 x 109/L 
x 109/L x 109/L x 109/L 
Mệt mỏi Hơi mệt mỏi 
hơn so với 
bình thường 
Mệt mỏi hơn 
so với bình 
thường hoặc 
gây khó khăn 
trong một số 
hoạt động 
thường ngày 
Mệt mỏi nhiều 
so với bình 
thường, ảnh 
hưởng đến 
sinh hoạt 
thường ngày 
Bất động - 
Giảm sắc tố 
da 
Nhẹ hoặc tại 
chỗ 
Rõ hoặc toàn 
thân 
- - - 
Phát ban: 
hồng ban đa 
dạng (ví dụ: 
hội chứng 
Steven 
Johnson, 
hoại tử 
thượng bì 
nhiễm độc 
- Rải rác nhiều 
nơi nhưng 
không xuất 
hiện toàn thân 
Nặng (ví dụ: 
phát ban toàn 
thân, viêm lở 
miệng gây 
đau); có chỉ 
định truyền 
dịch tĩnh 
mạch, nuôi ăn 
qua sonde hay 
nuôi ăn tĩnh 
mạch hoàn 
toàn 
Bất động, đe 
dọa tính 
mạng 
Tử 
vong 
Tác dụng 
ngoại ý 
Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Độ 5 
Buồn nôn Mất vị giác 
nhưng 
không ảnh 
hưởng thói 
quen ăn 
Giảm ăn uống 
nhưng không 
gây sụt cân rõ, 
mất nước hay 
suy dinh 
dưỡng; có chỉ 
định truyền 
dịch tĩnh mạch 
< 24 giờ 
Thiếu nước, 
thiếu dinh 
dưỡng đường 
miệng; có chỉ 
định truyền 
dịch tĩnh 
mạch, nuôi ăn 
qua sonde hay 
nuôi ăn tĩnh 
mạch hoàn 
toàn ≥24 giờ 
Gây hệ quả 
đe dọa tính 
mạng 
Tử 
vong 
Nôn 1 lần trong 
24 giờ 
2-5 lần trong 
24 giờ; có chỉ 
định truyền 
dịch tĩnh mạch 
< 24 giờ 
≥ 6 lần trong 
24 giờ; có chỉ 
định truyền 
dịch tĩnh mạch 
hay nuôi ăn 
tĩnh mạch 
hoàn toàn ≥24 
giờ 
Gây hệ quả 
đe dọa tính 
mạng 
Tử 
vong 
Tăng ALT > giới hạn 
trên bình 
thường – 2,5 
lần giới hạn 
trên bình 
thường 
> 2,5 – 5,0 lần 
giới hạn trên 
bình thường 
> 5,0 – 20,0 
lần giới hạn 
trên bình 
thường 
> 20,0 lần 
giới hạn trên 
bình thường 
- 
Tác dụng 
ngoại ý 
Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Độ 5 
Tăng AST > giới hạn 
trên bình 
thường – 2,5 
lần giới hạn 
trên bình 
thường 
> 2,5 – 5,0 lần 
giới hạn trên 
bình thường 
> 5,0 – 20,0 
lần giới hạn 
trên bình 
thường 
> 20,0 lần 
giới hạn trên 
bình thường 
- 
Giới hạn 
chức năng 
khớp 
Cứng khớp 
khi hoạt 
động thể 
thao, giảm 
biên độ cử 
động ≤ 25% 
Cứng khớp khi 
cử động nhưng 
không ảnh 
hưởng đến 
sinh hoạt 
thường ngày, 
giảm biên độ 
cử động > 
25% - 50% 
Cứng khớp 
ảnh hưởng đến 
sinh hoạt 
thường ngày, 
giảm biên độ 
cử động > 
50% - 75% 
Không thể cử 
động, giảm 
biên độ cử 
động > 75% 
- 
Nhức đầu, 
đau cơ, đau 
khớp 
Đau mức độ 
nhẹ, không 
ảnh hưởng 
hoạt động 
Đau mức độ 
trung bình, 
phải dùng 
thuốc giảm 
đau, ảnh 
hưởng hoạt 
động nhưng 
không ảnh 
hưởng sinh 
Đau mức độ 
nặng, phải 
dùng thuốc 
giảm đau 
mạnh, ảnh 
hưởng nhiều 
đến sinh hoạt 
thường ngày 
Bất động - 
Tác dụng 
ngoại ý 
Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Độ 5 
hoạt thường 
ngày 
Phù tại chỗ Phù khu trú, 
không gây 
giới hạn 
hoặc ảnh 
hưởng sinh 
hoạt hằng 
ngày. 
Phù khu trú 
mức độ trung 
bình, gây giới 
hạn sinh hoạt 
thường ngày. 
Phù nặng, giới 
hạn hoạt động 
chăm sóc cá 
nhân hàng 
ngày. 
 - - 
PHỤ LỤC 
BẢNG CHIỀU CAO THEO ĐỘ TUỔI 0 – 24 tháng CỦA WHO 
Nam Tuổi 
(tháng) 
Nữ 
Trung bình 
(cm) 
Độ lệch 
chuẩn 
Trung bình 
(cm) 
Độ lệch 
chuẩn 
49.8842 1.8931 0 49.1477 1.8627 
54.7244 1.9465 1 53.6872 1.9542 
58.4249 2.0005 2 57.0673 2.0362 
61.4292 2.0444 3 59.8029 2.1051 
63.8860 2.0808 4 62.0899 2.1645 
65.9026 2.1115 5 64.0301 2.2174 
67.6236 2.1403 6 65.7311 2.2664 
69.1645 2.1711 7 67.2873 2.3154 
70.5994 2.2055 8 68.7498 2.3650 
71.9687 2.2433 9 70.1435 2.4157 
73.2812 2.2849 10 71.4818 2.4676 
74.5388 2.3293 11 72.7710 2.5208 
75.7488 2.3762 12 74.0150 2.5750 
76.9186 2.4260 13 75.2176 2.6296 
78.0497 2.4773 14 76.3817 2.6841 
79.1458 2.5303 15 77.5099 2.7392 
80.2113 2.5844 16 78.6055 2.7944 
81.2487 2.6406 17 79.6710 2.8490 
82.2587 2.6973 18 80.7079 2.9039 
83.2418 2.7553 19 81.7182 2.9582 
84.1996 2.8140 20 82.7036 3.0129 
85.1348 2.8742 21 83.6654 3.0672 
86.0477 2.9342 22 84.6040 3.1202 
86.9410 2.9951 23 85.5202 3.1737 
BẢNG CHIỀU CAO THEO ĐỘ TUỔI 2 – 19 tuổi CỦA WHO 
Nam Tuổi 
(năm) 
Nữ 
Trung bình 
(cm) 
Độ lệch 
chuẩn 
Trung bình 
(cm) 
Độ lệch 
chuẩn 
87.1161 3.0551 2 85.7153 3.2267 
96.0835 3.7069 3 95.0515 3.8078 
103.3273 4.1941 4 102.7312 4.3075 
109.9638 4.6339 5 109.4233 4.7566 
115.9509 4.9268 6 115.1244 5.1196 
121.7338 5.2857 7 120.8105 5.4667 
127.2651 5.6480 8 126.5558 5.7975 
132.5652 6.0118 9 132.4944 6.1106 
137.7795 6.3737 10 138.6363 6.3967 
143.1126 6.7306 11 144.9929 6.6465 
149.0807 7.0858 12 151.2327 6.8403 
156.0426 7.4276 13 156.3748 6.9415 
163.1816 7.6924 14 159.7890 6.9428 
168.9580 7.8042 15 161.6692 6.8790 
172.8967 7.7717 16 162.5156 6.7867 
175.1609 7.6440 17 162.8545 6.6917 
176.1449 7.4703 18 163.0595 6.6088 
176.5432 7.2983 19 163.1548 6.5409